| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prophylaxis of organ transplant rejection |
| Profilassi del rigetto nel trapianto d’organo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prophylaxis of organ transplant rejection |
| Profilassi del rigetto nel trapianto d’organo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050436 |
| E.1.2 | Term | Prophylaxis against renal transplant rejection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate tacrolimus pharmacokinetic parameters (AUC24, Cmin, Cmin/daily dose and AUC24/daily dose) in elderly de-novo kidney transplant recipients of ECD kidney grafts treated with Envarsus® prolonged release tablets in combination with everolimus tablets. |
| Valutare i parametri farmacocinetici di tacrolimus (AUC24, Cmin, Cmin/dose giornaliera e AUC24/dose giornaliera) in riceventi anziani di trapianto renale de-novo da donatori non ottimali (Extended Criteria Donor) trattati con compresse a rilascio prolungato di Envarsus® in combinazione con compresse di everolimus. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. other tacrolimus and everolimus pharmacokinetic parameters
2. within-patient variability and time to reach therapeutic exposure to tacrolimus;
3. proportion of patients below, within or above the study drugs target range at each visit;
4. total number of dose adjustments per patient and the total daily dose at each visit for study drugs;
5. renal function;
6. treatment failure rate (composed by BPAR, graft failure, death and lost to follow up)
7. rate and duration of DGF;
8. rate and time to BPAR;
9. rate of treated acute rejections;
10. tolerability and safety of study drugs.
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1. altri parametri farmacocinetici di tacrolimus ed everolimus
2. la variabilità intraindividuale e il tempo necessario al raggiungimento dell'esposizione terapeutica a tacrolimus
3. numero di pazienti al di sotto, entro o al di sopra del range target farmaci in studio;
4. il numero totale di regolazioni di dose per paziente e la dose giornaliera complessiva per I farmaci in studio
5. la funzionalità renale;
6. il tasso di insuccesso del trattamento (costituito da BPAR, insuccesso dell’innesto, decesso e mancata partecipazione al follow-up)
7. la percentuale e la durata di DGF;
8. la percentuale e tempo alla BPAR
9. la percentuale di tutti i rigetti acuti trattati;
10. la tollerabilità e la sicurezza dei farmaci in studio.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject’s written informed consent obtained prior to transplant intervention and prior to any study-related procedures;
2. Caucasian male or female subjects aged 60 or older who are receiving a primary or secondary single or dual renal transplant from a blood group compatible deceased donor;
3. Patients who are planned to receive a renal allograft by Extended Criteria Donor (ECD);
4. Patients capable of understanding the purposes and risks of the study, who can give written informed consent and who are willing to participate in and comply with the study;
5. Patients with low to standard immunological risk, who had a PRA ≤ 20% (PRA testing according to centre’s practice);
6. Body Mass Index (BMI) between 15 and 35 kg/m2 extremes inclusive;
7. Women must be postmenopausal (physiologic menopause defined as “12 consecutive months of amenorrhea”) or permanently sterilized (e.g. tubal occlusion, hysterectomy or bilateral salpingectomy) to be enrolled in the study.
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1. Consenso informato scritto del paziente ottenuto prima dell’intervento di trapianto e prima di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Soggetti caucasici maschi o femmine con età minima di 60 anni in procinto di sottoporsi a trapianto renale singolo o doppio primario o secondario da un donatore deceduto con gruppo sanguigno compatibile;
3. Pazienti che riceveranno un allotrapianto renale da un ECD (Extended Criteria Donor – Donatore con criteri estesi);
4. Pazienti in grado di comprendere gli scopi e i rischi dello studio, che sono in grado di fornire il consenso informato scritto e che si dimostrano disposti a partecipare e di aderire allo studio;
5. Pazienti con rischio immunologico da basso a standard, con PRA ≤20% (test PRA in accordo alla prassi del centro);
6. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 15 e 35 kg/m2 inclusi;
7. Per poter essere arruolate nello studio è necessario che le donne siano in postmenopausa (menopausa fisiologica intesa come “12 mesi consecutivi di amenorrea”) oppure donne sterilizzate in modo definitivo (ad es. occlusione delle tube, isterectomia o salpingectomia bilaterale).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Recipients of any transplanted organ other than a single or dual kidney;
2. Patients unable or unwilling to provide informed consent;
3. Male subjects with females partner of childbearing potential UNLESS they or their partner are willing to use a reliable method of contraception (see below for details) from the time of first dose administration and until 8 weeks after the last dose of study drugs. Male subjects with partners of non-childbearing potential are not required to use contraception.
Reliable methods of contraception for male subjects and their partner of childbearing potential must be one of the following:
a) Placement of an intrauterine device or intrauterine system
b) Hormonal contraception (implantable, patch, oral)
c) Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical vaults/caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository.
d) Male sterilization (with the appropriate post-vasectomy documentation of the absence of sperm in the ejaculate
“True abstinence” is acceptable only if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject.
4. Recipients of a bone marrow or stem cell transplant;
5. Recipients of a kidney from a cardiac death donor;
6. Recipients of a kidney from an ABO incompatible donor;
7. Recipients having pre-transplant donor specific anti-HLA antibodies (DSA) or who lost the first kidney transplant because of acute rejection;
8. Recipients of a kidney with an ischemia time ≥ 24 hours;
9. Recipients positive for Hepatitis C virus (HCV-RNA positive) and/or Hepatitis B Virus (HBV-DNA or HBsAg positive);
10. Recipients positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV-Ab positive);
11. Patients with a current malignancy or a history of malignancy (within the past 5 years), except basal or non-metastatic squamous cell carcinoma of the skin that has been treated successfully;
12. Patients with uncontrolled concomitant infection, a systemic infection requiring treatment, or any other unstable medical condition that could interfere with the study objectives;
13. Patients with severe diarrhoea, vomiting, active peptic ulcer or gastrointestinal disorder that may affect the absorption of study drugs;
14. Patients with a white blood cell count ≤ 2.8x109/L unless the absolute neutrophil count (ANC) is ≥ 1.0x109/L;
15. Patients with a platelet count ≤ 50.0x109/L;
16. Patients with aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) enzyme levels > 3 times the upper limit of normal during the 30 days prior to the transplant procedure;
17. Patients who were treated with any other investigational agent in the three months prior to enrolment;
18. Patients who received any investigational new drug, or participated in clinical study within the last 8 weeks;
19. Patient planned to receive an induction therapy different from rabbit ATG alone or patients who did not start rabbit ATG induction therapy after transplant;
20. Patients who are already on immunosuppressive drugs the day before transplantation, except ATG as per protocol;
21. Patients who are planned to receive therapy with any immunosuppressive agent other than those prescribed in the study;
22. Patients with a known hypersensitivity to corticosteroids, tacrolimus or everolimus or sirolimus or any of the excipients present in study drugs formulations;
23. Patients with hypersensitivity to macrolides;
24. Patients with any form of substance abuse, psychiatric disorder or a condition that, in the opinion of the Investigator, may invalidate communication with the Investigator;
25. Subjects unlikely to comply with the study protocol or unable to understand the nature and scope of the study but also the possible benefits or unwanted effects of the study treatments;
26. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study.
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1. Riceventi di altri organi trapiantati che non siano un rene singolo o doppio;
2. Pazienti non in grado o non intenzionati a fornire il consenso informato;
3. Pazienti maschi con partner femminili in età fertile A MENO CHE loro stessi o le partner non siano disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (ved. qui sotto per maggiori dettagli) dal momento della somministrazione della prima dose e per tutte le 8 settimane successive alla somministrazione dell’ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Ai pazienti maschi con partner non in età fertile non è richiesto l’uso di contraccettivi.
I metodi contraccettivi efficaci per pazienti maschi e per le loro partner in età fertile sono i seguenti:
a) Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino
b) Contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, per via orale)
c) Metodi barriera di contraccezione: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicidi.
d) Sterilizzazione maschile (con la pertinente documentazione post-vasectomia a prova dell’assenza di sperma nell’eiaculato)
La “vera astinenza” è accettabile solo se in linea con lo stile di vita abituale del soggetto.
