| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| type B3 thymoma and thymic carcinoma |
| Timoma tipo B3 ó carcinoma tímico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| thymic tumor |
| tumor tímico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061031 |
| E.1.2 | Term | Thymoma malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess PFS rate at 6 months in patients treated with nivolumab with relapsed/advanced thymic carcinoma and type B3 thymoma not amenable to curative-intent radical treatment and previously treated with platinum-based chemotherapy |
| evaluar la tasa de supervivencia libre progresieon (SLP) a los 6 meses de los pacientes tratados con nivolumab con carcinoma tímico y timoma tipo B3 recidivante/avanzado, no susceptibles a tratamiento radical con intención curativa, previamente tratados con quimioterapia basada en sales de platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
♦To assess Overall Response Rate (ORR), Disease Control Rate (DCR) and duration of response of nivolumab in this study population;
♦To assess OS and PFS in this study population treated with nivolumab;
♦To assess the safety of nivolumab in this study population. |
♦ evaluar la tasa de respuesta global (TRG), la tasa de control de la enfermedad (TCE) y la duración de la respuesta a nivolumab;
♦ evaluar la supervivencia global (SG) y la SLP;
♦ evaluar la seguridad de nivolumab en esta población de estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
♦Relapsed/advanced thymoma B3 or thymic carcinoma not amenable to curative-intent radical treatment;
♦At least one previous line of platinum-based chemotherapy for advanced disease
- Patients treated with neo-adjuvant or adjuvant platinum-based chemotherapy combined with radical surgery or as part of radical chemoradiotherapy are eligible if chemotherapy was completed less than 6 months before enrollment;
♦Radiological progression documented per RECIST 1.1 during or after completion of previous line therapy;
♦Presence of measurable disease according to RECIST 1.1.;
-Disease status must be documented by full chest and upper abdomen (including adrenal glands) CT and/or MRI within 28 days prior study enrollment. If clinically indicated, brain imaging must be performed;
♦At least 18 years;
♦WHO Performance Status (PS) 0-2;
Note: for the cohort of patient that will be treated with nivolumab and ipilimumab: PS 0-1
♦Availability of FFPE tumor tissue (preferentially a tumor block or 10 unstained slides), notably for PD-L1 immunohistochemistry (IHC) expression assessment. Archival material is allowed. Tissue must be considered adequate (assessed by a local pathologist) for characterization of PD-L1 status as per procedure manual;
♦Adequate hematological function:
-White blood count ≥ 2 × 109/L;
-Haemoglobin >9 g/dL;
-Platelet count >100 × 109/L;
♦Adequate liver function:
-Total bilirubin <1.5 × ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL);
-LT and/or AST <2.5 × ULN (< 4 x ULN in case of liver metastasis)
-Alkaline phosphatase <5 × ULN;
♦Adequate renal function: calculated creatinine clearance ≥50 mL/min (according to Cockroft-Gault, see below);
-Female CrCl = ((140 - age in years) x weight in kg x 0.85)/ 72 x serum creatinine in mg/dL;
-Male CrCl = ((140 - age in years) x weight in kg x 1.00)/72 x serum creatinine in mg/dL;
♦Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to the first dose of study treatment;
-Note: women of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (i.e. females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, low body weight, ovarian suppression or other reasons;
♦Patients of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 5 months for a woman and 7 months for a man after the last study treatment.
Note:A highly effective method of birth control is defined as a method which results in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. Such methods include:
-Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal)
-Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable)
-Intrauterine device (IUD)
-Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
-Bilateral tubal occlusion
-Vasectomized partner
-Sexual abstinence (sexual abstinence is only acceptable if this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient)
Acceptable birth control methods that result in a failure rate of more than 1% per year include:
-Progestogen-only oral hormonal contraception, where inhibition of ovulation is not the primary mode of action
-Male or female condom with or without spermicide
-Cap, diaphragm or sponge with spermicide
A combination of male condom with either cap, diaphragm or sponge with spermicide (double barrier methods) are also considered acceptable, but not highly effective, birth control methods
♦Female patients who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study medication and must not breast feed during the trial treatment and for a period of at least 5 months following the last administration of trial drug(s);
♦Before patient registration, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
♦Timoma tipo B3 ó carcinoma tímico recidivante/avanzado, no susceptibles a tratamiento radical con intención curativa
♦Haber recibido almenos una línea previa con sales de platino para la enfermedad avanzada. No hay limite de líneas previas.
♦Los pacientes tratados con quimioterapia basada en platino adyuvante o neoadyuvante combinada con cirugía radical o como parte de quimiorradioterapia radical son aptos si la quimioterapia se finalizó menos de 6 meses antes de la inclusión en el estudio.
♦Progresión radiológica documentada por criterios RECIST 1.1 durante o después de terminar la línea de quimioterapia previa.
♦Presencia de enfermedad medible conforme a criterios RECIST 1.1.
♦El estado de la enfermedad debe estar documentado por TAC y/o RM de tórax completo y abdomen superior (incluidas las glándulas suprarrenales) durante los 28 días previos a la inclusión en el estudio. Si se considera clínicamente indicado, se debe realizar una imagen cerebral.
♦≥ 18 años.
♦Para la cohorte 1: Estado general (EG) 0-2 según criterios de la OMS. Para la cohorte 2: EG 0-1
♦Disponibilidad de tejido tumoral FFPE (preferentemente un bloque tumoral o 10 portaobjetos no teñidos), para evaluar la expresión de inmunohistoquímica (IHQ) de PD-L1. Se permite material de archivo. El tejido debe ser considerado adecuado (evaluado por un patólogo local) para caracterizar el estado de PD-L1 según el manual de procedimientos
♦Función hematológica adecuada:
♦Recuento de leucocitos ≥2 × 109/l
♦Hemoglobina >9 g/dl
♦Recuento plaquetario >100 x 109/l
♦Función hepática adecuada:
♦Bilirrubina total <1,5 × LSN (excepto los sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina total <3,0 mg/dl)
♦ALT y/o AST <2,5 × LSN (<4 x LSN en caso de metástasis hepáticas)
♦Fosfatasa alcalina <5 × LSN
♦Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min (según Cockroft-Gault; véase más abajo)
♦ClCr en mujeres = ([140 - edad en años] x peso en kg x 0,85)/72 x creatinina sérica en mg/dl.
♦ClCr en hombres = ([140 - edad en años] x peso en kg x 1,00)/72 x creatinina sérica en mg/dl.
♦Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del studio
Nota: las MEF se definen como aquellas mujeres en fase premenopáusica con capacidad para quedarse embarazadas (es decir, mujeres que han tenido algún indicio de periodo menstrual en los últimos 12 meses, excepto las sometidas a histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres con amenorrea durante 12 meses o más se siguen considerando en edad fértil si la amenorrea puede deberse a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica o a otras razones
♦Las pacientes en edad fértil/con capacidad reproductiva deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, según la definición del investigador, durante el periodo de tratamiento del estudio y al menos durante 5 meses en el caso de las mujeres y 7 meses en el caso de los hombres después del último tratamiento del estudio recibido.
♦Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como aquel que tiene una tasa baja de fallo (es decir, inferior al 1 % anual) cuando se usa de manera sistemática y correcta. Dichos métodos incluyen:
♦Anticonceptivo hormonal combinado (con estrógeno y progestágeno) asociado a la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmico)
♦Anticonceptivo hormonal solo con progestágeno asociado a la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
♦Dispositivo intrauterino (DIU)
♦Sistema de liberación hormonal intrauterino (SLI)
♦Ligadura de trompas bilateral
♦Pareja vasectomizada
♦Abstinencia sexual (solo se acepta la abstinencia sexual si está de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del paciente)
Se aceptan como método anticonceptivos con un riesgo de fallo superior al 1 % anual, tales como:
♦Antinconceptivos a base de progestágenos en los que la inhibición de la ovulación no es el principal método de acción
♦Preservativos masculinos o femeninos con o sin espermicída.
♦Cap, diaphragm or o sponge with spermicide.
Una combinación de preservativo masculino con cap, diaphragm or sponge con espermicida (mecanismo de doble barrera) son aceptables pero no son altamente efectivos como métodos anticonceptivos.
