| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced HER-2 negative breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado HER-2 negativo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the immunodynamics in peripheral blood and in the tumor of combined administration of DURVALUMAB and the monoclonal antibody bevacizumab in advanced HER-2- negative breast cancer patients that have progressed to bevacizumab-based treatment. |
| Determinar la inmunodinámica de la administración conjunta de DURVALUMAB y el anticuerpo monoclonal bevacizumab en sangre periférica y en el tumor, en pacientes con cáncer de mama avanzado HER-2 negativo que ha progresado durante el tratamiento con bevacizumab. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To study the relationship between T-cell exhaustion parameters and failure of monoclonal-antibody-based treatment.
- To study if the reversion of the phenomenon of T-cell exhaustion by DURVALUMAB induces therapeutic benefit (measured by clinical benefit (CR+PR+SD) at 4 months after inclusion of DURVALUMAB in patients that have progressed to bevacizumab alone)
- To evaluate safety of combination of both DURVALUMAB and bevacizumab. |
- Estudiar la relación entre los parámetros de agotamiento de los linfocitos T y el fracaso del tratamiento con anticuerpos monoclonales.
- Estudiar si la reversión del fenómeno de agotamiento de linfocitos T mediante DURVALUMAB induce beneficio terapéutico (medido por el beneficio clínico (RC+RP+EE) a los 4 meses del inicio de la administración de DURVALUMAB en pacientes que han progresado durante el tratamiento con bevacizumab en monoterapia)
- Evaluar la seguridad de la combinación de ambos DURVALUMAB y bevacizumab. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Compare level of T regulatory cells, cytokines, kynurenine and prostaglandins in peripheral blood and tumor prior, during and after treatment with DURVALUMAB and bevacizumab. Number and percentage of subjects that develop changes in detectable antidrug antibodies to DURVALUMAB. |
| Comparar la concentración de linfocitos T reguladores, citocinas, quinurenina y prostaglandinas en sangre periférica y en el tumor, antes, durante y después del tratamiento con DURVALUMAB y bevacizumab. Número y porcentaje de pacientes que presentan cambios en la concentración detectable de anticuerpos dirigidos contra DURVALUMAB. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained from the subject prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
2. Age > 18 years at time of study entry.
3. Confirmed diagnosis of advanced/metastatic HER-2 negative breast cancer.
4. Patients previously treated with any regimen containing chemotherapy plus bevacizumab as first line of treatment, switched to maintenance treatment with bevacizumab alone and disease progression during this treatment. At least 6 weeks (two doses) must have passed since the last chemotherapy administration, while in treatment with bevacizumab alone, in order to consider bevacizumab monotherapy as maintenance therapy. Any disease progression according to RECIST 1.1 criteria after this timeframe will be considered ?progression during bevacizumab maintenance?.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
6. Life expectancy of > 24 weeks.
7. Adequate normal organ and marrow function as defined below:
- Haemoglobin ? 9.0 g/dL.
- Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L (> 1500 per mm3).
- Platelet count ? 100 x 109/L (>100,000 per mm3).
- Serum bilirubin ? 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to subjects with confirmed Gilbert?s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with their physician.
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ? 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be ? 5x ULN.
- Serum creatinine CL>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance:
- Males:
Creatinine CL (mL/min) = Weight (kg) x (140 ? Age) / 72 x serum creatinine (mg/dL)
- Females:
Creatinine CL (mL/min) = (Weight (kg) x (140 ? Age)/72 x serum creatinine (mg/dL)) x 0.85
8. Female subjects must either be of non-reproductive potential (ie, post-menopausal by history: ?60 years old and no menses for ?1 year without an alternative medical cause; OR history of hysterectomy, OR history of bilateral tubal ligation, OR history of bilateral oophorectomy) or must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
9. Subject is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up. |
1. Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
2. Edad > 18 años en el momento de la admisión en el estudio.
3. Diagnóstico confirmado de cáncer de mama HER-2 negativo avanzado/metastásico.
4. Pacientes previamente tratados con cualquier pauta de quimioterapia más bevacizumab como tratamiento de primera línea, que empeoraron cuando se les cambió el tratamiento por el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab en monoterapia. Deberán haber transcurrido por lo menos 6 semanas (dos dosis) desde la última administración de la quimioterapia, durante el tratamiento con bevacizumab en monoterapia, con el fin de analizar bevacizumab en monoterapia como tratamiento de mantenimiento. Cualquier empeoramiento de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 después de este margen de tiempo se considerará «empeoramiento durante el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab».
5. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Esperanza de vida > 24 semanas.
7. Función orgánica y medular normal, tal como se define a continuación:
- Hemoglobina ? 9,0 g/dl.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l (> 1500 por mm3).
- Recuento de plaquetas ? 100 x 109/l (> 100.000 por mm3).
- Bilirrubina sérica ? 1,5 x el límite superior de normalidad del centro (LSN). Esto no es aplicable a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que está predominantemente sin conjugar en ausencia de signos de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá participar después de consultar con su médico.
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ? 2,5 x el límite superior de normalidad del centro, a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ? 5 × LSN.
- Aclaramiento de creatinina sérica > 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault formula (Cockcroft y Gault 1976), o según la recogida de orina de 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina:
- Varones:
Aclaramiento creatinina (ml/min) = Peso (kg) x (140 ? Edad)/72 x creatinina sérica (mg/dl)
- Mujeres:
Aclaramiento creatinina (ml/min) = (Peso (kg) x (140 ? Edad)/72 x creatinina sérica (mg/dl)) x 0,85
8. Las mujeres no deben tener capacidad reproductora (es decir, deben tener antecedentes de posmenopausia: ? 60 años y ausencia de menstruación durante ?1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero tras la inclusión en el estudio.
9. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir el protocolo durante toda la duración del estudio; el tratamiento, las visitas programadas y las exploraciones, incluido el seguimiento. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study or in any support activity. Previous enrolment in the present study.
2. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 4 weeks.
3. Any previous treatment with a CTLA-4 inhibitor, PD-1 or PD-L1 inhibitor, including DURVALUMAB.
4. History of another primary malignancy except for:
-Malignancy treated with curative intent and with no known active disease ?5 years before the first dose of study drug and of low potential risk for recurrence.
- Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
- Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease eg, cervical cancer in situ.
5. Receipt of the last dose of anti-cancer therapy (chemotherapy, immunotherapy, endocrine therapy, targeted therapy, biologic therapy, tumor embolization, monoclonal antibodies, other investigational agent) other than bevacizumab 28 days prior to the first dose of study drug: 28 days prior to the first dose of study drug for subjects who have received prior TKIs [e.g., erlotinib, gefitinib and crizotinib] and within 6 weeks for nitrosourea or mitomycin C). (If sufficient wash-out time has not occurred due to the schedule or PK properties of an agent, a longer wash-out period may be required.)
6. Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) ?470 ms calculated from 3 electrocardiograms (ECGs) using Fredericia?s Correction.
7. Current or prior use of immunosuppressive medication within 28 days before the first dose of DURVALUMAB, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid.
8. Any unresolved toxicity (>CTCAE grade 2) from previous anti-cancer therapy, including proteinuria related to bevacizumab. Subjects with irreversible toxicity that is not reasonably expected to be exacerbated by the investigational product may be included (e.g., hearing loss, peripherally neuropathy).
9. Any prior Grade ?3 immune-related adverse event (irAE) while receiving any previous immunotherapy agent, or any unresolved AE >Grade 1.
10. Active or prior documented autoimmune disease within the past 2 years NOTE: Subjects with vitiligo, Grave?s disease, or psoriasis not requiring systemic treatment (within the past 2 years) are not excluded.
11. Active or prior documented inflammatory bowel disease (e.g., Crohn?s disease, ulcerative colitis).
12. History of primary immunodeficiency.
13. History of allogeneic organ transplant.
14. History of hypersensitivity to DURVALUMAB or any excipient.
15. History of hypersensitivity to the combination agent bevacizumab
16. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses including any subject known to have evidence of acute or chronic hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements or compromise the ability of the subject to give written informed consent.
17. Anticoagulation therapy (except low-dose heparin and/or wash out with heparin as needed to maintain a permanent intravenous device) or antiplatelet therapy (except for treatment with doses of aspirin below 325 mg per day)
18. History of hemorrhagic or thromboembolic event clinically significant in the last 6 months
19. Known hereditary predisposition to bleeding or thrombosis
20. Known history of previous clinical diagnosis of tuberculosis.
21. History of leptomeningeal carcinomatosis or brain metastasis.
22. Receipt of live attenuated vaccination within 30 days of receiving DURVALUMAB.
23. Female subjects who are pregnant, breast-feeding or male or female patients of reproductive potential who are not employing an effective method of birth control.
24. Any condition that, in the opinion of the investigator, would interfere with evaluation of study treatment or interpretation of patient safety or study results.
25. Symptomatic or uncontrolled brain metastases requiring concurrent treatment, inclusive of but not limited to surgery, radiation and/or corticosteroids.
26. Subjects with uncontrolled seizures
27. Inability to comply with the study and follow-up procedures (e.g. tumor biopsies and blood sampling). |
1. Implicación en la planificación y/o realización del estudio, o en cualquier actividad de apoyo del estudio. Inclusión previa en este estudio.
2.Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
3. Tratamiento previo con un inhibidor de CTLA-4, de PD-1 o de PD-L1, incluido DURVALUMAB.
4. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria a excepción de:
-Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ? 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo posible de recidiva.
- Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado correctamente y sin signos de la enfermedad.
- Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin signos de enfermedad.
5. Pacientes que hayan recibido la última dosis del tratamiento antineoplásico (quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento hormonal, terapias dirigidas, tratamiento biológico, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro fármaco en investigación clínica) diferente de bevacizumab 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Media del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ? 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) mediante la corrección de Fredericia.
7. Tratamiento inmunosupresor actual o previo en los 28 días antes de la primera dosis de DURVALUMAB, salvo corticosteroides inhalados o intranasales o corticosteroides sistémicos a las dosis fisiológicas, que no superen los 10 mg/día de prednisona, o de un corticosteroide equivalente.
8. Todo acontecimiento adverso no resuelto (de grado > 2 según los CTCAE) producido por un tratamiento antineoplásico previo, incluida proteinuria relacionada con bevacizumab. Pueden incluirse los pacientes que hayan presentado acontecimientos adversos irreversibles que no se prevé que puedan agravarse debido al producto en fase de investigación clínica (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).
9. Todo acontecimiento adverso previo a nivel inmunitario de grado ? 3 ocurrido durante un tratamiento previo de inmunoterapia, o todo AA no resuelto de grado > 1.
10. Enfermedad autoinmunitaria confirmada activa o previa en los 2 años anteriores, NOTA: los pacientes con vitíligo, enfermedad de Grave's-Basedow o psoriasis que no necesitan tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no se excluyen.
11. Enfermedad inflamatoria intestinal confirmada activa o previa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
13. Antecedentes de alotrasplante de órganos.
14. Antecedentes de hipersensibilidad a DURVALUMAB o a cualquiera de los excipientes.
15. Antecedentes de hipersensibilidad a bevacizumab.
16. Enfermedad concomitante no controlada, incluidas, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera gastroduodenal o gastritis activas, diátesis hemorrágicas activas; incluyendo cualquier sujeto con signos de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o situaciones sociales o enfermedad psiquiátrica, que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o que podrían comprometer la capacidad del paciente para otorgar el consentimiento informado por escrito.
17. Tratamiento anticoagulante (excepto heparina a dosis bajas y/o periodo de reposo farmacológico del tratamiento con heparina si es preciso mantener colocado de forma permanente un dispositivo intravenoso) o tratamiento con inhibidores plaquetarios (excepto el tratamiento con ácido acetilsalicílico a dosis por debajo de los 325 mg al día).
18. Antecedentes de episodios hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.
19. Predisposición hereditaria conocida a hemorragias o trombosis.
20. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
21. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea o metástasis cerebral.
22. Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas en los 30 días previos a recibir DURVALUMAB.
23. Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia, o pacientes de ambos sexos en edad reproductora que no empleen un método anticonceptivo eficaz.
24. Cualquier afección o enfermedad que, en opinión del investigador, pueda interferir en la evaluación del tratamiento del estudio o en la interpretación de la seguridad del paciente o de los resultados del estudio.
25. Metástasis cerebral sintomática o no controlada que requiera tratamiento concomitante, incluido, entre otros, cirugía, radioterapia o corticosteroides.
26. Pacientes con crisis epilépticas no controladas.
27. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento (p. ej. biopsias tumorales y muestreo sanguíneo). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Decrease in the percentage of TRegs |
| Disminución del porcentaje de Tregs |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - every 4 weeks |
| - cada 4 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- disease control rate
- duration of response
- progression-free survival
- safety profile |
- tasa de control de la enfermedad
- duración de la respuesta
- supervivencia libre de progresión
- safety profile |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- every 8 weeks
- every 8 weeks
- every 8 weeks
- every 2 weeks |
- cada 8 semanas
- cada 8 semanas
- cada 8 semanas
- cada 2 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Pilot proof-of-concept trial |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
