| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients atteints d’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton) |
| Patients atteints d’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| maladie de Horton |
| maladie de Horton |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018250 |
| E.1.2 | Term | Giant cell arteritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Montrer que dans l’ACG le taux de rechute est significativement plus bas dans le bras anakinra + prednisone que dans le bras placebo + prednisone à la semaine 26. |
| Montrer que dans l’ACG le taux de rechute est significativement plus bas dans le bras anakinra + prednisone que dans le bras placebo + prednisone à la semaine 26. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1- EFFICACITE
Objectif 1: déterminer les taux de rechutes spécifiques de l'ACG dans les deux bras (anakinra + prednisone versus prednisone + placebo) aux périodes suivantes:
* S4 à S16 (S4= prednisone à 0,5 mg/kg; S16 = arrêt de l'anakinra et prednisone à 0,15 mg/kg)
* S17 à S26 (S24 = prednisone orale décrue à 0,1 mg/kg)
* S27 à S52 (S52 = fin de suivi)
Objectif 2: comparer le temps d'obtention d'une rémission complète sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
Objectif 3: comparer le nombre de première rechute de l'ACG sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
Objectif 4: comparer la dose cumulée et la dose moyenne de prednisone utilisées sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
2- TOLERANCE
Objectif 1: comparer la tolérance entre les 2 bras
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1- EFFICACITE
Objectif 1: déterminer les taux de rechutes spécifiques de l'ACG dans les deux bras (anakinra + prednisone versus prednisone + placebo) aux périodes suivantes:
* S4 à S16 (S4= prednisone à 0,5 mg/kg; S16 = arrêt de l'anakinra et prednisone à 0,15 mg/kg)
* S17 à S26 (S24 = prednisone orale décrue à 0,1 mg/kg)
* S27 à S52 (S52 = fin de suivi)
Objectif 2: comparer le temps d'obtention d'une rémission complète sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
Objectif 3: comparer le nombre de première rechute de l'ACG sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
Objectif 4: comparer la dose cumulée et la dose moyenne de prednisone utilisées sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
2- TOLERANCE
Objectif 1: comparer la tolérance entre les 2 bras
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1. ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOMONITORING (Uniquement pour les patients du centre de CAEN et LILLE) (Pr B. Le Mauff, Laboratoire d’Immunologie CHU CAEN, avenue de la Côte de Nacre 14000 CAEN; Pr M. Lambert/Dr S. Dubucquoi Laboratoire d’Immunologie CHRU Lille, 2 Avenue Oscar Lambret, 59000 Lille)
2. OBJECTIF ANCILLAIRE D’IMMUNOHISTOCHIMIE ET DES TEST FONCTIONNELS
(Dr Kim Heang LY , Laboratoire d'immunologie-Pr Marie-Odile Jauberteau-Marchan, EA 3842 "Neurotrophines, autoimmunité et cancer" 2ème étage, Faculté de Médecine, 2 rue du Dr Marcland 87025 Limoges cedex,)
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1. ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOMONITORING (Uniquement pour les patients du centre de CAEN et LILLE) (Pr B. Le Mauff, Laboratoire d’Immunologie CHU CAEN, avenue de la Côte de Nacre 14000 CAEN; Pr M. Lambert/Dr S. Dubucquoi Laboratoire d’Immunologie CHRU Lille, 2 Avenue Oscar Lambret, 59000 Lille)
2. OBJECTIF ANCILLAIRE D’IMMUNOHISTOCHIMIE ET DES TEST FONCTIONNELS
(Dr Kim Heang LY , Laboratoire d'immunologie-Pr Marie-Odile Jauberteau-Marchan, EA 3842 "Neurotrophines, autoimmunité et cancer" 2ème étage, Faculté de Médecine, 2 rue du Dr Marcland 87025 Limoges cedex,)
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age ≥ 50 ans
Patient atteint d’artérite temporale à cellules géantes répondant à 3 des 5 critères de l’American College of Rheumatology (ACR) ayant :
Soit une biopsie d’artère temporale compatible avec le diagnostic d’ACG (artérite non nécrosante, à cellules géantes avec un infiltrat inflammatoire granulomateux, habituellement localisé à la jonction intima-media, fait de lymphocytes, macrophages et cellules géantes multinucléées; ou au minimum mise en évidence d’un infiltrat inflammatoire chronique fait de lymphocytes et de quelques neutrophiles ou éosinophiles sans cellules géantes)
Soit une aortite thoracique abdominale diagnostiquée par :
Angio-TDM : épaississement circonférentiel de la paroi aortique de plus de 3mm, en l’absence de plaque athéromateuse adjacente et d’infection évolutive.
Angio-IRM : épaississement pariétal de la paroi aortique en pondération T1 avec hypersignal en pondération T2 et rehaussement après injection de gadolinium.
TEP-scanner : l’augmentation de l’absorption du FDG par l’aorte et ses branches n’est pas spécifique de l’ACG et peut se voir au cours de l’athérome. Le TEP-scanner est donc probablement une technique très sensible mais trop peu spécifique pour retenir le diagnostic d’ACG. Nous considérons donc le TEP-scanner comme une méthode diagnostique de l’aortite secondaire à l’ACG que s’il existe concomitamment sur le même examen une fixation aortique (thoracique ou abdominale) et artérielle de gros calibre (artère(s) axillaire(s), sous-clavière(s) et/ou carotide(s)) du FDG.
Maladie nouvellement diagnostiquée et corticothérapie débutée depuis au maximum 14 jours dont la dose initiale est ≤ 1 mg/Kg
OU
Récidive d’une ACG dont le traitement par corticoïdes (y compris hydroprednisone) et/ou immunosuppresseur a été stoppé depuis au moins 6 mois. Au moment de la récidive, au moins 3 des 5 critères ACR pour le diagnostic d’ACG doivent être présents. De plus :
si la BAT était positive au moment du diagnostic initial, il n’est pas nécessaire d’en refaire une nouvelle.
si la BAT était négative, le patient ne peut être inclus qu’après réalisation d’une nouvelle BAT qui devra être positive ou s’il existe une aortite, mise en évidence par Angio-TDM ou Angio-IRM ou TEP-scanner.
Pour les hommes et femmes en âge de procréer, une méthode contraceptive efficace doit être utilisée chez le ou la patient(e) ou son partenaire durant toute la durée du traitement par anakinra (ou placebo) et pendant 3 mois après son arrêt. De même, l’allaitement n’est autorisé qu’après 3 mois d’arrêt de l’anakinra. Les femmes considérées comme non à risque de grossesse sont celles définies par une ménopause d’au moins un an ou chirurgicalement stériles (ligature de trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
Personne ayant donné son consentement écrit
Personne affiliée à un régime de sécurité sociale
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Age ≥ 50 ans
Patient atteint d’artérite temporale à cellules géantes répondant à 3 des 5 critères de l’American College of Rheumatology (ACR) ayant :
Soit une biopsie d’artère temporale compatible avec le diagnostic d’ACG (artérite non nécrosante, à cellules géantes avec un infiltrat inflammatoire granulomateux, habituellement localisé à la jonction intima-media, fait de lymphocytes, macrophages et cellules géantes multinucléées; ou au minimum mise en évidence d’un infiltrat inflammatoire chronique fait de lymphocytes et de quelques neutrophiles ou éosinophiles sans cellules géantes)
Soit une aortite thoracique abdominale diagnostiquée par :
Angio-TDM : épaississement circonférentiel de la paroi aortique de plus de 3mm, en l’absence de plaque athéromateuse adjacente et d’infection évolutive.
Angio-IRM : épaississement pariétal de la paroi aortique en pondération T1 avec hypersignal en pondération T2 et rehaussement après injection de gadolinium.
TEP-scanner : l’augmentation de l’absorption du FDG par l’aorte et ses branches n’est pas spécifique de l’ACG et peut se voir au cours de l’athérome. Le TEP-scanner est donc probablement une technique très sensible mais trop peu spécifique pour retenir le diagnostic d’ACG. Nous considérons donc le TEP-scanner comme une méthode diagnostique de l’aortite secondaire à l’ACG que s’il existe concomitamment sur le même examen une fixation aortique (thoracique ou abdominale) et artérielle de gros calibre (artère(s) axillaire(s), sous-clavière(s) et/ou carotide(s)) du FDG.
Maladie nouvellement diagnostiquée et corticothérapie débutée depuis au maximum 14 jours dont la dose initiale est ≤ 1 mg/Kg
OU
Récidive d’une ACG dont le traitement par corticoïdes (y compris hydroprednisone) et/ou immunosuppresseur a été stoppé depuis au moins 6 mois. Au moment de la récidive, au moins 3 des 5 critères ACR pour le diagnostic d’ACG doivent être présents. De plus :
si la BAT était positive au moment du diagnostic initial, il n’est pas nécessaire d’en refaire une nouvelle.
si la BAT était négative, le patient ne peut être inclus qu’après réalisation d’une nouvelle BAT qui devra être positive ou s’il existe une aortite, mise en évidence par Angio-TDM ou Angio-IRM ou TEP-scanner.
Pour les hommes et femmes en âge de procréer, une méthode contraceptive efficace doit être utilisée chez le ou la patient(e) ou son partenaire durant toute la durée du traitement par anakinra (ou placebo) et pendant 3 mois après son arrêt. De même, l’allaitement n’est autorisé qu’après 3 mois d’arrêt de l’anakinra. Les femmes considérées comme non à risque de grossesse sont celles définies par une ménopause d’au moins un an ou chirurgicalement stériles (ligature de trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
Personne ayant donné son consentement écrit
Personne affiliée à un régime de sécurité sociale
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Des pathologies, habitus ou autres caractéristiques du patient
Grossesse, femmes allaitantes ou en âge de procréer n'utilisant pas de contraception
Syndrome démentiel
Patient non observant
Patient habitant à plus de 150 km du centre investigateur
Antécédents d’intoxication éthylique ou médicamenteuse ayant nécessité une hospitalisation dans l’année précédente
Patient suivi et/ou traité pour une autre maladie auto-immune ou inflammatoire connue
Hypersensibilité à l’anakinra ou à l’un de ses excipients (Sodium citrate (E331), sodium chlorure, edétate disodique (E385), polysorbate 80 (E433), sodium hydroxyde (E524), eau pour préparations injectables, substrats d'origine : protéines d'Escherichia coli)
Personne sous sauvegarde de justice, tutelle ou curatelle
Personnes privées de liberté
Personnes non bénéficiaires du régime de la sécurité sociale
D’autres thérapeutiques
Patient ayant déjà débuté (ou stoppé il y a moins de 6 mois) dans un cadre protocolaire ou non, pour son ACG ou pour une autre maladie, un traitement par anti TNF-α, méthotrexate, ciclosporine, cyclophosphamide, dapsone ou bolus de corticoïdes.
Patient sous corticoïdes au long cours pour une autre affection
Début du traitement de la maladie de l’ACG par une dose > 1 mg/Kg quelle que soit la durée
Immunisation par un vaccin vivant/atténué au cours des 8 semaines précédant l’inclusion
Des pathologies infectieuses
Hépatite virale chronique (ou aiguë) B ou C
Infection par le HIV
Infection persistante ou infection sévère ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement IV par antibiotiques durant les 30 jours précédant l’inclusion
Infection ayant nécessité un traitement par antibiotiques oraux dans les 14 jours précédents l’inclusion
Antécédent de tuberculose active, histoplasmose ou listériose
Signes de tuberculose latente (basée sur un antécédent de contage non traité, une opacité de plus de 1 cm de diamètre sur la radiographie pulmonaire, ou un test in vitro (Quantiferon Gold ou T-Spot-TB) positif. Un antécédent de tuberculose maladie ou de tuberculose latente dont le traitement est terminé et a été correctement conduit ne constitue pas un critère d’exclusion, quel que soit le résultat du Quantiferon ou du T-Spot-TB.
Une maladie instable
Diabète non contrôlé avec antécédent d’infections récidivantes
Cardiopathie ischémique instable
Insuffisance cardiaque ≥ stade III/IV de la NYHA
Accident vasculaire cérébral récent
Ou toute autre maladie sévère entrainant, de l’avis de l’investigateur, un risque pour le patient du fait de sa participation à l’étude.
Un risque vasculaire, métabolique, infectieux, rénal ou néoplasique comme suit :
Patient à haut risque cardiovasculaire : antécédent de maladie coronarienne ou vasculaire avérée, diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire*, risque vasculaire >20% à 10 ans (équation de Framingham)
Dyslipidémie sévère non contrôlée par traitement hypolipémiant
Pathologie hépatique active et insuffisance hépato-cellulaire
Neutropénie (<1 500/mm3) au moment de l’introduction du KINERET® /PLACEBO ; ainsi un patient ayant une neutropénie initiale peut être inclus dans l’étude si cette dernière se corrige sous Cortancyl®, et que le traitement expérimental (KINERET® /PLACEBO) peut-être débuté moins de 15 jours après le début de la prednisone
Néoplasie de moins de 5 ans, sauf cancer in situ du col utérin et cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète dont les limites passent en zone saine.
Insuffisance rénale sévère (Clairance < 30mL/min)
* Les patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire sont définis par :
- Une atteinte rénale (protéinurie>300mg/24h ou clairance de la créatinine <60mL/min selon Cockroft)
- Ou au moins deux des facteurs de risque suivants :
- homme de plus de 50 ans, femme de plus de 60 ans
- antécédents de maladie coronaire précoce : infarctus du myocarde ou mort subite chez le père ou un parent au premier degré de sexe masculin avant 55 ans, et avant 65 ans pour le sexe féminin
- tabagisme actuel ou stoppé depuis moins de 3 ans
- hypertension artérielle traitée ou non
- HDL cholestérol < 0,40 g/L quel que soit le sexe
- microalbuminurie (>30mg/24h)
NB : L’insuffisance rénale modérée (Clairance ≥ 30mL/min et < 50mL/min) ne constitue pas ici un critère de non inclusion, mais au cas échéant l’injection de KINERET (anakinra) prévue quotidiennement sera faite tous les deux jours
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Des pathologies, habitus ou autres caractéristiques du patient
Grossesse, femmes allaitantes ou en âge de procréer n'utilisant pas de contraception
Syndrome démentiel
Patient non observant
Patient habitant à plus de 150 km du centre investigateur
Antécédents d’intoxication éthylique ou médicamenteuse ayant nécessité une hospitalisation dans l’année précédente
Patient suivi et/ou traité pour une autre maladie auto-immune ou inflammatoire connue
Hypersensibilité à l’anakinra ou à l’un de ses excipients (Sodium citrate (E331), sodium chlorure, edétate disodique (E385), polysorbate 80 (E433), sodium hydroxyde (E524), eau pour préparations injectables, substrats d'origine : protéines d'Escherichia coli)
Personne sous sauvegarde de justice, tutelle ou curatelle
Personnes privées de liberté
Personnes non bénéficiaires du régime de la sécurité sociale
D’autres thérapeutiques
Patient ayant déjà débuté (ou stoppé il y a moins de 6 mois) dans un cadre protocolaire ou non, pour son ACG ou pour une autre maladie, un traitement par anti TNF-α, méthotrexate, ciclosporine, cyclophosphamide, dapsone ou bolus de corticoïdes.
Patient sous corticoïdes au long cours pour une autre affection
Début du traitement de la maladie de l’ACG par une dose > 1 mg/Kg quelle que soit la durée
Immunisation par un vaccin vivant/atténué au cours des 8 semaines précédant l’inclusion
Des pathologies infectieuses
Hépatite virale chronique (ou aiguë) B ou C
Infection par le HIV
Infection persistante ou infection sévère ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement IV par antibiotiques durant les 30 jours précédant l’inclusion
Infection ayant nécessité un traitement par antibiotiques oraux dans les 14 jours précédents l’inclusion
Antécédent de tuberculose active, histoplasmose ou listériose
Signes de tuberculose latente (basée sur un antécédent de contage non traité, une opacité de plus de 1 cm de diamètre sur la radiographie pulmonaire, ou un test in vitro (Quantiferon Gold ou T-Spot-TB) positif. Un antécédent de tuberculose maladie ou de tuberculose latente dont le traitement est terminé et a été correctement conduit ne constitue pas un critère d’exclusion, quel que soit le résultat du Quantiferon ou du T-Spot-TB.
Une maladie instable
Diabète non contrôlé avec antécédent d’infections récidivantes
Cardiopathie ischémique instable
Insuffisance cardiaque ≥ stade III/IV de la NYHA
Accident vasculaire cérébral récent (moins de 6 mois)
Ou toute autre maladie sévère entrainant, de l’avis de l’investigateur, un risque pour le patient du fait de sa participation à l’étude.
Un risque vasculaire, métabolique, infectieux, rénal ou néoplasique comme suit :
Patient à haut risque cardiovasculaire : antécédent de maladie coronarienne ou vasculaire avérée, diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire*, risque vasculaire >20% à 10 ans (équation de Framingham)
Dyslipidémie sévère non contrôlée par traitement hypolipémiant
Pathologie hépatique active et insuffisance hépato-cellulaire
Neutropénie (<1 500/mm3) au moment de l’introduction du KINERET® /PLACEBO ; ainsi un patient ayant une neutropénie initiale peut être inclus dans l’étude si cette dernière se corrige sous Cortancyl®, et que le traitement expérimental (KINERET® /PLACEBO) peut-être débuté moins de 15 jours après le début de la prednisone
Néoplasie de moins de 5 ans, sauf cancer in situ du col utérin et cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète dont les limites passent en zone saine.
Insuffisance rénale sévère (Clairance < 30mL/min)
* Les patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire sont définis par :
- Une atteinte rénale (protéinurie>300mg/24h ou clairance de la créatinine <60mL/min selon Cockroft)
- Ou au moins deux des facteurs de risque suivants :
- homme de plus de 50 ans, femme de plus de 60 ans
- antécédents de maladie coronaire précoce : infarctus du myocarde ou mort subite chez le père ou un parent au premier degré de sexe masculin avant 55 ans, et avant 65 ans pour le sexe féminin
- tabagisme actuel ou stoppé depuis moins de 3 ans
- hypertension artérielle traitée ou non
- HDL cholestérol < 0,40 g/L quel que soit le sexe
- microalbuminurie (>30mg/24h)
NB : L’insuffisance rénale modérée (Clairance ≥ 30mL/min et < 50mL/min) ne constitue pas ici un critère de non inclusion, mais au cas échéant l’injection de KINERET (anakinra) prévue quotidiennement sera faite tous les deux jours
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Comparaison entre les :
- (1) taux de rechute du bras anakinra + prednisone à la fin de S26
- (2) taux de rechute du bras placebo + prednisone à la fin de S26
(2) devra être significativement être supérieur à (1)
Les sujets recevront de la prednisone orale avec un protocole de décroissance standardisé, identique pour les 2 bras; les doses seront rapportées au poids corporel. A S24, la prednisone sera décrue à 0,1 mg/kg en vue de la visite à S26.
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie
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Comparaison entre les :
- (1) taux de rechute du bras anakinra + prednisone à la fin de S26
- (2) taux de rechute du bras placebo + prednisone à la fin de S26
(2) devra être significativement être supérieur à (1)
Les sujets recevront de la prednisone orale avec un protocole de décroissance standardisé, identique pour les 2 bras; les doses seront rapportées au poids corporel. A S24, la prednisone sera décrue à 0,1 mg/kg en vue de la visite à S26.