♦Las mujeres que estén en periodo de lactancia deben dejar la lactancia antes de la primera dosis de la medicación del estudio y no deben dar el pecho durante el tratamiento del ensayo y durante un periodo de al menos 5 meses después de la última administración del fármaco o los fármacos del ensayo
♦Antes del registro del paciente, debe firmarse el consentimiento informado conforme a las ICH/BPC y a los reglamentos nacionales/locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
♦Any evidence of active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are clinically stable (i.e. without evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to enrollment and any neurologic symptoms have returned to baseline), and have not received steroids (for a total equivalent dose of more than 10 mg of prednisone per day) for at least 7 days prior to enrollment;
♦Prior treatment with anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4 modulators;
♦Presence of acetylcholine receptor antibodies;
♦Current participation in any other clinical research or treatment with an investigational agent or use of an investigational device within 4 weeks of enrollment;
♦Known history or current evidence of active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or C (e.g., HCV RNA[qualitative] is detected) or Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV-1/2 antibodies);
♦If CT has to be used, known contra-indications for CT with IV contrast;
♦Chronic use of immunosuppressive agents and/or systemic corticosteroids or any use in the last 15 days prior to enrollment;
-Corticosteroid use as premedication for IV contrast allergies/reactions is allowed;
-Daily prednisone at doses up to 10 mg or equivalent doses of any other corticosteroid is allowed for example as replacement therapy;
♦History of interstitial lung disease (ILD) OR pneumonitis (other than COPD exacerbation) that has required oral or IV steroids;
♦Active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (i.e., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed;
♦Live vaccines within 30 days prior to the first dose of study therapy and while participating in study. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, chicken pox, yellow fever, H1N1 flu, rabies, BCG, and typhoid vaccine.
♦Autoimmune paraneoplastic syndrome requiring immunosuppressive or dedicated treatment. Particular attention should be given to detecting any minor myasthenia signs at enrollment; acetylcholine receptor antibodies will be systematically tested when symptoms are suggestive of a myasthenia;
♦History of any other hematologic or primary solid tumor malignancy, unless in remission for at least 5 years. pT1-2 prostatic cancer Gleason score < 6, superficial bladder cancer, non melanomatous skin cancer or carcinoma in situ of the cervix are allowed;
♦Previous allogeneic tissue/solid organ transplant;
♦Active infection requiring therapy;
♦Surgery or chemotherapy related toxicity that have not resolved to a grade 1, with the exception of alopecia, fatigue, neuropathy and lack of appetite /nausea;
♦Severe comorbidities that in the opinion of the investigator might hamper participation to the study and/or treatment administration;
♦Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. |
♦Cualquier evidencia de metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o carcinomatosis leptomeníngea. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén clínicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión por imágenes al menos durante cuatro semanas antes de la inclusión y cualquier síntoma neurológico debe haber vuelto a la situación basal) y no deben haber recibido esteroides (una dosis equivalente total de más de 10 mg de prednisona por día) al menos durante los 7 días antes de la inclusión.
♦Tratamiento previo con moduladores anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4
♦Presencia de anticuerpos anti-receptores de la acetilcolina
♦Participación actual en cualquier otra investigación clínica o tratamiento con un producto en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la inclusión
♦Antecedentes conocidos o evidencia actual de hepatitis B activa (por ejemplo, positivo para HBsAg) o C (por ejemplo, se detecta ARN del VHC [cualitativo]) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra VIH-1/2)
♦Si hay que usar TAC, contraindicaciones conocidas para TAC con contraste IV
♦Uso crónico de inmunosupresores y/o corticoides sistémicos o cualquier uso en los últimos 15 días antes de la la inclusión
♦Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para las alergias/reacciones al contraste IV
♦Se permite prednisona diaria a dosis de hasta 10 mg o dosis equivalentes de cualquier otro corticosteroide, como tratamiento substitutivo
♦Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) ó neumonitis (salvo una exacerbación de la EPOC) que haya requerido esteroides orales o IV
♦Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). Se permite la terapia substitutiva (es decir, tiroxina, insulina o terapia substitutiva con corticosteroides fisiológica para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.), la cual no se considera una forma de tratamiento sistémico
♦Vacunas vivas en los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante la participación en el estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, gripe H1N1, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.
