E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
End-Stage Kidney Disease (ESKD) on Chronic Hemodialysis Treatment and Atrial Fibrillation |
Chronische Niereninsuffizienz im Stadium 5 und Vorhofflimmern |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
End-Stage Kidney Disease (ESKD) on Chronic Hemodialysis Treatment and Atrial Fibrillation |
Chronische Niereninsuffizienz im Stadium 5 und Vorhofflimmern |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003658 |
E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10076412 |
E.1.2 | Term | Chronic kidney disease stage 5 |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to assess the safety of the factor Xa inhibitor apixaban versus a vitamin-K antagonist phenprocoumon in patients with AF and ESKD on hemodialysis.
The safety will be assessed by means of the incidence of major and clinically relevant, non-major bleeding as well as specific bleedings or all-causee death in dialysis patients |
Primäres Ziel der AXADIA Studie ist, es zu untersuchen, ob der Faktor Xa Inihibitor Apixaban im Vergleich zu dem Vitamin-K Antagonisten Phenprocoumon sicher ist bei chronisch nierenkranken Patienten mit Vorhofflimmern. Die Sicherheit wird anhand der Existenz von klinische relevanten major und non-major Blutungen sowie Tod jeglicher Ursache untersucht. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective of the study is to compare the efficacy of the factor Xa inhibitor apixaban with the VKA phenprocoumon regarding prevention of thromboembolic events in patients with ESKD on hemodialysis and AF. |
Das sekundäre Ziel der AXADIA Studie ist es, zu vergleichen, ob der Faktor Xa Inhibitor Apixaban gegenüber dem Vitamnin-K Antagonisten Phenprocoumon bei chronisch nierenkranken Patienten im Hämodiayseprogramm und Vorhofflimmern wirksam ist. Die Wirksamkeit wird anhand der Existenz von thromboembolischen Ereignissen ausgewertet. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An initial planned substudy was stopped due to adapted patient number which is now too small for final analyses. |
Sub-study was stopped. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
End-stage kidney disease (ESKD) with chronic hemodialysis treatment 3 times per week (with at least 3,5 hours per dialysis) Chronic (i.e. repeated) paroxysmal, persistent or permanent atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFL) documented by standard or Holter ECG on at least 2 separate days before (or apart from) hemodialysis procedures Increased risk of stroke or systemic embolism identified by a CHA2DS2-VASc score of 2 or more as an indication for oral anticoagulation Patients with ischemic stroke that meet the above criteria, can be included after more than 3 months if not severely handicapped (modified Rankin scale 0 or 1 of 6, i.e. no symptoms or no significant disability and able to carry out all usual activities, despite some symptoms (Farrell, Godwin, Richards, and Warlow (1991)) Males and females, aged 18 or older |
Chronische Niereninsuffizienz, Stadium 5 mit chronischer Hämodialyse, dreimal pro Woche, über einen Zeitraum von mindestens 3,5 Stunden Chronisches, paroxysmales, persistierendes oder permanentes Vorhofflimmern (AF) oder Vorhofflattern (AFL), dokumentiert in zwei unabhängigen Standard EKG Aufzeichnungen oder in zwei Holter EKG Messungen vor oder außerhalb der Hämodialyse Erhöhtes Risiko für Schlaganfall oder systemische Embolien festgelegt durch einen CHA2DS2-VASc Score von 2 oder höher. Patienten mit voran gegangenem ischämischen Schlaganfall können eingeschlossen werden, insofern der Schlaganfall mehr als 3 Monate vor Studienbeginn zurückliegt und der Patient keine schwerwiegenden Beeinträchtigungen [modifizierter Rankin Scale 0 oder 1 von 6, wie z.B. die Ausführung aller alltäglichen Aktivitäten, trotz einiger Symptome (Farrell, Godwin, Richards, and Warlow (1991)] davon getragen hat Männer und Frauen, älter als 18 Jahre |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
AF or AFL due to reversible causes (e.g., thyrotoxicosis, pericarditis) Patients with a new onset of hemodialysis within the last 3 months Clinically significant (moderate or severe) aortic and mitral stenosis Conditions other than AF that require chronic anticoagulation (e.g., a prosthetic mechanical heart valve). Active infective endocarditis Active COVID-19 infection or symptoms suggeting COVID-19 infection Any planned interventional or surgical AF or AFL ablation procedure Any active bleeding A serious bleeding event in the previous 6 months before screening Inadequately controlled (HbA1c levels >8.5%) or untreated diabetes History of malignant neoplasms at high risk of current bleeding (see summary of product characteristics (SmPC) of study drugs) Known indication for treatment with NSAIDs (see SmPC of study drugs) - acetylsalicylic acid (ASA) up to 100 mg per day is allowed Impaired liver function e.g., caused by active infection with HIV, HBV or HCV, hepatitis or other liver damage (No limits for ALT and AST values are defined in this study protocol, although mentioned in the SmPC because they are frequently elevated in dialysis patients. In case of clinically relevant increase of ALT or AST level, patient’s eligibility is to be decided by the responsible investigator) Any type of stroke within 3 months prior to baseline Other indication for anticoagulation than AF or AFL Existing Antiphospholipid Syndrome Valvular heart disease requiring surgery A high risk of bleeding (e.g., active peptic ulcer disease, a platelet count of <100,000 per cubic millimeter or hemoglobin level of <8 g per deciliter) Documented hemorrhagic tendencies or blood dyscrasias Current alcohol or drug abuse Life expectancy of less than 1 year Indication for dual platelet inhibition at baseline (ASA ≤ 100 mg/day is allowed, clopidrogel is excluded at any dose). |
Reversibles AF oder AFL (z.B. durch Perikarditis oder Thyrotoxsis) Patienten, die sich erstmals in den letzten 3 Monaten einer Hämodialyse unterzogen haben Alle Arten von Schlaganfall, die weniger als 3 Monate vor Studieneinschluss aufgetreten sind Aktive Blutungen Schwerwiegendes Blutungsereignis innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn Hohes Risiko für eine Blutung (z.B. durch ein aktives gastrointestinales Geschwür, Thrombozytenzahl unter 100,000/cm³, oder Hämoglobinwerte unter 8 g/ dl) Zustand nach malignen Tumorerkrankungen, die ein hohes Risiko für Blutungen haben (wie in der Fachinformation für Antikoagulanzien beschrieben) Dokumentierte hämorrhagische Neigung oder Dyskrasie Herzklappenerkrankung, die operativ behandelt werden muss Klinisch signifikante Aorten- oder Mitralklappenstenose (moderat bis schwerwiegend) Aktive COVID-19 Infektion oder Symptome, die auf eine COVID-19 Infektion hinweisen Bekanntes Antiphospholipid Syndrom Aktive, infektiöse Endokarditis Indikation für eine Ablation aufgrund von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern Antikoagulation, die nicht mit Vorhofflimmern einhergeht, wie z.B. Kunstklappenprothese Dokumentierte Unverträglichkeit gegenüber einem oder beiden Wirkstoffen der Prüfmedikation Indikation für die Behandlung mit Clopidogrel in jeglicher Dosierung Indikation für eine duale Plättcheninhibition an der Baselinevisite (ASA ≤ 100 mg/ Tag ist zulässig). Unkontrollierter oder unbehandelter Diabetes mellitus (HbA1c >8.5%) Bekannte Indikation für die Behandlung mit nicht-steriodalen antiinflammatorischen Medikamenten (cave: , Acetylsalicylsäure in Dosierungen unter 100 mg/ Tag ist erlaubt) Eingeschränkte Leberfunktion, verursacht durch eine aktive Infektion mit HIV, HBV oder HCV, Hepatitis oder anderen Leberschädigungen (der Einschluss von Patienten mit klinisch signifikant erhöhten ALT oder AST Werten können nach dem Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden) Aktuelle Alkohol- oder Drogenabhängigkeit Lebenserwartung geringer als 1 Jahr |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
First occurence of Major Bleeding (as defined in the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) consensus) and all-cause death: • Fatal bleeding • Bleeding that is symptomatic and occurs in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular retroperitoneal, pericardial, in a non-operated joint, or intramuscular with compartment syndrome • Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 20 g/L (1.24 mmol/L) or more • Bleeding leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells, with temporal association within 24–48 h to the bleeding • Bleeding that requires an operation or endoscopic intervention (arthroscopic, endovascular or a hemarthrosis)
Clinically relevant, non-major bleeding (according to ISTH consensus, complemented by relevant bleeding events in dialysis patients): • Bleeding resulting in hospitalization or prolonged hospitalization • Bleeding requiring medical or surgical treatment by a physician • Bleeding leading to a modification of the given anticoagulant therapy • Gastrointestinal bleeding proven by endoscopy or surgery • Shunt- / catheter-induced bleeding • Bleeding between dialysis sessions • Prolonged bleeding requiring compression for more than 30 min after dialysis needle removal |
Erstes Auftreten von Major Blutungen [definiert nach den Richtlinien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)] sowie Tod jedlicher Ursache: • Fatale Blutungen • Symptomatische Blutungen und Blutungen, die in einer kritischen Region oder Organ auftreten, wie z.B. intrakranielle, intraspinale, intraokkuläre, retroperitoneale, perikardiale in einer nicht-operativen Region oder intramuskluäre Blutungen mit Komparmentsyndrom • Blutungen, die zu einem Hämoglobinabfall von 20 g/L (1.24 mmol/L) und größer führen • Blutungen, die zu einer Transfusion von zwei oder mehr Einheiten von weißen oder roten Blutkörperchen innerhalb der letzten 24-48 Stunden nach Blutungseintritt führen • Blutungen, die eine Operation oder eine endoskopischen Eingriff verursachen
Non-major Blutungen (nach den ISTH Richtlinien, ergänzt durch beschriebene Blutungsereignisse bei Dialysepatienten): • Blutungen, die zu einer Hospitalisierung oder Verlängerung der Hospitalisierung führen • Blutungen, die zu einem Arztbesuch oder einem operativen Eingriff führen • Blutungen, die zu einer Änderung der bestehenden Antikoagulation führen • Endoskopische oder operativ nachgewiesene gastrointestinale Blutungen • Shunt- oder katheterbasierte Blutungen • Blutungen zwischen zwei Dialysebesuchen • Verlängerte Nachblutungszeit, die eine Kompression benötigt und länger als 30 min. nach dem Entfernen der Injektionsnadel anhält |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
In the primary statistical analysis the treatments will be compared with respect to the primary safety endpoint time to first occurrence of a major or clinically relevant non-major bleeding or death of any cause |
Zeitpunkt bis zum ersten Auftreten eines primären Endpunktes nach mindestens einer Studienmedikationsgabe. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy events • Myocardial infarction • Ischemic stroke • All-cause death • Cardiovascular death • Deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism • Quality-of-life status
Events of special interest • Dialysis shunt thrombosis • Clotting of dialysis Membrane
Composite endpoint: • Myocardial infarction • Ischemic stroke • All-cause death • Deep vein thrombosis and/or pulmonary embolism |
Ereignisse zum Wirksamkeitsnachweis: • Myokardinfarkt • Ischämischer Schlaganfall • Tod • Kardiovaskulärer Tod • Tiefe Venenthrombose und/ oder Lungenembolie
Ereignisse von speziellem Interesse: • Shunt Thrombose während der Dialyse • Koagulation der Dialysemembran
Zusammengesetzte Endpunkte: • Myokardinfarkt • Ischämischer Schlaganfall • Tod • Tiefe Venenthrombose und/ oder Lungenembolie |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The secondary endpoints, both events of special interest and the composite endpoint are the efficacy endpoints and will be analyzed on an as-treated-basis by descriptive statistics. |
Zeitpunkt bis zum ersten Auftreten eines sekundären Endpunktes nach mindestens einer Studienmedikationsgabe. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 35 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Letzte Visite, letzter Patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |