| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Molecular relapse after the first line immunochemotherapy with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma (MCL) patients |
| Nawrót molekularny po uprzedniej immunochemioterapii pierwszej linii i autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych u chorych na chłoniaka z komórek płaszcza |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Molecular relapse after the first line immunochemotherapy with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma (MCL) patients |
| Nawrót molekularny po uprzedniej immunochemioterapii pierwszej linii i autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych u chorych na chłoniaka z komórek płaszcza |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061275 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Main Objective: The objective of the study is the evaluation of efficacy and safety of obinutuzumab preemptive treatment at the time of the molecular relapse after first line immunochemotherapy with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma patients. Primary: Molecular response rate (molRR) defined as a rate of molecular response with at least 10-4 sensitivity level assessed by quantitative RQ-PCR. at 2 months after obinutuzumab treatment
Definition of molecular response: MRD negativity defined as a MRD level ≤ 10-4 by quantitative RQ-PCR assay with a sensitivity of at least 10-4. |
Cel główny: ocena skuteczności i bezpieczeństwa wyprzedzającego leczenia obinutuzumabem w okresie molekularnego nawrotu po uprzedniej immunochemioterapii pierwszoliniowej i autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych u chorych na chłoniaka z komórek płaszcza.
Cele pierwszorzędowy:
Odsetek molekularnych odpowiedzi (molecular Response Rate, molRR) określony jako obecność molekularnej odpowiedzi na poziomie co najmniej 10-4 ocenianej z zastosowaniem reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RQ-PCR) dwa miesiące po leczeniu obinutuzumabem
Definicja molekularnej odpowiedzi: potwierdzenie negatywnego wyniku MRD ≤ 10-4 przy użyciu RQ-PCR z czułością co najmniej 10-4. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
- Progression-free survival (PFS)
- Time to molecular relapse
- Overall survival (OS)
- Time to relapse/progression
- Event-free survival (EFS)
- Health status measured with EQ-5D from EuroQoL Group
- Treatment tolerability assessment
|
Cele drugorzędowe:
- Czas wolny od progresji (PFS, progression-free survival)
- Czas do molekularnego nawrotu
- Czas przeżycia całkowitego (OS, overall survival)
- Czas nawrotu / progresji (TTR/P, time to relapse/progression)
- Czas wolny od zdarzeń (EFS, event-free survival)
- Jakość życia oceniana przy pomocy kwestionariusza EQ-5D Grupy EuroQoL
- Ocena tolerancji leczenia
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with evidence of MCL molecular relapse in peripheral blood or/and bone marrow
- Diagnosis of mantle cell lymphoma confirmed by histopathology [if necessary, confirmed by FISH (CCND1)]
- Presence of clone-specific immunoglobulin heavy chain (IGH) gene
rearrangements or BCL1-IGH fusion gene as a molecular marker used
for minimal residual disease (MRD) assessment
- Patients who achieved a molecular remission after first-line treatment
with myeloablative consolidation and ASCT
- Patients without evidence of mantle cell lymphoma progression/relapse
according to the Lugano Classification criteria (2014)
- ECOG performance status ≤ 2
- Signed patient’s informed consent form
- Survival prognosis > 6 months
- Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test
result prior to initiation of treatment with the study medication and must
consent to undergo pregnancy tests during the treatment period.
- Women of child-bearing potential must consent either to sexual
abstinence or to using effective contraception (that results in a failure
rate of < 1% per year) while receiving the study medication and for 18
months after its discontinuation.
- Men must consent either to using an acceptable contraception method
(that results in a failure rate of < 1% per year) or continued sexual
abstinence while receiving the study medication and for 6 months after
its discontinuation. |
- Pacjenci z nawrotem molekularnym we krwi obwodowej i/lub szpiku
- Rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza potwierdzone histopatologicznie [w razie potrzeby potwierdzone w badaniu FISH (CCND1)]
- Obecność specyficznej dla klonu re-aranżacji genetycznej łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGH) lub genu fuzyjnego BCL1-IGH jako molekularnego markera stosowanego do oceny minimalnej choroby resztkowej
- Pacjenci, którzy uzyskali remisję molekularną po mieloablacyjnej konsolidacji leczenia pierwszego rzutu z ASCT (autologous hematopoietic stem cell transplantation)
- Pacjenci bez objawów progresji/nawrotu chłoniaka z komórek płaszcza ocenianych wg kryteriów Klasyfikacji Lugano (2014 rok)
- Stan sprawności wg ECOG ≤ 2
- Podpisany formularz świadomej zgody chorego
- Prognoza czasu przeżycia > 6 miesięcy
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i muszą wyrazić zgodę na wykonywanie testów ciążowych w czasie trwania leczenia
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę albo na abstynencję seksualną lub na stosowanie skutecznej antykoncepcji (częstość niepowodzeń < 1 % rocznie) w okresie podawania badanego leku oraz przez 28 dni po zakończeniu jego podawania
- Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji (częstość niepowodzeń < 1 % rocznie) lub konsekwentnej abstynencji seksualnej w okresie podawania badanego leku oraz przez 28 dni po zakończeniu jego podawania
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Central nervous system involvement
- Chemotherapy, radiation therapy or any other antineoplastic treatment (including steroids, monoclonal antibodies or medications at the stage of clinical studies, before receiving marketing authorization) after ASCT and before administration of the study medication
- Major surgery within 28 days prior to the study treatment initiation
- Renal impairment (plasma creatinine concentration > 1.5 × upper limit of normal and/or creatinine clearance ≤ 40 ml/min)
- Hepatic impairment (total bilirubin concentration > 1.5 × upper limit of normal, AST and ALT > 2.5 × upper limit of normal)
- Hb< 9 g/dl, ANC < 1.5 G/l, platelets < 75 G/l
- International normalized ratio (INR) > 1.5
- Clinically significant heart disease, including uncontrolled arrhythmias, unstable coronary artery disease, serious congestive circulatory failure (NYHA III–IV), myocardial infarction within 6 months before enrolment
- Other comorbidities, not responding to treatment, including, but not limited to: hematopoietic system diseases, gastrointestinal system diseases, endocrine system diseases, respiratory system diseases, neurological diseases, cerebral diseases and mental diseases that could affect compliance with the protocol or interpretation of results
- Active infections (viral, bacterial, fungal)
- Coexistence of another neoplasm or a history of neoplastic disease (except for adequately treated basal cell carcinoma or squamous cell skin carcinoma, in situ cervical cancer or other neoplasm if the patient is in complete remission after at least 5 years of treatment discontinuation)
- Active HIV, HBV or HCV infection
- Positive test results for chronic hepatitis B. All patients must be tested for both HBsAg and HBcAb at screening, if either of the tests is positive, the patient is not eligible for inclusion in the trial. Patients who have protective titers of HBsAb after vaccination are eligible provided they are negative for both HBsAg and HBcAb
- Positive testing for hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antibody serology testing). Patients positive for HCV antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA
- Vaccination with live vaccines within 28 days prior to start of the preemptive treatment
- Known or suspected hypersensitivity to the study medication
- Women who are pregnant or breastfeeding
|
- Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
- Chemioterapia, radioterapia lub inne leczenie przeciwnowotworowe (włącznie ze steroidami, monoklonalnymi przeciwciałami czy lekami w okresie badań klinicznych, niedopuszczonymi do obrotu) po ASCT i przed rozpoczęciem podawania badanego leku
- Większy zabieg chirurgiczny w okresie 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia
- Upośledzenie czynności nerek (stężenie kreatyniny w osoczu > 1,5-krotność górnej granicy normy i/lub klirens kreatyniny ≤ 40 ml/min)
- Upośledzenie czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotność górnej granicy normy, AspAT i AlAT >2,5 krotność górnej granicy normy
- Hb< 9 g/dl, ANC < 1.5 G/l, płytki krwi < 75 G/l
- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio, INR) > 1,5
- Istotna klinicznie choroba serca, w tym niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niestabilna choroba wieńcowa, ciężka zastoinowa niewydolność krążenia w stopniu NYHA III-IV, zawał mięśnia sercowego w okresie 6 miesięcy przed włączeniem do badania
- Istotne choroby współistniejące, niepoddające się leczeniu, takie jak (lecz nie ograniczone do) układu krwiotwórczego, układu pokarmowego, układu wewnątrzwydzielniczego, układu oddechowego, choroby neurologiczne, mózgu oraz choroby psychiczne
- Aktywne infekcje (wirusowe, bakteryjne, grzybicze)
- Współistnienie innego nowotworu lub choroba nowotworowa w wywiadzie (z wyjątkiem adekwatnie leczonego raka skóry podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu, jeżeli pacjent pozostaje w całkowitej remisji w okresie co najmniej 5 lat od zakończenia leczenia
- Aktywna infekcja HIV, HBV lub HCV
- Pozytywne wyniki testu na przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Wszyscy pacjenci, podczas badań skryningowych, muszą mieć wykonane testy na obecność HBsAg, jak i HBcAb. Jeśli którykolwiek z testów jest pozytywny, pacjent nie może być włączony do badania. Pacjenci, którzy mają ochronne miano HBsAb po szczepieniu, kwalifikują się do badania, pod warunkiem, że mają negatywne wyniki zarówno HBsAg jak i HBcAb.
