E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Inhibitors in patients with severe Congenital Haemophilia A |
Inhibidores en pacientes con Hemofilia Congénita A severa. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Haemophilia A is a genetic deficiency in clotting factor VIII which leads to increased bleeding. Approximately 1/3 of severe hemophilia patients develop antibodies to FVIII |
La hemofilia A es una deficiencia genética en factor VIII de coagulación que provoca un aumento de hemorragias. Aproximadamente 1/3 de pacientes con hemofilia grave desarrollan anticuerpos al FVIII |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10018847 |
E.1.2 | Term | Haematological disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objectives: • To assess the proportion of subjects who achieve complete immune tolerance within 33 months of initiating Alphanate for immune tolerance induction (ITI). • To assess the safety of Alphanate treatment for ITI |
Objetivos principales: • Evaluar la proporción de sujetos que logran una tolerancia inmune completa en los 33 meses siguientes al inicio de Alfanato para la inducción de tolerancia inmune (ITI). • Evaluar la seguridad del tratamiento con Alfanato para la ITI. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objective(s) (if applicable) • To assess the proportion of subjects who achieve either complete or partial immune tolerance within 33 months of initiating Alphanate for ITI. • To assess the maintenance of complete or partial immune tolerance without relapse for 12 months. • To assess the annualized frequency of bleeding events |
Objetivo(s) secundario(s) (si procede): • Evaluar la proporción de sujetos que logran una tolerancia inmune completa o parcial en los 33 meses siguientes al inicio de Alfanato para ITI. • Evaluar el mantenimiento de la tolerancia inmune completa o parcial sin recaídas durante 12 meses. • Evaluar la frecuencia anualizada de episodios hemorrágicos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria: A subject must meet all of the following inclusion criteria at the time of the Screening/Baseline Visit (as specified below) to be eligible for participation in the study:
1. The subject has a documented diagnosis of severe congenital hemophilia A with FVIII:C <1% of normal.
2. The subject is a male <8 years of age at the Baseline Visit.
3. The subject’s documented historical peak inhibitor titer is ≥10 Bethesda units (BU) and ≤200 BU.
4. The subject has an inhibitor titer >0.6 BU and <10 BU at Screening.
5. The subject has had a delay ≤24 months from the date of diagnosis of the inhibitor to the start of the subject’s ITI treatment.
6. The subject has a caregiver willing to participate and comply with requirements of the protocol, including home infusions, blood sampling, and daily diary for the duration of the trial.
7. The subject has provided signed assent, if applicable (per Institutional Review Board or Ethics Committee requirements), and a parent or legal guardian has provided signed informed consent. |
Criterios de inclusión: Un sujeto debe cumplir todos los siguientes criterios de inclusión en el momento de la Visita de Selección/Basal (como se indica a continuación) para ser considerado apto para participar en el estudio:
1. El sujeto tiene un diagnóstico documentado de hemofilia congénita A severa con un FVIII:C <1 % de lo normal. 2. El sujeto es un varón <8 años de edad en la Visita Basal. 3. El valor máximo registrado de los títulos de inhibidor en el historial del sujeto es >=10 unidades Bethesda (UB) y <=200 UB. 4. El paciente tiene un título de inhibidor >0,6 UB y <10 UB en la Visita de Selección. 5. Ha existido un periodo de <=24 meses desde la fecha del diagnóstico del inhibidor hasta el comienzo del tratamiento de ITI del sujeto. 6. El paciente cuenta con un cuidador dispuesto a participar y cumplir con los requisitos del protocolo, incluidas las infusiones en el domicilio, toma de muestras de sangre y mantenimiento de un diario durante todo el ensayo. 7. El sujeto ha dado su asentimiento firmado, si procede (de acuerdo a los requisitos exigidos por el Comité de Revisión Institucional o el Comité Ético) y los padres o tutor legal ha firmado el consentimiento informado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
A subject meeting any of the following exclusion criteria is not eligible for participation in the study:
1. The subject has acquired factor VIII (FVIII) deficiency.
2. The subject has previously received ITI treatment.
3. The subject has a recent (within 1 month) history of central line infection at the time of Screening.
4. The subject has a high risk of cardiovascular, cerebrovascular, or thromboembolic event as judged by the investigator.
5. The subject is currently undergoing treatment with immunosuppressive drugs (eg, systemic corticosteroids), azathioprine, cyclophosphamide, high dose immunoglobulin, interferon, or the use of a protein A column or plasmapheresis and is unwilling to discontinue these treatments starting at the screening visit.
6. The subject is positive for human immunodeficiency virus by nucleic acid amplification technology at Screening.
7. The subject has a known previous infection with hepatitis B virus or hepatitis C virus or has clinical signs and symptoms consistent with current HBV or HCV infection.
8. The subject has significant proteinuria, has a history of acute renal failure or severe renal impairment (blood urea nitrogen or creatinine >2 times the upper limit of normal), or is receiving dialysis at Screening.
9. The subject has a value of aspartate transaminase or alanine aminotransferase >2 times the upper limit of normal at Screening.
10. The subject has clinical evidence of any significant acute or chronic disease that, in the opinion of the investigator, may interfere with successful completion of the trial or place the subject at undue medical risk.
11. The subject has a history of anaphylaxis or severe systemic reaction to any plasma-derived or other blood products.
12. The subject has participated in another clinical trial of an Investigational Product within 30 days prior to Screening—imaging studies without investigative treatments are permitted—or has received any investigational blood product within the previous 3 months.
13. In the opinion of the investigator, the subject or caregiver may have compliance problems with the protocol or the procedures of the protocol. |
Criterios de exclusión: No se debe incluir en el estudio a ningún sujeto que no cumpla los criterios para participar en el estudio:
1. El sujeto ha contraído deficiencia del factor VIII (FVIII). 2. El sujeto ha recibido previamente tratamiento ITI. 3. El sujeto ha tenido una infección reciente (en el último mes) de la vía central antes de la Visita de Selección. 4. El sujeto presenta un alto riesgo de episodios cardiovasculares, cerebrovasculares o tromboembólicos, según el criterio del investigador. 5. El sujeto está actualmente sometido a tratamiento médico con un fármaco inmunodepresor (p.ej., corticoesteroides sistémicos), azatioprina, ciclofosfamida, inmunoglobulina a dosis elevadas, interferón o uso de una columna de proteína A o plasmaféresis y no está dispuesto a dejar estos tratamientos a partir de la visita de selección. 6. El sujeto da positivo en el virus de inmunodeficiencia humana testado por tecnología de amplificación del ácido nucleico en el día de la Visita de Selección. 7. El sujeto ha tenido anteriormente una infección comprobada del virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C o presenta en la actualidad signos y síntomas clínicos compatibles con infección por el VHB o VHC. 8. El sujeto presenta una proteinuria significativa, tiene un historial de insuficiencia renal aguda o insuficiencia renal severa (nitrógeno uréico o creatinina >2 veces el límite superior de la normalidad) o está recibiendo diálisis en la selección. 9. El sujeto presenta un valor de aspartato transaminasa o alanina aminotransferasa >2 veces el límite superior normal en la Visita de Selección. 10. El sujeto presenta evidencia clínica de cualquier enfermedad aguda o crónica significativa que, a juicio del investigador, pueden interferir con la finalización con éxito del ensayo o poner al sujeto en un riesgo médico innecesario.. 11. El sujeto tiene un historial de anafilaxia o reacción sistémica severa a cualquier producto derivado del plasma u otros hemoderivados. 12. El sujeto ha participado en otro ensayo clínico con un producto en investigación en los 30 días previos a la Visita de Selección—los estudios por imágenes sin tratamientos en investigación están permitidos—o ha recibido algún producto derivado de la sangre en investigación en los últimos 3 meses. 13. En opinión del investigador, el sujeto o su cuidador pueden tener problemas en el cumplimiento del protocolo o los procedimientos establecidos en el mismo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects achieving complete immune tolerance within 33 months of initiation of ITI treatment. |
El objetivo principal de eficacia es la proporción de sujetos que logren la tolerancia inmune completa en los 33 meses siguientes al inicio del tratamiento ITI. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
within 33 months of initiation of ITI treatment |
En un periodo de 33 meses a partir del inicio del tratamiento de la ITI. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy (if applicable):
1.Time to achieve inhibitor titer <0.6 BU, time to complete immune tolerance, and time to partial immune tolerance. (See protocol section 5.1.3.2, paragraph 3)
2.The proportion of subjects who achieve either complete or partial immune tolerance within 33 months of receiving Alphanate for ITI.
3. The proportion of subjects who maintain complete immune tolerance or partial immune tolerance without relapse for 12 months
4. The annualized frequencies of bleeding events during the ITI Treatment Phase and the Prophylactic Phase |
Eficacia secundaria (si procede):
1. Periodo para conseguir un título de inhibidores <0,6 UB, periodo hasta la inmunotolerancia total, y periodo hasta la inmunotolerancia parcial. (Véase la sección 5.1.3.2 del protocolo, párrafo 3) 2. La proporción de sujetos que consiguen inmunotolerancia total o parcial después de haber recibido Alphanate para la ITI durante un periodo de 33 meses. 3. La proporción de sujetos que mantienen inmunotolerancia total o inmunotolerancia parcial sin recaída durante 12 meses. 4. Las frecuencias anualizadas de episodios hemorrágicos durante la fase de tratamiento de la ITI y la fase profiláctica |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A. 33 months of receiving Alphanate for ITI for the proportion of subjects who achieve either complete or partial immune tolerance.
B. 12 months for the proportion of subjects who maintain complete immune tolerance or partial immune tolerance without relapse.
C. 33 months + 12 months for treatment and prophylactic phases respectively for the proportion of subjects who achieve either complete or partial immune tolerance within annualized frequencies of bleeding events during the ITI Treatment Phase and the Prophylactic Phase |
A. Después de haber recibido Alphanate para la ITI durante 33 meses para la proporción de sujetos que consiguen inmunotolerancia total o parcial. B. 12 meses para la proporción de sujetos que mantienen inmunotolerancia total o inmunotolerancia parcial sin recaída. C. 33 meses + 12 meses para las fases de tratamiento y profiláctica respectivamente para la proporción de sujetos que consiguen inmunotolerancia total o inmunotolerancia parcial en frecuencias anualizadas de episodios hemorrágicos durante la fase de tratamiento de la ITI y la fase profiláctica. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
India |
Italy |
Russian Federation |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |