| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypogonadotropic hypogonadism (HH) |
| hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypogonadotropic hypogonadism (HH) is a gonadotropin-releasing hormone deficiency which may cause obesity, low libido and infertility. |
| El hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) es una deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina que puede causar obesidad, disminución de la libido e infertilidad. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021012 |
| E.1.2 | Term | Hypogonadotrophic hypogonadism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate the efficacy of BGS649 to normalise total testosterone levels (300-1000 ng/dL [10.4-35 nmol/L]) in ? 75% of subjects after 24 weeks of treatment. |
| El objetivo principal es demostrar la eficacia de BGS649 para normalizar los niveles totales de testosterona (300 1000 ng/dl [10,4 35 nmol/l]) en >=75 % de los pacientes al cabo de 24 semanas de tratamiento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives
1. To follow the time-course of normalisation in total testosterone levels
2. To demonstrate the efficacy of BGS649 to normalise total testosterone levels in ? 90% of subjects after 24 weeks of treatment
3. To evaluate the effect of BGS649 on luteinising hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH)
4. To further determine the pharmacokinetics (PK) of BGS649.
Safety Objectives:
1. To evaluate safety and tolerability of BGS649.
Exploratory Objectives:
1. To evaluate the effect of BGS649 on oestradiol and inhibins (A and B)
2. To evaluate the effect of BGS649 on testosterone/oestradiol ratio
3. To investigate patient reported outcomes (PROs) following treatment with BGS649. Evaluated PROs will
include:
- Sexual function (International Index of Erectile Function [IIEF])
- Energy/fatigue (Brief Fatigue Inventory [BFI])
- SF-36 Quality of life (QoL) questionnaire
For additional Exploratory Objectives refer to the protocol |
Objetivos secundarios
1. Seguir evolución temporal de la normalización de niveles totales de testosterona.
2. Demostrar la eficacia de BGS649 a la hora de normalizar los niveles totales de testosterona en >=90 % de los pacientes al cabo de 24 semanas de tratamiento.
3. Evaluar efecto de BGS649 sobre hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH).
4. Determinar mejor la farmacocinética (FC) de BGS649.
Objetivos seguridad
1. Evaluar seguridad y tolerabilidad de BGS649.
Objetivos exploratorios
1. Evaluar efecto de BGS649 sobre estradiol e inhibinas (A y B).
2.Evaluar efecto de BGS649 sobre tasa testosterona/estradiol.
3.Investigar resultados notificados por pacientes (RNP) tras tratamiento con BGS649. Los RNP incluirán:
-Actividad sexual (según Índice Internacional Función Eréctil [IIEF]).
-Energía/astenia (según cuestionario breve sobre astenia [BFI]).
-Cuestionario SF-36 sobre calidad de vida (CdV).
Ver protocolo para Objetivos exploratorios adicionales. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult male subject aged 18 to 65 years inclusive
2. BMI > 30 kg/m2 and < 50 kg/m2
3. Serum total testosterone concentration below the normal range (serum total testosterone < 300 ng/dL [< 10.4 nmol/L]) based on an average of two morning samples taken at least 3 days apart
4. LH levels below the upper limit of normal (ULN)
5. Oestradiol levels within or above the normal range of approved assay
6. At least two symptoms of androgen deficiency present for at least 2 months prior to the first Screening Visit, with at least one of these being a sexual dysfunction
7. Agreement on the part of the subjects to use double-barrier contraception and refrain from sperm donation for the duration of the study and for at least 3 months following study drug discontinuation
8. Ability to understand and comply with the requirements of the protocol/study, including understanding and being able to give informed consent. |
1.Pacientes varones adultos con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años, inclusive.
2.IMC >30 kg/m2 y <50 kg/m2.
3.Concentración de testosterona total en suero inferior al intervalo normal (testosterona total en suero <300 ng/dl [<10,4 nmol/l]) a partir de una media de dos muestras matutinas recogidas con al menos 3 días de diferencia.
4.Niveles de LH inferiores al límite superior de la normalidad (LSN).
5.Niveles de estradiol dentro del intervalo normal de análisis autorizado o superiores.
6.Al menos dos síntomas de deficiencia de andrógenos presentes durante un mínimo de 2 meses antes de la primera visita de selección, y que al menos uno de ellos sea una disfunción sexual.
7. Aceptación por parte de los pacientes de utilizar un método anticonceptivo de doble barrera y abstenerse de donar esperma mientras dure el estudio y, como mínimo, 3 meses después de interrumpir el tratamiento con el fármaco del estudio.
8.Capacidad de comprender y cumplir los requisitos del protocolo/estudio, incluida la comprensión y aceptación del consentimiento informado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of clinically significant endocrinopathy at Screening that may interfere with the study assessments or mask/mimic symptoms of hypogonadism e.g., growth hormone deficiency, adrenal deficiency, untreated hypothyroidism (primary hypothyroidism on replacement with normal thyroid stimulating hormone [TSH] level is allowed), or that may interfere with the evaluation of efficacy/safety parameters
2. Other types of HH (e.g., Kallmann syndrome) or primary hypogonadism (e.g., cryptorchidism, or Klinefelter syndrome)
3. Any other pituitary or hypothalamic disease, as based on one of the following:
- Current or past hypothalamic or pituitary tumour
- Suspicion of pituitary or hypothalamic tumour based on a clinical or laboratory evidence, e.g., elevated prolactin or other pituitary hormone abnormality, symptoms/signs of tumour mass effect, very low testosterone and LH (unless there is documentation of a normal magnetic resonance imaging scan of pituitary and hypothalamus within 3 months before first Screening Visit)
- Hypothalamic or pituitary conditions, which may contribute to hypogonadism e.g., pituitary sarcoidosis, histiocytosis or tuberculosis
4. Subject with prostate disease, as confirmed by the presence of one of the following:
- History of prostate cancer
- Elevated PSA levels ? 3 ng/mL at Screening
- Subjects with a detectable prostate nodule or induration at Screening unless proven previously benign by a biopsy
- Urologist confirmed symptomatic benign prostatic hyperplasia
5. History of type 1 diabetes mellitus
6. Current diagnosis of clinical depression or depressive disorder
7. Uncontrolled type 2 diabetes mellitus (HbA1c > 8.5% at Screening) or significant diabetic neuropathy. Subjects with type 2 diabetes can be included when both of the following conditions are met:
- Having adequately controlled glucose, with HbA1c ? 8.5% at Screening, and:
- Anti-diabetic medication regimen (excluding insulin) has been stable for ? 8 weeks before the first Screening visit
8. Treatment with one or more of the following prescribed or over the counter medications in the six months prior to first Screening Visit:
- Medication with androgenic or estrogenic properties or that affect production of sex hormones
- Other testosterone enhancement therapy
- Fertility drugs
- Growth hormone
- Anabolic steroids
- Monoclonal antibodies
9. Treatment with one of the following medications in the three months prior to first Screening Visit:
- Testosterone lowering drugs e.g., spironolactone, cimetidine, 5?-reductase inhibitors
- Opiates including methadone
- Medications known to increase prolactin levels, e.g., antipsychotics
- Insulin
10. Treatment with the following medications:
- Chronic systemic steroid treatment or systemic steroids for > 5 consecutive days for intercurrent illness within the 4 weeks prior to the first Screening visit (inhaled and topical steroids are allowed)
- New prescription or over-the-counter drug known to affect glucose homeostasis within the 4 weeks prior to first Screening Visit
- Clomid within 1 year before first Screening Visit
- Biphosphonates or other medication used to treat low bone density (denosumab, teriparatide) except calcium and vitamin D within 1 year before first Screening Visit
11. Weight loss or weight gain (gain or loss of up to 5% body weight) within the 3 months prior to first Screening Visit
12. Participation in any clinical trial using clinical intervention within 3 months before first Screening Visit or 5 half-lives of investigational product administration, whichever is shorter
13. Any clinically significant 12-lead ECG abnormalities at Screening including corrected QT interval by Fridericia?s correction method (QTCF) > 450 ms
14. Medical history of Long QT syndrome
15. History of thromboembolic disease
16. Grade 3 lower extremity oedema
17. Use of cardiac pacemaker or other medical electronic devices that can be affected by bioimpedance assessment
Refer to the protocol for additional exclusion criteria |
1. Evidencia de endocrinopatía clínicamente significativa durante la selección que pueda interferir con las evaluaciones del estudio o enmascarar/imitar los síntomas del hipogonadismo: p. ej., deficiencia de la hormona del crecimiento, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo no tratado (está permitido el hipotiroidismo primario en sustitución con niveles normales de tirotropina [TSH]); o bien, que pueda interferir con la evaluación de los parámetros de eficacia o seguridad.
2. Otros tipos de HH (p. ej., síndrome de Kallmann) o hipogonadismo primario (p. ej., criptorquidia o síndrome de Klinefelter).
3. Cualquier otro trastorno hipotalámico o pituitario, conforme a uno de los siguientes:
-Tumor pituitario o hipotalámico actual o pasado.
-Sospecha de tumor pituitario o hipotalámico a la vista de los resultados clínicos o analíticos: p. ej., prolactina elevada u otra anomalía pituitaria hormonal, síntomas/signos de efecto de masa tumoral, testosterona y LH muy bajas (a menos que se disponga de documentación consistente en una prueba de resonancia magnética normal de la hipófisis y el hipotálamo en los 3 meses previos a la primera visita de selección).
-Afecciones pituitarias o hipotalámicas, que puedan contribuir al hipogonadismo (p. ej., sarcoidosis hipofisaria, histiocitosis o tuberculosis).
4. Paciente con enfermedad prostática, confirmada por la presencia de alguno de los siguientes factores:
-Antecedentes de cáncer de próstata.
-Niveles elevados de PSA >=3 ng/mL en la selección.
-Pacientes que presenten una induración o un nódulo prostático detectable en la selección, a menos que se haya demostrado anteriormente su benignidad mediante una biopsia.
-Hiperplasia prostática benigna y sintomática confirmada por un urólogo.
5. Antecedentes de diabetes mellitus de tipo 1.
6. Diagnóstico actual de depresión mayor o trastorno depresivo.
7. Diabetes mellitus de tipo 2 no controlada (HbA1c >8,5 % durante la selección) o neuropatía diabética de importancia. Podrá incluirse a los pacientes que presenten diabetes de tipo 2 si se cumplen las dos condiciones siguientes:
-Tener la glucosa bien controlada, con HbA1c <=8,5 % durante la selección.
-Seguir un tratamiento antidiabético (sin incluir la insulina) que haya sido estable durante >=8 semanas antes de la primera visita de selección.
8. Tratamiento con uno o más de los siguientes medicamentos de venta con o sin receta durante los seis meses previos a la primera visita de selección:
-Medicamentos con propiedades androgénicas o estrogénicas o que afecten a la producción de hormonas sexuales.
-Otros tratamientos de aumento de la testosterona.
-Fármacos para la fertilidad.
-Hormona del crecimiento.
-Esteroides anabolizantes.
-Anticuerpos monoclonales.
9. Tratamiento con uno de los siguientes medicamentos en los tres meses previos a la primera visita de selección:
-Fármacos reductores de la testosterona (p. ej., espironolactona, cimetidina, inhibidores de la 5?-reductasa).
-Opiáceos, incluida la metadona.
-Medicamentos que se sabe que aumentan los niveles de prolactina (p. ej., los antipsicóticos).
-Insulina.
10. Tratamiento con los siguientes medicamentos:
-Tratamiento con corticoesteroides sistémicos crónico o durante >5 días consecutivos para una enfermedad intercurrente en las 4 semanas previas a la primera visita de selección (se permiten los corticoesteroides de uso externo o inhalados).
-Nuevo medicamento de venta con o sin receta que afecte a la homeostasis de la glucosa en las 4 semanas previas a la primera visita de selección.
-Clomifeno en el año previo a la primera visita de selección.
-Bisfosfonatos u otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la densidad ósea baja (denosumab, teriparatida), a excepción del calcio y la vitamina D en el año previo a la primera visita de selección.
11. Pérdida o aumento de peso (pérdida o aumento de un porcentaje máximo del 5 % del peso corporal) en los 3 meses previos a la primera visita de selección.
12. Participación en cualquier ensayo clínico en el que se utilizara una intervención clínica en los 3 meses previos a la primera visita de selección o 5 semividas de administración del producto experimental, lo que se produjera antes.
13. Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones durante la selección, incluido el intervalo QT corregido mediante el método de corrección Fridericia (QTCF) >450 ms.
14. Antecedentes médicos de síndrome del QT largo.
15. Antecedentes de enfermedad tromboembólica.
16. Edema en las extremidades inferiores de grado 3.
17. Uso de un marcapasos cardíaco u otros dispositivos médicos electrónicos que puedan verse afectados por la evaluación de bioimpedancia.
Véase en protocolo para consultar criterios de exclusión adicionales |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Normalisation of total testosterone levels in ? 75% of subjects at Week 24. |
| 1.Normalización de los niveles de testosterona total en >=75 % de los pacientes en la semana 24 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary
1. Proportion of subjects that have normalisation of total testosterone at Week 24
2. Proportion of subjects that overshoot testosterone (total testosterone above 1000 ng/dL [35 nmol/L]) at Week 24
3. Normalisation of total testosterone in ? 90% subjects at Week 24
4. Change of LH and FSH at 24 weeks
5. Population PK analysis of plasma BGS649 concentrations
6. PK analysis of semen BGS649 concentrations.
Exploratory
1. Change in oestradiol, inhibins (A and B) levels and DHT
2. Change in testosterone/oestradiol ratio
3. Body composition changes at Week 12 and Week 24
4. Changes in markers of cardiometabolic disease: blood pressure, lipid profile, HbA1c, glucose and insulin, hs-CRP and HOMA-IR
5. Change in markers of bone turnover in those with and without 25 hydroxy vitamin D deficiency
6. Change in PROs (Sexual function (IIEF) , Energy/fatigue (BFI), SF-36 QoL questionnaire) over the 24-week period
7. Change in physical activity, sleeping pattern and strength measured by wrist worn monitors and grip strength measurement at 12 and 24 weeks
8. PK/pharmacodynamic (PD) relationship between BGS649 concentrations and testosterone levels
9. For semen analysis: change in semen parameters throughout the study
10. Change in bioavailable testosterone
11. Time to first normal testosterone level.
Safety
1. Treatment emergent AEs (TEAEs)/SAEs (from first dose of study drug until 90 days after last treatment dose)
2. Change in PSA during 24 week treatment duration
3. Change in haematocrit during 24 week treatment duration
4. Change in Bone Mineral Density (DEXA scan T-score and density in g/cm3) from Screening and bone turnover biomarkers at 24-weeks from Baseline
5. Change in vital signs and clinical laboratory parameters, ECG
6. Change in physical examination (including general, prostate, breast and oedema of the lower extremities). |
Secundarios
1.Proporción de pacientes que han logrado una normalización de la testosterona total en la semana 24.
2.Proporción de pacientes que excedan el nivel de testosterona (testosterona total superior a 1000 ng/dl [35 nmol/l]) en la semana 24.
3.Normalización de la testosterona total en >=90 % de los pacientes en la semana 24.
4.Cambio de LH y FSH al cabo de 24 semanas.
5.Análisis FC de la población para determinar las concentraciones de BGS649 en el plasma.
6.Análisis FC de las concentraciones de BGS649 en el semen.
Exploratorios
1. Cambio en los niveles de estradiol, inhibinas (A y B) y DHT.
2.Cambio en la tasa de testosterona/estradiol.
3.Cambios en la composición corporal en la semana 12 y la semana 24.
4.Cambios en los marcadores de enfermedad cardiometabólica: presión arterial, perfil lipídico, HbA1c, glucosa e insulina, hs-CRP y HOMA-IR.
5.Cambio en los marcadores de recambio óseo en aquellos pacientes con o sin insuficiencia de 25-hidroxivitamina D.
6.Cambio en los RNP (actividad sexual [IIEF], energía/astenia [BFI], cuestionario SF-36 sobre la calidad de vida) durante el período de 24 semanas.
7.Cambio en la actividad física, los hábitos de sueño y la fuerza medido mediante monitores de pulsera y la medición de la fuerza de prensión al cabo de 12 y 24 semanas.
8.Relación FC/farmacodinámica (FD) entre las concentraciones de BGS649 y los niveles de testosterona.
9.Para el análisis del semen: cambio en los parámetros espermáticos a lo largo del estudio.
10.Cambio en la testosterona biodisponible.
11.Tiempo transcurrido hasta el primer nivel de testosterona normal.
Seguridad
1.AA asociados con el tratamiento (AAAT)/AAG (desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última administración del tratamiento).
2.Cambio en PSA durante las 24 semanas de tratamiento.
3.Cambio en el hematocrito durante las 24 semanas de tratamiento.
4.Cambio en la densidad mineral ósea (puntuación T en la DEXA y densidad en g/cm3) desde la selección y biomarcadores de recambio óseo al cabo de 24 semanas a partir del inicio del estudio.
5.Cambio en las constantes vitales y los parámetros clínicos, ECG.
6.Cambio en la exploración física (general, próstata, mama y edema en las extremidades inferiores) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| Según el protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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