| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypogonadotropic hypogonadism (HH) |
| Ipogonadismo ipogonadotropo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypogonadotropic hypogonadism (HH) is a gonadotropin-releasing hormone deficiency which may cause obesity, low libido and infertility. |
| L’ipogonadismo ipogonadotropo (HH) è una carenza dell’ormone che rilascia gonadotropina e può causare obesità, bassa libido e infertilità. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021012 |
| E.1.2 | Term | Hypogonadotrophic hypogonadism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate the efficacy of BGS649 to
normalise total testosterone levels (300-1000 ng/dL [10.4-35 nmol/L]) in = 75% of subjects after 24 weeks of treatment. |
| L'obiettivoprincipale è quello di dimostrare l'efficacia di BGS649 nel normalizzare i livelli totali di testosterone (300-1000 ng/dL [10,4-35 nmol/L]) nel = 75% dei soggetti dopo 24 settimane di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To follow the time-course of normalisation in total testosterone levels
2. To demonstrate the efficacy of BGS649 to normalise total testosterone levels in = 90% of subjects after 24 weeks of treatment
3. To evaluate the effect of BGS649 on luteinising hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH)
4. To further determine the pharmacokinetics (PK) of BGS649.
Safety Objectives:
1. To evaluate safety and tolerability of BGS649.
Exploratory Objectives:
1. To evaluate the effect of BGS649 on oestradiol, DHT and inhibins (A and B)
2. To evaluate the effect of BGS649 on testosterone/oestradiol ratio
3. To investigate patient reported outcomes (PROs) following treatment with BGS649. Evaluated PROs will include:
- Sexual function (IIEF & PROMIS SexFS)
- Energy/fatigue (Brief Fatigue Inventory [BFI])
- SF-36 Quality of life (QoL) questionnaire
- Patient Global Impression (PGI-S)
For additional Exploratory Objectives refer to the protocol |
1. Seguire periodo di tempo necessario per normalizzazione livelli totali testosterone
2. Dimostrare efficacia di BGS649 nel normalizzare livelli totali testosterone nel = 90% di soggetti dopo 24 settimane di trattamento
3. Valutare effetto di BGS649 su ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante
4. Determinare ulteriormente la PK di BGS649.
Ob. sicurezza
1. Valutare sicurezza e tollerabilità di BGS649
Ob. esplorativi
1. Valutare effetto di BGS649 su estradiolo, DHT e inibine (A e B)
2. Valutare effetto di BGS649 su rapporto testosterone/estradiolo
3. Investigare esiti malattia riportati dal paziente (‘Patient Reported Outcomes’, PRO) dopo trattamento con BGS649. I PRO comprenderanno:
- Funzione sessuale (IIEF & PROMIS SexFS)
- Energia/affaticamento (Breve inventario affaticamento [‘Brief Fatigue Inventory’, BFI])
- Questionario SF-36, qualità della vita (QoL)
- Impressione globale del paziente ("Patient Global Impression", PGI-S)
Per altri Ob. Esplorativi, vedere Protocollo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult male subject aged 18 to 65 years inclusive
2. BMI > 30 kg/m2 and < 50 kg/m2
3. Serum total testosterone concentration below the normal range (serum total testosterone < 300 ng/dL [< 10.4 nmol/L]) in both of two morning samples taken before 11:00 am, at least 3 days apart
4. LH levels below the upper limit of normal (ULN)
5. Oestradiol levels within or above the normal range of approved assay
6. At least two symptoms of androgen deficiency present for at least 2 months prior to the first Screening Visit, with at least one of these being a sexual dysfunction
7. Agreement on the part of the subjects to use double-barrier contraception and refrain from sperm donation for the duration of the study and for at least 3 months following study drug discontinuation
8. Agreement on the part of the subject to use double-barrier contraception for vaginal sexual intercourse with female partners of child bearing potential to prevent conception and theoretical fetal risk of BGS649 exposure from seminal fluid. To use single barrier protection
(condom) to prevent semen exposure through non-vaginal sexual intercourse with female partners of child bearing potential and refrain from sperm donation for the duration of the study. All to be continued for at least 3 months following study drug discontinuation.
9. Ability to understand and comply with the requirements of the protocol/study, including understanding and being able to give informed consent. |
1. Soggetto adulto di sesso maschile di età compresa tra i 18 e i 65 anni inclusi
2. BMI > 30 kg/m2 e < 50 kg/m2
3. Concentrazione serica totale di testosterone al di sotto del range normale (testosterone serico totale < 300 ng/dL [< 10,4 nmol/l]) in entrambi i due campioni prelevati mattutini, prelevati prima delle 11:00, ad almeno 3 giorni di distanza
4. Livello di LH inferiore al limite superiore del valore normale (‘Upper Limit of Normal’, ULN)
5. Llivelli di estradiolo entro o al di sopra del range normale di dosaggio approvato
6. Almeno due sintomi di carenza di androgeni presenti per almeno 2 mesi prima della prima Visita di Screening, ed almeno uno dei due deve comportare disfunzione sessuale
7. Accordo da parte dei soggetti di utilizzare contraccezione a doppia barriera ed asternersi dalla donazione di sperma per tutta la durata dello studio e per almeno i 3 mesi successivi alla sospensione del farmaco dello studio
8. Accordo da parte dei soggetti di utilizzare contraccezione a doppia barriera per i rapporti sessuali vaginali con le partner in età fertile per evitare il concepimento e il rischio fetale teorico di esposizione a BGS649 del liquido seminale. Utilizzo di contraccezione a barriera singola (profilattico) per evitare l'esposizione allo sperma attraverso rapporti sessuali non vaginali con partner di sesso femminile potenzialmente fertile e astensione dalla donazione di sperma per tutta la durata dello studio. Il tutto da continuare per almeno i 3 mesi successivi alla sospensione del farmaco dello studio.
9. Capacità di comprendere e di rispettare i requisiti del protocollo/dello studio, inclusa la comprensione e la capacità di fornire consenso informato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of clinically significant endocrinopathy at Screening that may interfere with the study assessments or mask/mimic symptoms of hypogonadism e.g., growth hormone deficiency, adrenal deficiency, untreated hypothyroidism (primary hypothyroidism on replacement with
normal thyroid stimulating hormone [TSH] level is allowed), or that may interfere with the evaluation of efficacy/safety parameters
2. Other types of HH (e.g., Kallmann syndrome) or primary hypogonadism (e.g., cryptorchidism, or Klinefelter syndrome)
3. Any other pituitary or hypothalamic disease, as based on one of the following:
- Current or past hypothalamic or pituitary tumour
- Suspicion of pituitary or hypothalamic tumour based on a clinical or laboratory evidence, e.g., elevated prolactin or other pituitary hormone
abnormality, symptoms/signs of tumour mass effect, very low testosterone and LH (unless there is documentation of a normal magnetic resonance imaging scan of pituitary and hypothalamus within
3 months before first Screening Visit)
- Hypothalamic or pituitary conditions, which may contribute to hypogonadism e.g., pituitary sarcoidosis, histiocytosis or tuberculosis
4. Subject with prostate disease, as confirmed by the presence of one of the following:
- History of prostate cancer
- Elevated PSA levels = 3 ng/mL at Screening
- Subjects with a detectable prostate nodule or induration at Screening unless proven previously benign by a biopsy
- Urologist confirmed symptomatic benign prostatic hyperplasia
5. History of type 1 diabetes mellitus
6. Current clinical diagnosis of depression or current or past Bipolar disorder
7. Uncontrolled type 2 diabetes mellitus (HbA1c > 8.5% at Screening) or significant diabetic neuropathy. Subjects with type 2 diabetes can be
included when both of the following conditions are met:
- Having adequately controlled glucose, with HbA1c = 8.5% at Screening, and:
- Anti-diabetic medication regimen (excluding insulin) has been stable for = 8 weeks before the first Screening visit
8. Treatment with one or more of the following prescribed or over the counter medications in the six months prior to first Screening Visit:
- Medication with androgenic or estrogenic properties or that affect production of sex hormones
- Other testosterone enhancement therapy
- Fertility drugs
- Growth hormone
- Anabolic steroids
- Monoclonal antibodies
9. Treatment with one of the following medications in the three months prior to first Screening Visit:
- Testosterone lowering drugs e.g., spironolactone, cimetidine, 5a- reductase inhibitors
- Opiates/Opioids including methadone
- Medications known to increase prolactin levels, e.g., antipsychotics
- Insulin
10. Treatment with the following medications:
- Chronic systemic steroid treatment or systemic steroids for > 5 consecutive days for intercurrent illness within the 4 weeks prior to the first Screening visit (inhaled and topical steroids are allowed)
- New prescription or over-the-counter drug known to affect glucose homeostasis within the 4 weeks prior to first Screening Visit
- Clomid within 1 year before first Screening Visit
- Biphosphonates or other medication used to treat low bone density(denosumab, teriparatide) except calcium and vitamin D within 1 year before first Screening Visit
11. Weight loss or weight gain (gain or loss of up to 5% body weight) within the 3 months prior to first Screening Visit
12. Participation in any clinical trial using clinical intervention within 3 months before first Screening Visit or 5 half-lives of investigational product administration, whichever is longer
13. Any clinically significant 12-lead ECG abnormalities at Screening including corrected QT interval by Fridericia's correction
method (QTCF) > 450 ms
14. Medical history of Long QT syndrome
15. History of thromboembolic disease
16. Grade = 3 lower extremity oedema
17. Use of cardiac pacemaker or other medical electronic devices that can be affected by bioimpedance assessment
Refer to the protocol for additional exclusion criteria
|
1. Evidenza di endocrinopatia clinicamente significativa allo Screening che possa interferire con le valutazioni dello studio o mascherare/imitare i sintomi di ipogonadismo, ad esempio deficit dell’ormone della crescita, carenza surrenalica, ipotiroidismo non trattato (è consentito ipotiroidismo primario trattato con terapia di sostituzione con livello normale di ormone stimolante la tiroide [‘Thyroid Stimulating Hormone’,TSH]), o che possa interferire con la valutazione di parametri di efficacia/sicurezza
2. Altri tipi di HH (es. sindrome di Kallmann) o di ipogonadismo primario (ad esempio, criptorchidismo o sindrome di Klinefelter)
3. Qualsiasi altra patologia dell’ipofisi o ipotalamica basata su uno dei seguenti fattori:
- Attuale o precedente tumore ipotalamico o pituitario
- Sospetto tumore della ghiandola pituitaria o ipotalamico sulla base di evidenza clinica o di laboratorio, ad esempio, elevata prolattina o altra anormalità dell’ormone pituitario, sintomi/segni di effetto di massa tumorale, testosterone molto basso e LH (a meno che non vi sia documentazione di una scansione normale di risonanza magnetica dell’ipofisi e dell’ipotalamo entro 3 mesi prima della prima Visita di Screening)
- Condizioni dell’ipotalamo o dell’ipofisi che possono contribuire all'ipogonadismo ad esempio, sarcoidosi pituitaria, istiocitosi o tubercolosi
4. Soggetti con malattia della prostata, confermata dalla presenza di una delle seguenti condizioni:
- Anamnesi di cancro della prostata
- Elevati livelli di PSA = 3 ng/mL allo Screening
- Soggetti con un nodulo rilevabile o indurimento alla prostata allo Screening, salvo in caso sia benigno come precedentemente comprovato da una biopsia
- Iperplasia prostatica benigna sintomatica confermata da urologo
5. Anamnesi di diabete mellito di tipo 1
6. Diagnosi clinica corrente di depressione o disturbo bipolare corrente o passato
7. Diabete mellito di tipo 2 non controllato (HbA1c > 8,5% allo Screening) o neuropatia diabetica significativa. I soggetti con diabete di tipo 2 possono essere inclusi se entrambe le seguenti condizioni sono soddisfatte:
- Avere glucosio adeguatamente controllato, con HbA1c = 8,5% allo Screening, e
- Il regime del farmaco anti-diabetico (esclusa l’insulina) è rimasto stabile per = 8 settimane prima della visita di Screening
8. Il trattamento con uno o più dei seguenti farmaci, prescritti o da banco, nei sei mesi precedenti la prima Visita di Screening:
- Farmaco con proprietà androgene o estrogeniche o che influiscono sulla produzione degli ormoni sessuali
- Altra terapia per l’aumento del testosterone
- Farmaci per la fertilità
- Ormone della crescita
- Steroidi anabolizzanti
- Anticorpi monoclonali
9. Il trattamento con uno dei seguenti farmaci nei tre mesi precedenti la prima Visita di Screening:
- Farmaci per l’abbassamento del testosterone ad esempio, spironolattone, cimetidina, inibitori della 5a-reduttasi
- Oppioidi/Oppiacei incluso il metadone
- Farmaci che si sa potrebbero aumentare i livelli di prolattina, ad esempio antipsicotici
- Insulina
10. Il trattamento con i seguenti farmaci:
- Trattamento cronico sistemico steroideo o steroidi sistemici per > 5 giorni consecutivi per malattia intercorrente entro le 4 settimane prima della prima visita di Screening (gli steroidi inalati e topici sono ammessi)
- Nuova prescrizione o farmaco da banco che si sa possa influenzare l'omeostasi del glucosio entro le 4 settimane prima della prima Visita di Screening
- Clomid entro 1 anno prima della prima Visita di Screening
- Bifosfonati o altri farmaci utilizzati per trattare la bassa densità ossea (denosumab, teriparatide) ad eccezione di calcio e vitamina D entro 1 anno prima della prima Visita di Screening
11. Perdita di peso o aumento di peso (aumento o perdita fino al 5% del peso corporeo) entro i 3 mesi prima della prima Visita di Screening
12. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica mediante intervento clinico entro 3 mesi prima della prima Visita di Screening o 5 emivite di somministrazione del prodotto sperimentale, in base al periodo più lungo
13. Qualsiasi anormalità clinicamente significativa dell’ECG a 12 derivazioni allo Screening compreso intervallo corretto QT mediante metodo di correzione di Fridericia (QTCF) > 450 ms
14. Anamnesi di sindrome del QT lungo
15. Anamnesi di patologia tromboembolica
16. Edema di estremità inferiore di grado = 3
17. Uso di pacemaker o di altri dispositivi medici elettronici che possono essere influenzati dalla valutazione di bioimpedenza
Fare riferimento al protocollo per ulteriori criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Normalisation of total testosterone levels in = 75% of subjects at Week 24 |
| Normalizzazione dei livelli totali di testosterone nel = 75% dei soggetti alla Settimana 24 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary
1. Proportion of subjects that have normalisation of total testosterone at Week 24
2. Proportion of subjects that overshoot testosterone (total testosterone above 1000 ng/dL [35 nmol/L]) at Week 24
3. Normalisation of total testosterone in = 90% subjects at Week 24
4. Change of LH and FSH at 24 weeks
5. Population PK analysis of plasma BGS649 concentrations
6. PK analysis of semen BGS649 concentrations.
Exploratory
1. Change in oestradiol, inhibins (A and B) levels and DHT
2. Change in testosterone/oestradiol ratio
3. Body composition changes at Week 12 and Week 24
4. Changes in markers of cardiometabolic disease: blood pressure, lipid profile, HbA1c, glucose and insulin, hs-CRP and HOMA-IR and association with change in body composition and testosterone level.
5. Change in markers of bone turnover in those with and without 25-hydroxy vitamin D deficiency
6. Change in total and domain scores on PRO measures (IIEF, PROMIS SexFS: to assess sexual function; BFI, PROMIS Fatigue Short Form, SF-36 - Vitality: to assess energy levels and fatigue; SF-36: to assess general quality of life (QoL); PGI-S: to assess the patients’ impression of their current health status) over the 24 week period
7. Association of objective findings of improvement (e.g. testosterone, time in physical activity or sleep and grip strength) and domain scores on PROs
8. Change in physical activity, sleeping pattern and strength measured by wrist worn monitors and grip strength measurement at 12 and 24 weeks and association with body composition (as measured by BMI and waist circumference and impedance) and testosterone level.
9. PK/pharmacodynamic (PD) relationship between BGS649 concentrations and testosterone levels
10. For semen analysis: change in semen parameters throughout the study and association with LH/FSH level
11. Change in bioavailable testosterone
12. Time to first normal testosterone level.
Safety
1. Treatment emergent AEs (TEAEs)/SAEs (from first dose of study drug until 90 days after last treatment dose)
2. Change in PSA during 24 week treatment duration
3. Change in haematocrit during 24 week treatment duration
4. Change in Bone Mineral Density (DEXA scan T-score and density in g/cm2) from Screening and bone turnover biomarkers at 24-weeks from Baseline
5. Change in vital signs and clinical laboratory parameters, ECG
6. Change in physical examination (including general, prostate, breast and oedema of the lower extremities). |
Secondari
1. Proporzione di soggetti con normalizzazione del testosterone totale alla Settimana 24
2. Proporzione di soggetti che oltrepassa il livello di testosterone (testosterone totale oltre 1000 ng/dl [35 nmol/l]) alla Settimana 24
3. La normalizzazione del testosterone totale in = 90% dei soggetti alla Settimana 24
4. Variazione di LH e FSH a 24 settimane
5. Analisi farmacocinetica sulla popolazione delle concentrazioni di BGS649 nel plasma
6. Analisi farmacocinetica delle concentrazioni di BGS649 nel seme.
Esplorativi
1. Variazione dei livelli di estradiolo, inibine (A e B) e DHT
2. Variazione del rapporto testosterone/estradiolo
3. Variazioni della composizione corporea alla Settimana 12 e alla Settimana 24
4. Variazioni dei marcatori delle cardiopatie metaboliche: pressione sanguigna, profilo lipidico, HbA1c, glucosio e insulina, hs-CRP e HOMA-IR e associazione con il cambiamento nella composizione corporea e nel livello di testosterone.
5. Variazioni dei marcatori del rimodellamento osseo nei soggetti con o senza carenza di 25-idrossi vitamina D
6. Variazioni dei punteggi totali e dei domini sulle misurazioni PRO (IIEF, PROMIS SexFS per valutare la funzione sessuale; BFI, PROMIS fatigue Short Form SF-36 – Vitality: per valutare i livelli di energia ed affaticamento; SF-36 per valutare la qualità della vita in generale (QoL); PGI-S per valutare l’impressione dei pazienti del loro stato di salute attuale) nel periodo di 24 settimane
7. Associazione dei dati obiettivi di miglioramento (ad es. testosterone, tempo speso in attività fisica o a dormire e forza di presa) e punteggi del dominio su PRO.
8. Variazioni dell’attività fisica, del modello di sonno e della forza misurate tramite monitor indossati al polso e misurazione della forza di presa alle settimane 12 e 24 e associazione con la composizione corporea (misurata mediante BMI e circonferenza della vita e impedenza) e livello del testosterone
9. Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico tra concentrazioni di BGS649 e livelli di testosterone
10. Per l’analisi del seme: variazione dei parametri seminali durante lo studio e associazione con i livelli di LH/FSH
11. Variazione del testosterone biodisponibile
12. Tempo al primo livello normale di testosterone.
Sicurezza
1. Eventi avversi dovuti al trattamento (TEAE) /SAE (dalla prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del trattamento)
2. Variazione del PSA durante l’intero periodo di trattamento di 24 settimane
3. Variazione dell’ematocrito durante l’intero periodo di trattamento di 24 settimane
4. Variazione della densità minerale ossea (DEXA T-score e densità in g/cm2) dallo Screening e biomarcatori del rimodellamento osseo a 24 settimane dal Basale
5. Variazioni dei parametri vitali e dei parametri clinici di laboratorio, ECG
6. Variazioni nell’esame obiettivo (inclusi situazione generale, esame della prostata, del seno e edema agli arti inferiori). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per Protocol |
| Come da Protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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