- Pozytywne wyniki testu na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu C (badanie serologiczne w kierunku przeciwciał wirusowego zapalenia wątroby typu C [HCV]). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy badanie z zastosowaniem reakcji łańcuchowej polimerazy jest negatywne dla RNA HCV
- Szczepienie żywymi szczepionkami wykonane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia wyprzedającego
- Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na badany lek
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary:
- Molecular response rate (molRR) defined as a rate of molecular response with at least 10-4 sensitivity level assessed by quantitative RQ-PCR. at 2 months after obinutuzumab treatment
Definition of molecular response: MRD negativity defined as a MRD level ≤ 10-4 by quantitative RQ-PCR assay with a sensitivity of at least 10-4. |
Pierwszorzędowy Punkt Końcowy (należy powtórzyć, jeżeli to konieczne)26):
- Odsetek molekularnych odpowiedzi (molecular Response Rate, molRR) określony jako obecność molekularnej odpowiedzi na poziomie co najmniej 10-4 ocenianej z zastosowaniem reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RQ-PCR) dwa miesiące po leczeniu obinutuzumabem
Definicja molekularnej odpowiedzi: potwierdzenie negatywnego wyniku MRD ≤ 10-4 przy użyciu RQ-PCR z czułością co najmniej 10-4.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of primary end point is expected to be performed approximately 2 month after the last patient received the last dose of the study treatment. It will be performed after the molecular response of the last patient has been assessed. |
| Główna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego badania zostanie przeprowadzona około 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku badanego ostatniemu pacjentowi. Analiza zostanie przeprowadzona po ocenie molekularnej odpowiedzi u ostatniego pacjenta. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS) defined as the time from the date of the first obinutuzumab infusion to disease progression or relapse, as determined by the investigator using the Lugano Classification or death from any cause after the last dose of study drug)
- Time to molecular relapse defined as the time from the date of the first obinutuzumab infusion to the first occurrence of molecular disease relapse, assessed in the subgroup achieving a molecular response
Definition of molecular relapse:
MRD level above 10-4 in two consecutive bone marrow or peripheral blood samples is defined as a molecular relapse.
- Overall survival (OS) defined as the time from the date of the initiation of the first line treatment to the death from any reason
- Time to relapse/progression defined as the time from the date of the first obinutuzumab infusion to the first evidence of disease progression or relapse, as determined by the investigator using the Lugano Classification
- Event-free survival (EFS) defined as the time from the date of the first obinutuzumab infusion to the first evidence of disease progression or relapse (as determined by the investigator using the Lugano Classification), death from any reason, start of the another anti-lymphoma treatment, SAE preventing continuation of the protocol treatment
- Health status measured with EQ-5D from EuroQoL Group
- Treatment tolerability assessment — reporting of serious adverse events (SAEs), adverse events (AEs) and adverse events of special interest.
|
Drugorzędowy Punkt Końcowy (należy powtórzyć, jeżeli to konieczne):
- Czas wolny od progresji (PFS, progression-free survival) określony jako czas od dnia pierwszej infuzji obinutuzumabu do dnia uzyskania dowodu wystąpienia progresji lub nawrotu, ocenionego przez badacza wg Klasyfikacji Lugano lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
- Czas do molekularnego nawrotu określony jako czas od dnia pierwszej infuzji obinutuzumabu do dnia pierwszego stwierdzenia molekularnego nawrotu choroby, oceniany w podgrupie chorych, którzy uzyskali odpowiedź molekularną.
Definicja molekularnego nawrotu choroby: istotny wzrost / poziom minimalnej choroby resztkowej (MRD) powyżej 10-4, w dwóch kolejnych oznaczeniach z krwi lub szpiku, jest określany jako molekularny nawrót.
- Czas przeżycia całkowitego (OS, overall survival) określony jako czas od dnia pierwszej infuzji obinutuzumabu do dnia zgonu z jakiegokolwiek powodu.
- Czas do nawrotu / progresji (TTR/P, time to relapse/progression) definiowany jako czas od dnia pierwszej infuzji obinutuzumabu do daty udokumentowanej progresji lub nawrotu choroby ocenionego przez badacza wg Klasyfikacji Lugano
- Czas wolny od zdarzeń (EFS, event-free survival) definiowany jako czas od dnia pierwszej infuzji obinutuzumabu do daty progresji, nawrotu (ocenionych przez badacza wg Klasyfikacji Lugano), zgonu – niezależnie od przyczyny, rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia SAE (ciężkiego zdarzenia niepożądanego), które uniemożliwia dalsze leczenie wg protokołu.
- Jakość życia oceniana przy pomocy kwestionariusza EQ-5D Grupy EuroQoL
- Ocena tolerancji leczenia – zgłaszanie ciężkich zdarzeń niepożądanych (serious adverse events, SAE), zdarzeń niepożądanych (adverse events, AE) oraz zdarzeń niepożądanych specjalnego nadzoru.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis will be performed 3 years and 2 months after the last patient has signed the ICF. |
| Analiza końcowa zostanie przeprowadzona 3 lata i 2 miesiące po podpisaniu świadomej zgody (ICF) przez ostatniego pacjenta |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS (Last Visit Last Subject) |
| LVLS (Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