4. Riceventi di un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali;
5. Riceventi di un rene da un donatore in morte cardiaca;
6. Riceventi di un rene da un donatore incompatibile ABO;
7. Riceventi con anticorpi anti-HLA donatore-specifici (DSA) pre-trapianto o che hanno fallito il primo trapianto di rene a causa di un rigetto acuto;
8. Riceventi di un rene con un tempo di ischemia ≥24 ore;
9. Riceventi positivi al virus dell’epatite C (HCV-RNA positivi) e/o al virus dell’epatite B (HBV-DNA o HBsAg positivi);
10. Riceventi positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV-Ab positivi);
11. Pazienti con cancro in corso o storia di cancro (nel corso degli ultimi 5 anni), ad eccezione del carcinoma a cellule
squamose o basali non metastatico della pelle che è stato trattato con successo;
12. Pazienti con infezione concomitante non controllata, un’infezione sistemica che richiede trattamento o qualsiasi altra condizione medica instabile che possa interferire con gli obiettivi dello studio;
13. Pazienti con grave diarrea, vomito, ulcera peptica attiva o disturbi gastrointestinali che possano compromettere l’assorbimento dei farmaci dello studio;
14. Pazienti con una conta leucocitaria ≤2,8 x 109/l a meno che la conta neutrofila assoluta (ANC) sia ≥1,0 x 109/l;
15. Pazienti con una conta piastrinica ≤50,0 x 109/l;
16. Pazienti con livelli enzimatici di aspartato aminotransferasi (AST) o di alanina aminotransferasi (ALT) 3 volte superiori al limite superiore consentito nel corso dei 30 giorni precedenti la procedura di trapianto;
17. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi altro farmaco sperimentali nei tre mesi precedenti l’arruolamento;
18. Pazienti a cui è stato somministrato qualsiasi nuovo farmaco sperimentale o che hanno partecipato ad uno studio clinico nelle ultime 8 settimane;
19. Pazienti che dovranno sottoporsi ad una terapia di induzione diversa dalla sola ATG di coniglio o pazienti che non hanno intrapreso una terapia di induzione con ATG di coniglio dopo il trapianto;
20. Pazienti che sono già in trattamento con farmaci immunosoppressori il giorno prima del trapianto ad eccezione di ATG come previsto dal protocollo;
21. Pazienti per cui è prevista una terapia con un qualche farmaco immunosoppressore diverso da quelli prescritti nello studio;
22. Pazienti con nota ipersensibilità a corticosteroidi, tacrolimus o everolimus o sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti presenti nelle formulazioni dei farmaci oggetto dello studio;
23. Pazienti con ipersensibilità ai macrolidi;
24. Pazienti con qualsiasi forma di abuso di sostanze, disturbo psichiatrico o condizione che, a giudizio del ricercatore, possa invalidare la comunicazione con lo sperimentatore;
25. Soggetti non in grado di aderire al protocollo dello studio o incapaci di comprendere la natura e l’ambito dello studio o i possibili benefici o gli effetti indesiderati dei trattamenti dello studio;
26. Qualsiasi altra grave condizione psichica o medica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio legato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio e che, a giudizio del ricercatore potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e rendere il paziente non adatto alla partecipazione a questo studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Envarsus®: AUC24, Cmin, Cmax, tmax, Cave, % fluctuation, AUC24/daily dose, Cmin/daily dose, % swing, linear correlation coefficient between AUC24 and Cmin;
• Everolimus day time: AUC12, Cmin, Cmax, tmax, Cave, % fluctuation, AUC12/morning dose, Cmin/morning dose, % swing, linear correlation coefficient between AUC12 and Cmin;
• Everolimus night time: AUC12, Cmin, Cave, AUC12/evening dose, Cmin/evening dose, linear correlation coefficient between AUC12 and Cmin;
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• Envarsus®: AUC24, Cmin, Cmax, tmax, Cave, fluttuazione %, AUC24/dose giornaliera, Cmin/dose giornaliera, oscillazione %, coefficiente di correlazione lineare tra AUC24 e Cmin;
• Everolimus di giorno: AUC12, Cmin, Cmax, tmax, Cave, fluttuazione %, AUC12/dose mattutina, Cmin/dose mattutina, oscillazione %, coefficiente di correlazione lineare tra AUC12 e Cmin;
• Everolimus di notte: AUC12, Cmin, Cave, AUC12/dose serale, Cmin/dose serale, coefficiente di correlazione lineare tra AUC12 e Cmin;
• |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Tacrolimus Ctrough within-patient
variability;
•Time to reach the target levels;
•Percentage of patients within, below and above respective target;
•Number of dose adjustment for each drug;
•Envarsus® and everolimus total daily dose.
•Treatment failure (composite endpoint BPAR, death, graft failure and lost to follow up);
•Rate of death, graft failure and lost to follow up;
•Rate and time to first BPAR;
•Rate of treated acute rejections;
•Rate and duration of delayed graft function;
•Renal function (serum creatinine and eGFR). |
•Variabilità intraindividuale di tacrolimus Ctrough
•Tempo necessario al raggiungimento dei livelli target;
•Percentuale di pazienti entro, al di sotto e al di sopra del rispettivo target;
•Numero di regolazioni del dosaggio per ciascun farmaco;
•Dose giornaliera complessiva di Envarsus® e di everolimus.
•Insuccesso del trattamento (endpoint composito tra cui BPAR, decesso, insuccesso del trapianto e mancata partecipazione al
follow-up);
•Percentuale di decessi, insuccesso del trapianto e mancata partecipazione al follow-up;
•Percentuale e tempo necessario al verificarsi del primo BPAR;
•Percentuale di rigetti acuti trattati;
•Percentuale e durata del ritardo nella funzionalità dell'organo;
•Funzionalità renale (creatinina sierica ed eGFR). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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