| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Malignancies carrying a genetic alteration of ALK, MET or ROS1 |
| Tumori maligni che comportano un'alterazione genetica di ALK, MET o ROS1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Genetic alteration in tumor tissue leading to a magnified growth of tumor cells. |
| Alterazione genetica nel tessuto tumorale che porta a una crescita amplificata delle cellule tumorali. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Stratum 1: to determine the RP2D of crizotinib in combination with vinblastine in relapsed/refractory ALCL with ALK aberrations, defined as ALK translocations
- Stratum 2: to determine the RP2D of crizotinib in combination with temsirolimus in patients with relapsed/refractory RMS or NBL with ALK aberrations defined as ALK translocations, activating mutations, or ALK amplification
- Stratum 3: to determine the safety and preliminary activity of single-agent crizotinib for ALK/ROS1/MET aberrant malignancies defined as either ALK translocations, activating mutations, amplification, MET amplification or ROS1 translocations, activating mutations or amplification |
• Strato 1: determinare la RP2D di vinblastina in combinazione con crizotinib in pazienti affetti da ALCL recidivato/refrattario con traslocazione del gene ALK.
• Strato 2: determinare la RP2D di crizotinib in combinazione con temsirolimus in pazienti affetti da RMS o NBL recidivato/refrattario con aberrazioni di ALK o MET definite come traslocazioni di ALK o MET, mutazioni attivanti, o amplificazioni ALK/MET.
• Strato 3: determinare la sicurezza e l’attività preliminare di crizotinib come unico farmaco per le neoplasie con aberrazioni in ALK/ROS1/MET definite come traslocazioni, mutazioni attivanti, amplificazioni di ALK, amplificazioni di MET o traslocazioni, mutazioni attivanti o amplificazioni di ROS1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To study the preliminary activity of crizotinib in combination with standard relapse
chemotherapy for ALCL, or crizotinib in combination with temsirolimus for NBL and RMS.
- To study pharmacokinetics of single-agent crizotinib, and crizotinib in combination with vinblastine or temsirolimus to study potential drug-drug interactions
- To assess the duration of response, time to progression, progression free survival and overall survival |
- Studiare l’attività preliminare di crizotinib in combinazione con la chemioterapia standard per recidive di ALCL o crizotinib in combinazione con temsirolimus per recidive di NBL o RMS.
- Studiare la farmacocinetica di crizotinib come monoterapia e di crizotinib in combinazione con vinblastina o temsirolimus per indagare possibili interazioni farmaco-farmaco.
- Valutare la durata della risposta, il tempo di progressione, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Stratum 1:
•Histologically or cytologically confirmed diagnosis of ALCL
•Target gene aberration as defined as:
o A point mutation in the kinase domain of ALK that results in an amino-acid
change, and is not a known polymorphism
o An amplification of the ALK gene, defined as =9 copies per cell, or 4 copies
per haploid genome. When assessed by FISH, ALK amplification must be
observed in focal clusters of tumor cells (not only single cells) or in more than
one-third of the tumor cells
o A translocation in >15% of the tumor cells (by break apart FISH-assay)
•Disease involvement:
o For dose escalation measurable and non measurable disease is allowed
o For does expansion measurable disease is mandated
o Measurable disease is defined as at least one nodule with a longest diameter
greater than 1.5 cm (pediatric NHL response criteria)
Stratum 2:
•Histologically or cytologically confirmed diagnosis NBL or RMS
•Target gene aberration as defined as:
o A point mutation in the kinase domain of ALK that results in an amino-acid
change, and is not a known polymorphism
o An amplification of the ALK gene, defined as =9 copies per cell, or 4 copies
per haploid genome. When assessed by FISH, ALK amplification must be
observed in focal clusters of tumor cells (not only single cells) or in more than
one-third of the tumor cells
o A translocation in >15% of the tumor cells (by break apart FISH-assay)
OR
o An amplification of the MET-gene, defined as of =5 MET signals per tumor
cell (by break apart FISH)
o A MET mutation, defined as the presence of a somatic mutation (Direct, bidirectional
sequencing of exon 16-19 of MET)
o TFE3 rearrangement, define as at least 15% of cells rearranged (FISH homemade
break-apart TFE3 probe set: RP11-344N17 and RP11-552J9)
•Disease involvement:
o For dose escalation measurable and non-measurable disease is allowed
o For does expansion measurable disease is mandated, except for
neuroblastomas where MIBG disease is sufficient
o For RMS: Measurable disease defined as per RECIST 1.1 with a target lesion
of at least 10 mm
o For NBL: Measurable disease defined as per RECIST 1.1 or evaluable disease
(I123 MIBG uptake with or without bone marrow metastases)
Stratum 3:
•Histologically or cytologically confirmed diagnosis of other solid tumor or lymphomas
other than ALCL (at initial diagnosis) that is relapsed or refractory to standard therapy. Or
patients with newly diagnosed IMT in whom radical surgery is deemed infeasible or will
result in significant morbidity/mutilation
•Target gene aberration as defined as:
For ALK:
o A point mutation in the kinase domain of ALK that results in an amino-acid
change, and is not a known polymorphism
o An amplification of the ALK gene, defined as =9 copies per cell, or 4 copies
per haploid genome. When assessed by FISH, ALK amplification must be
observed in focal clusters of tumor cells (not only single cells) or in more than
one-third of the tumor cells
o A translocation in >15% of the tumor cells (by break apart FISH-assay)
For ROS1
o A ROS1 rearrangement in >15% of the tumor cells (by break apart FISHassay)
For MET
o An amplification of the MET-gene, defined as of =5 MET signals per tumor
cell (by break apart FISH)
o A MET mutation, defined as the presence of a somatic mutation (Direct, bidirectional
sequencing of exon 16-19 of MET )
o TFE3 rearrangement, define as at least 15% of cells rearranged (FISH homemade
break-apart TFE3 probe set: RP11-344N17 and RP11-552J9)
•Disease involvement:
o Measurable disease according to RECIST 1.1 with a target lesion of at least
10 mm
o Or, measurable disease as defined as at least one nodule with a longest
diameter greater than 1.5 cm (pediatric NHL response criteria)
•No prior therapy directly targeting ALK or ROS1or MET |
Strato 1:
-Diagnosi di ALCL conf. istologicamente o citologicamente
-Aberrazione del gene bersaglio definita come:
o Una mutazione puntiforme nel dominio della chinasi di ALK che risulta in un cambiamento di aminoacido e non è un polimorfismo noto
o Un'amplificazione del gene ALK, definita come =9 copie per cellula, o 4 copie per genoma aploide. Quando valutata tramite FISH, l'amplificazione di ALK deve essere osservata in gruppi focali di cellule tumorali (non solo singole cellule) o in più di un terzo delle cellule tumorali
o Una traslocazione in >15% delle cellule tumorali (mediante break apart FISH-assay)
-Coinvolgimento della malattia:
o Per l'escalation della dose è consentita la malattia misurabile e non misurabile
o Per l'espansione della dose la malattia misurabile è obbligatoria
o La malattia misurabile è definita come almeno un nodulo con un diametro maggiore di 1,5 cm (criteri di risposta NHL pediatrici)
Strato 2:
-Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NBL o RMS
-Aberrazione del gene bersaglio definita come:
o Una mutazione puntiforme nel dominio della chinasi di ALK che risulta in un cambiamento di aminoacido e non è un polimorfismo noto
o Un'amplificazione del gene ALK, definita come =9 copie per cellula, o 4 copie per genoma aploide. Quando valutata tramite FISH, l'amplificazione di ALK deve essere osservata in gruppi focali di cellule tumorali (non solo singole cellule) o in più di un terzo delle cellule tumorali
o Una traslocazione in >15% delle cellule tumorali (mediante break apart FISH-assay)
o Un'amplificazione del gene MET, definita come =5 segnali MET per cellula tumorale (mediante break apart FISH)
o Una mutazione MET, definita come la presenza di una mutazione somatica (sequenziamento diretto, bidirezionale dell'esone 16-19 di MET)
o Riarrangiamento di TFE3, definito come almeno il 15% delle cellule riarrangiate (FISH homemade break-apart TFE3 probe set: RP11-344N17 e RP11-552J9)
-Coinvolgimento della malattia:
o Per l'escalation della dose è consentita la malattia misurabile e non misurabile
o Per l'espansione della dose la malattia misurabile è obbligatoria, eccetto per i neuroblastomi dove la malattia MIBG è sufficiente
o Per il RMS: Malattia misurabile definita secondo RECIST 1.1 con una lesione target di almeno 10 mm
o Per il neuroblastoma: malattia misurabile definita secondo RECIST 1.1 o malattia valutabile (assorbimento di I123 MIBG con o senza metastasi del midollo osseo)
Strato 3:
-Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di altro tumore solido o linfomi diversi dall'ALCL (alla diagnosi iniziale) che sia recidivato o refrattario alla terapia standard. Oppure pazienti con IMT di nuova diagnosi in cui la chirurgia radicale è ritenuta impraticabile o che comporterà una significativa morbilità/mutilazione
-Aberrazione del gene bersaglio definita come:
Per ALK:
o Una mutazione puntiforme nel dominio della chinasi di ALK che risulta in un cambiamento di aminoacido e non è un polimorfismo noto
o Un'amplificazione del gene ALK, definita come =9 copie per cellula, o 4 copie per genoma aploide. Quando valutata tramite FISH, l'amplificazione di ALK deve essere osservata in gruppi focali di cellule tumorali (non solo singole cellule) o in più di un terzo delle cellule tumorali
o Una traslocazione in >15% delle cellule tumorali (mediante break apart FISH-assay)
Per ROS1
o Un riarrangiamento di ROS1 in >15% delle cellule tumorali (con test FISH a parte) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Other serious illnesses or medical conditions
• Current uncontrolled infection
• History of allergic reactions to the compounds or their solvents
• Patients with known CNS metastases and/or primary CNS tumors and/or meningeal
lymphoma involvement, defined as CNS3 status (patients with CNS2 are eligible)
• Concurrent use of drugs or foods that are known potent CYP3A4 inducers or inhibitors as
well as medication with known QT-prolongation
• Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the
absorption of crizotinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea,
or malabsorption syndrome)
• Not able to comply with scheduled follow-up and with management of toxicity.
• A cardiac shortening fraction < 29%
• Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade =2, uncontrolled atrial fibrillation of any
grade, or QTcF interval >470 msec.
• History of extensive disseminated/bilateral or known presence of grade 3 or 4 interstitial
fibrosis or interstitial lung disease, including a history of pneumonitis, hypersensitivity
pneumonitis, interstitial pneumonia, interstitial lung disease, obliterative bronchiolitis, and
pulmonary fibrosis, but not history of prior radiation pneumonitis.
• No evidence of active graft-vs-host disease (GVHD) and at least 3 months post-allogeneic
HSCT. Must not receive GVHD prophylaxis.
• For patients with childbearing potential, a negative test for pregnancy and agreement to use
effective contraceptive measures is required before entry on study.
Plus for stratum 1:
• Patients with ALCL and skin lesions only, are excluded
Plus for stratum 2:
• Patients with neuroblastoma and bone marrow disease only, are excluded. |
-Altre malattie o condizioni mediche gravi
-Infezione in corso non controllata
-Storia di reazioni allergiche ai composti o ai loro solventi
-Pazienti con metastasi del SNC note e/o tumori primari del SNC e/o coinvolgimento del linfoma meningeo, definito come stato CNS3 (i pazienti con CNS2 sono idonei)
-Uso concomitante di farmaci o alimenti che sono noti come potenti induttori o inibitori del CYP3A4, nonché farmaci con noto allungamento del QT
-Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia GI che può alterare significativamente l'assorbimento di crizotinib (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento)
-Non in grado di rispettare il follow-up programmato e la gestione della tossicità.
-Una frazione di eiezione cardiaca < 29%
-Disritmie cardiache in corso di NCI CTCAE Grade =2, fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado, o intervallo QTcF >470 msec.
-Storia di ampia diffusione/bilaterale o presenza nota di fibrosi interstiziale di grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale, compresa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare, ma non storia di precedente polmonite da radiazioni.
-Nessuna evidenza di graft-vs-host disease (GVHD) attiva e almeno 3 mesi dopo l'HSCT allogenico. Non devono ricevere la profilassi della GVHD.
-Per le pazienti in età fertile, è richiesto un test di gravidanza negativo ed il consenso di usare misure contraccettive efficaci prima dell'ingresso nello studio.
Più per lo strato 1:
-Sono esclusi i pazienti con ALCL e solo lesioni cutanee
Plus per lo strato 2:
-I pazienti con neuroblastoma e malattia del solo midollo osseo, sono esclusi.
Per MET
o Un'amplificazione del gene MET, definita come =5 segnali MET per cellula tumorale (mediante break apart FISH)
o Una mutazione MET, definita come la presenza di una mutazione somatica (sequenziamento diretto, bidirezionale dell'esone 16-19 di MET)
o Riarrangiamento di TFE3, definito come almeno il 15% delle cellule riarrangiate (FISH homemade break-apart TFE3 probe set: RP11-344N17 e RP11-552J9)
-Coinvolgimento della malattia:
o Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 con una lesione target di almeno 10 mm
o Oppure, malattia misurabile definita come almeno un nodulo con un diametro maggiore di 1,5 cm (criteri di risposta NHL pediatrici)
-Nessuna terapia precedente che abbia come bersaglio diretto ALK o ROS1 o MET |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Dose Limiting Toxicities (DLT) during the first cycle of crizotinib, in combination with either vinblastine, temsirolimus
|
| Tossicità Dose Limitante (Dose Limiting Toxicities - DLT) durante il primo ciclo di crizotinib in combinazione con vinblastina o temsisolimus. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessed during the first 28 days of treatment
|
| Valutato durante i primi 28 giorni di trattamento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall response rate defined as the number of patients achieving complete and partial responses by disease after 2 courses (8 weeks).
• Overall response rate defined as the number of patient achieving complete and partial response during the total study period.
• Plasma concentration time profiles, PK parameters, including but not limited to AUClast, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Racc, and T1/2,acc for crizotinib, temsirolimus and vinblastine.
• Progression-free survival (PFS) |
•Tasso di risposta complessivo definito come il numero di pazienti che hanno ottenuto risposta completa e parziale di malattia dopo 2 cicli di trattamento (8 settimane).
•Tasso di risposta complessivo definito come il numero di pazienti che raggiunge una risposta completa e parziale durante il periodo di studio totale.
•Emivita plasmatica, parametri di PK, inclusi ma non limitati a AUClast, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Racc e T1/2, acc per crizotinib, temsirolimus e vinblastina.
•Sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival - PFS). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Stratum 1: at the end of cycle 2, then every 4 months, and after a year every 6 months.
• Solid tumors (stratum 2 and 3): at the end of cycle 2 and then every other cycle for stratum 2 and every 3 cycles for stratum 3.
• Stratum 1, 2 and 3: PR and CR will have to be confirmed by repeated imaging at least 4 weeks after observation of response.
• Blood samples for PK analysis: at the start of the 2nd cycle at the day that vinblastine (stratum 1) or temsirolimus (stratum 2) are also administered.
• PFS: the time interval between the date of enrolment and the date of confirmed disease progression or death (events) whatever the cause, whichever comes first. If neither event has been observed, then the patient is censored at the date of the last follow-up examination. |
- Strato 1: alla fine del ciclo 2, poi ogni 4 mesi, e dopo un anno ogni 6 mesi.
- Tumori solidi (strato 2 e 3): alla fine del ciclo 2 e poi ogni due cicli per lo strato 2 e ogni 3 cicli per lo strato 3.
- Strato 1, 2 e 3: PR e CR dovranno essere confermati da una ripetizione dell'imaging almeno 4 settimane dopo l'osservazione della risposta.
- Campioni di sangue per l'analisi PK: all'inizio del 2° ciclo nel giorno in cui viene somministrata anche la vinblastina (strato 1) o il temsirolimus (strato 2).
- PFS: l'intervallo di tempo tra la data di arruolamento e la data di progressione confermata della malattia o di morte (eventi) qualunque sia la causa, qualunque sia la prima. Se non è stato osservato alcun evento, il paziente viene eliminato alla data dell'ultimo esame di follow-up. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| therapeutic exploratory |
| terapeutica esplorativa |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| All patients will have a safety evaluation visit at 1 month after the last dose of crizotinib. Here AEs and SAEs will be assessed and concomitant medication recorded, this will be repeated at 3 months. Moreover, there will be a 2 year follow up, 3 monthly, by telephone. The trial is ended when this follow up is completed for all patients. |
| Tutti i pazienti avranno una visita di valutazione della sicurezza a 1 mese dopo l'ultima dose di crizotinib. Qui saranno valutati gli AEs e SAEs e saranno registrati i farmaci concomitanti, questo sarà ripetuto a 3 mesi. Inoltre, ci sarà un follow up di 2 anni, 3 mesi, per telefono. Lo studio termina quando questo follow up è completato per tutti i pazienti. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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