♦Síndrome paraneoplásico autoinmune que requiere tratamiento inmunosupresor o específico. Debe prestarse especial atención a la detección de signos menores de miastenia en la inclusión; se analizarán sistemáticamente los anticuerpos anti-receptor de la acetilcolina cuando existan signos ó síntomas sugestivos de miastenia gravis.
♦Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna de tumor sólido hematológico o primario, a menos que esté en remisión durante al menos 5 años. Se permiten una puntuación de Gleason del cáncer de próstata PT1-2 <6, cáncer superficial de la vejiga, cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino
♦Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido
♦Infección activa que requiera tratamiento
♦Toxicidad relacionada con cirugía o quimioterapia previas que no se ha resuelto hasta el grado 1, con la excepción de alopecia, fatiga, neuropatía y falta de apetito ó náuseas.
♦Comorbilidades graves que, a juicio del investigador que pueden obstaculizar la participación en el estudio o la administración del tratamiento
♦Cualquier afección psicológica o situación familiar, sociológica o geográfica que pueda potencialmente dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas cuestiones deben comentarse con el paciente antes de llevar a cabo el registro en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival Rate at 6 months (PFS-6) per independent radiological review (BICR) based on RECIST 1.1 |
| Tasa de supervivencia libre de progression a los 6 meses por revisión radiológica independiente (RECIST 1.1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline/Registration until to 27 th week (+/- 7 days) |
| Desde la línea de base / registro hasta la semana 27 (+/- 7 días) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Progression Free Survival Rate at 6 months (PFS-6) according to RECIST 1.1 per local investigator assessment.
2.Safety according to CTCAE v4.0;
3.Overall Response Rate (ORR) according to RECIST 1.1 per local investigator assessment ;
4.Disease Control Rate according to RECIST 1.1 per local investigator assessment (DCR);
5.Duration of response according to RECIST 1.1 per local investigator assessment;
6.Progression Free Survival (PFS) according to RECIST 1.1 per local investigator assessment;
7.Overall Survival (OS).
8.Progression Free Survival for patients continuing treatment after progression |
1.Tasa de supervivencia sin progresión a los 6 meses según RECIST 1.1 por evaluación local del investigador.
2.Seguridad según CTCAE v4
3.Tasa de respuesta global según RECIST 1.1
4.Tasa de control de la enfermedad según RECIST 1.1 por evaluación local del investigador
5.Duración de la respuesta según RECIST 1.1 por evaluación local del investigador
6.Tasa de supervivencia sin progression según RECIST 1.1 por evaluación local del investigador
7. Supervivencia global
8.Supervivencia libre de progresión para los pacientes que continúan el tratamiento después de la progresión |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.From Baseline/Registration until to 27 th week (+/- 7 days)
2.From Baseline/Registration until to 1.5 months after end of treatment,
3. From Baseline/Registration until to progressions or if not progress till end of study
4.From Baseline/Registration until to progressions or if not progress till end of study
5.from the time measurement criteria are met for CR/PR [whichever is first recorded] until to progressions or if not progress till end of study
6.From Baseline/Registration until to progressions or if not progress till end of study
7.From Baseline/Registration until death or end of study
8.From the initial progression till the time of the next progression or death |
1.Desde el baseline / registro hasta la semana 27 (+/- 7días)
2.Desde el baseline / registro hasta 1.5 meses después del fin de tratmeinto
3.Desde el baseline / registro hasta la progresion o si no existe progresión hasta el fin del estudio
4.Desde el baseline / registro hasta la progresion o si no existe progresión hasta el fin del estudio
5.Desde el momento en que se cumplan los criterios de CR / PR (independientemente de cual ocurra primero) hasta la progresión o si no existe progresión hasta el fin del estudio
6.Desde el baseline / registro hasta la progresion o si no existe progresión hasta el fin del estudio
7.Desde el baseline / registro hasta la muerte o fin del estudio
8.Desde la primera progresión hasta la siguiente progresión o muerte |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. 5 months after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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