| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage IIIB/IV adenocarcinoma of the lung with MET exon 14 (METex14) skipping alterations |
| Adenocarcinoma pulmonar en estadio IIIB/IV con alteraciones por omisión del exón 14 de MET (METex14) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cancer de Pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of tepotinib in subjects with advanced adenocarcinoma of the lung harboring
the MET exon 14 (METex14) skipping alterations, as per objective response (confirmed complete
response [CR] or partial response [PR]) determined according to Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors (RECIST) version 1.1, based on independent review. |
| Evaluar la eficacia de tepotinib en sujetos con adenocarcinoma pulmonar avanzado con alteraciones por omisión del exón 14 de MET (METex14), según la respuesta (respuesta completa confirmada [RC] o respuesta parcial [RP]) determinada de acuerdo con los criterios de valoración de respuesta de tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versión 1.1, basados en la revisión independiente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further assess the efficacy of tepotinib
- To assess tolerability and safety of tepotinib
- To assess PK of tepotinib and its metabolite(s)
- To assess Health-Related Quality of Life (HRQoL)
Exploratory Objectives -To explore a possible link between biomarkers of c-Met pathway activation, other relevant oncogenic pathways in plasma, serum and tumor tissue, and the activity of tepotinib
- To explore the QT/QTc interval concentration relationship based on Cycle 1, Day 1 and Cycle 2, Day 1 data. |
? Evaluar más a fondo la eficacia de tepotinib.
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tepotinib.
? Evaluar la farmacocinética (FC) de tepotinib y sus metabolitos.
? Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud.
Objetivos exploratorios:
? Investigar una posible relación entre los biomarcadores de la activación de la vía del c-Met, otras vías oncogénicas relevantes en plasma, suero y tejido tumoral, y la actividad de tepotinib.
? Investigar la relación de concentración del intervalo QT/QTc basada en los datos del día 1 del ciclo 1 y del día 1 del ciclo 2. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacogenetics study: the DNA extracted for genetic variant analysis may be explored for potential genes involved in the PK, pharmacodynamics, efficacy and safety of tepotinib. Biomarkers of c-Met and other pathway activations, such as but not limited to phospho-c-Met, HGF levels, c-Met genetic mutations, and their potential correlation with prognosis and activity of tepotinib will be assessed. This consists of analyzing the type and the level of biomarkers alteration in serum or tumor tissue and evaluating their association with clinical endpoints. Blood samples for PGx will be evaluated to assess genetic variations of genes. Pharmacogenetics testing might include assessment of genetic polymorphisms responsible for drug metabolism and transport genes and may also be used for assessing polymorphisms linked to Caucasian or Asian descent. Other biomarkers and technologies may be included, the scientific relevance of which emerges at the time of the planned analysis for subjects included in the trial. |
Estudio de farmacogenética: el ADN extraído para el análisis de la variante genética puede investigarse para detectar posibles genes implicados en la FC, farmacodinámica, la eficacia y la seguridad de tepotinib. Se evaluarán los biomarcadores de c-Met y otras activaciones de vías, como fosfo-c-Met,niveles de HGF, mutaciones genéticas de c-Met, entre otras, y su posible correlación con el pronóstico y la actividad de tepotinib. Esto consiste en analizar el tipo y el nivel de alteración de biomarcadores en suero o tejido tumoral y evaluar su asociación con los criterios de valoración clínicos.
Las muestras de sangre de FG se analizarán para evaluar las variaciones genéticas de los genes. Las pruebas de farmacogenética pueden incluir la evaluación de polimorfismos genéticos responsables del metabolismo del fármaco y los genes transportadores y también pueden utilizarse para evaluar polimorfismos relacionados con ascendencia caucásica o asiática. Pueden incluirse otros biomarcadores y tecnologías, cuya relevancia científica surge en el momento del análisis programado de los sujetos incluidos en el ensayo. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
"1. Histologically confirmed advanced adenocarcinoma of the lung, having failed at least one line of systemic therapy, including a platinum-doublet-containing regimen, but having failed a maximum of 2 lines of active therapy;
2. METex14 skipping alterations, as determined by the central laboratory. Both, archival and
fresh biopsies are acceptable; In case METex14 skipping alteration has been observed in a subject in a pre-trial setting, it should be ensured that sufficient tissue is available for re-testing before trial entry. Only subjects with METex14 skipping mutation based on trial central testing will be
enrolled into the trial.
3. Signed, written informed consent by subject or legal representative prior to any trial-specific screening procedure;
4. Male or female, ? 18 years of age (or having reached the age of majority according to local laws and regulations, if the age of majority is > 18 years of age);
5. Measurable disease in accordance with RECIST version 1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1." |
?1. Adenocarcinoma pulmonar avanzado histológicamente confirmado, tras fallar, como mínimo, una línea de tratamiento sistémico con doblete de platino, pero no se han tolerado un máximo de 2 líneas de tratamiento activo;
2. Alteraciones por omisión del METex14, determinado por el laboratorio central. Se aceptan tanto las biopsias de archivo como las frescas. En el caso de observarse la alteración por omisión del METex14 en un sujeto en un ámbito de pre-ensayo, deberá garantizarse que se dispone de tejido suficiente para repetir la prueba antes de entrar en el ensayo. Solo los sujetos con una mutación por omisión del METex14 basada en las pruebas centrales del ensayo podrán inscribirse en el ensayo.
3. Consentimiento informado por escrito y firmado por el sujeto o el representante legal antes de cualquier procedimiento de selección específico del ensayo;
4. Hombre o mujer, ?18 años (o que haya alcanzado la mayoría de edad en conformidad con las leyes y regulaciones locales, si la mayoría de edad es >18 años);
5. Enfermedad medible de acuerdo con la versión RECIST 1.1;
6. Estado general del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (EG ECOG) de 0 o 1.? |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with characterized EGFR (documented results; local testing acceptable) that predict sensitivity to EGFR-therapy, including, but not limited to exon 19 deletions and exon 21 alterations;
2. Subjects with characterized ALK rearrangements (documented results; local testing acceptable);
3. Active brain metastases (defined as neurologically stable for < 4 weeks and/or symptomatic and/or requiring treatment with steroids and/or leptomeningeal disease). Subjects must have completed any prior treatment for brain metastases ? 4 weeks prior to start of therapy (? 2 weeks for stereotactic radiosurgery/gamma knife). Subjects who are neurologically stable on symptomatic therapy with anticonvulsants with low drug interaction risk or whose steroids
are being tapered are eligible. Asymptomatic untreated brain metastases ? 1cm are eligible;
4. Any unresolved toxicity Grade 2 or more according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) from previous anticancer therapy;
5. Need for transfusion within 14 days prior to the first dose of trial treatment;
6. Prior chemotherapy, biological therapy, radiation therapy, or other investigational anticancer therapy (not including palliative radiotherapy at focal sites) within 21 days prior to the first dose of trial treatment;
7. Inadequate hematological, liver, renal, cardiac function; 8. Prior treatment with other agents targeting the HGF/c-Met pathway; 9. Past or current history of neoplasm other than NSCLC, except for curatively treated non-melanoma skin cancer, in situ carcinoma of the cervix, or other cancer curatively treated and with no evidence of disease for at least 5 years (for a full list of exlustion criteria please see the study protocol). |
1. Sujetos con EGFR caracterizado (resultados documentados, pruebas locales aceptables) que pronostican la sensibilidad al tratamiento EGFR, incluido las eliminaciones del exón 19 y las alteraciones del exón 21, entre otros.
2. Sujetos con reordenaciones caracterizadas en el ALK (resultados documentados; pruebas locales aceptables);
3. Metástasis cerebrales activas (definidas como estables neurológicamente durante <4 semanas y/o sintomáticas y/o que requieren tratamiento con corticosteroides y/o enfermedad leptomeníngea). Los sujetos deben haber terminado cualquier tratamiento anterior para la metástasis cerebral ?4 semanas antes del inicio del tratamiento (?2 semanas en el caso de la radiocirugía estereotáctica/gamma knife). Son sujetos aptos aquellos que sean neurológicamente estables en el tratamiento sintomático con anticonvulsivos con poco riesgo de interacción de fármacos o cuyos corticosteroides estén reduciéndose. Serán aptos los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas ?1 cm;
4. Cualquier toxicidad no resuelta de grado 2 o superior según Los criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAA) del anterior tratamiento antineoplásico;
5. Necesidad de transfusión en un plazo de 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo;
6. Quimioterapia, tratamiento biológico, radioterapia u otro tratamiento antineoplásico en investigación (no incluida la radioterapia paliativa en los centros focales) en un plazo de 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo;
7. Función cardiaca, renal, hepática y hematológica inadecuada;
8. Tratamiento previo con otros fármacos dirigidos a la vía del HGF/c-Met;
9. Antecedentes de neoplasma distinto de CPNM o neoplasma actual, exceptuando el cáncer de piel no melanomatoso tratado y curado, carcinoma localizado del cuello uterino u otros cánceres tratados y curados y sin indicios de enfermedad durante al menos 5 años (para obtener una lista completa de los criterios de exclusión, véase el protocolo del estudio). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate |
| Tasa de respuesta objetiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 20 months |
| Inicio hasta 20 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective response rate assessed as per Investigator
2. Duration of response as assessed by independent review committee
3. Duration of response as assessed by investigator
4. Objective disease control Rate as assessed by independent review committee
5. Objective disease control Rate as assessed by investigator
6. Progression free survival as assessed by independent review committee
7. Progression free survival as assessed by investigator
8. Overall survival
9. Number of subjects with TEAEs and deaths
10. Number of subjects with markedly abnormal vital signs, ECG, physical examination and ECOG PS.
11. Health Related Quality of Life Parameters
12. Maximum plasma concentration (Cmax) of Drug
13. Volume of distribution (Vz/F) of drug
14. Total Clearance (Cl) of drug |
1. Tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador
2. Duración de la respuesta evaluada por el comité de revisión independiente
3. Duración de la respuesta evaluada por el investigador
4. Tasa de control de la enfermedad objetiva evaluada por el comité de revisión independiente
5. Tasa de control de la enfermedad objetiva evaluada por el investigador
6. Supervivencia sin progresión evaluada por el comité de revisión independiente
7. Supervivencia sin progresión evaluada por el investigador
8. Supervivencia general
9. Número de sujetos con AAST y muertes
10. Número de sujetos con constantes vitales claramente alteradas, ECG, exploración física y EG ECOG.
11. Parámetros de calidad de vida relacionada con la salud
12. Concentración plasmática máxima (Cmáx) del fármaco
13. Volumen de distribución (Vz/F) del fármaco
14. Aclaramiento total (Cl) del fármaco |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
2, 3, 6, 7: Baseline until PD/ death within 84 days of last tumor assessment; assessed up to 20 months
8: Baseline until death , assessed up to 20 months
1, 4, 5, 10, 11: Baseline up to 20 months
9: From the first dose of study drug administration until 33 days after the last dose of study drug administration, assessed up to 20 months
12 to 14: pre-dose, at 1.5 hours post-dose and at 4 hours post-dose on Cycle 1, Day 1 and on Cycle 2, Day 1 |
2, 3, 6, 7: Inicio hasta FD/muerte en un plazo de 84 días de la última evaluación tumoral; evaluado hasta 20 meses
8: Inicio hasta la muerte, evaluado hasta 20 meses
1, 4, 5, 10, 11: Inicio hasta 20 meses
9: Desde la primera dosis de la administración del fármaco del estudio hasta 33 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio; evaluado hasta 20 meses
De 12 a 14: predosis, 1,5 horas post-dosis y 4 horas post-dosis en Ciclo 1, Día 1 y Ciclo 2, Día 1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Time point at which all subjects have discontinued and two thirds of the subjects have died. |
| Momento en el que todos los sujetos hayan interrumpido el ensayo y dos tercios de los sujetos hayan muerto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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