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- EFFICACITE
Critères de l'objectif secondaire 1
- Taux de rechute dans la période S4 à la fin de S16 dans les 2 bras
- Taux de rechute dans la période S17 à la fin de S26 dans les 2 bras
- Taux de rechute dans la période S27 à la fin de S52 dans les 2 bras
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie (cf annexe 2).
Critères de l'objectif secondaire 2
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- (1) temps d’obtention d’une rémission complète du bras anakinra + prednisone
- (2) temps d’obtention d’une rémission complète bras placebo + prednisone
La rémission complète de l'ACG est définie comme la disparition de tous les signes cliniques de l'ACG associée à la normalisation de la CRP(<10 mg/l). Elle autorise la poursuite de la décroissance de la corticothérapie.
Critères de l'objectif secondaire 3
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- le nombre de première rechute de l'ACG du bras anakinra + prednisone
- le nombre de première rechute de l'ACG du bras placebo + prednisone
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie (cf annexe 2).
Critères de l'objectif secondaire 4
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- la dose de corticoïdes reçue à chaque visite, en mg/Kg à la fin de S4, S8, S12, S16, S20, S26 et à S52 dans le bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone
- la dose cumulée de corticoïdes en mg/kg reçue au moment des visites de S26 et S52 dans le bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone
2- TOLERANCE
Critère de tolérance
Comparaison de la tolérance du bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone sur les critères suivants à S0, S4, S8, S12, S16, S20, S26 et S52:
- critères généraux (indice de Karnofsky, indice de qualité de vie (HAQ, SF-36)
- critères standardisés (CTCAE v4.0) des évènements indésirables : infectieux, métaboliques, cutanés, osseux, rénaux et hématologiques.
3- CRITERES D’EVALUATION DE L’ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOMONITORING
Critère d’évaluation de l’objectif 1 :
In vivo dans les deux bras à J1-S0 (avant l’injection du KINERET/PLACEBO) et à S16
mesure par cytométrie en flux des pourcentages lymphocytaires T CD4 (Th1, Th2, Th17 et Treg) et T CD8 (Tc1, Tc2, Tc17). Calcul du ratio Th17/Treg
mesure par méthode luminex des concentrations sériques d’IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-17A et d’IL-6
Critère d’évaluation de l’objectif 2 :
Ex vivo dans les deux bras à J1-S0 (avant l’injection du KINERET/PLACEBO) et à S16 avant et après stimulation par LPS
Mesure par méthode luminex de la production de cytokines Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) et Th17 (IL-1β, IL-6, IL17A, IL-21, IL-23) par des cellules mononuclées sanguines
Analyse fonctionnelle des lymphocytes Treg (CD4+CD25high) par mesure de leur capacité à inhiber la prolifération et la production de cytokines (IL-17A, IFN-γ, IL-6, IL-10 et TNF-α) par des lymphocytes T effecteurs autologues (CD4+CD25low).
4- CRITERES D’EVALUATION DE L’ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOHISTOCHIMIE ET DES TEST FONCTIONNELS
Critère d’évaluation de l’objectif 1 :
Intensité du marquage de l’IL-1beta, de l’IL-1alpha et de l’ILR1, de l’IL-6, du TNF-α sur les coupes d’artères temporales de patients atteints d’ACG (à BAT positive ou négative) et de sujets contrôles pour lesquels le diagnostic d’ACG n’a pas été retenu.
Critère d’évaluation de l’objectif 2 :
Prolifération cellulaire évaluée par une technique de marquage de la prolifération cellulaire au BrdU et migration cellulaire analysée par une technique de photographies prises au Time Lapse à l’aide d’un microscope inversé équipé d’une chambre d’incubation.
Critère d’évaluation de l’objectif 3 :
Caractéristiques de l’inflammasome dans les fibroblastes adventitiels et les CMLV obtenus après culture cellulaire d’un fragment d’artère temporale des patients atteints d’ACG comparés à ceux des sujets contrôles après stimulation ou non par le LPS avec étude de l’expression génomique et protéique de la NLRP3 et de l’IL-1β en présence ou non d’anakinra.
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1- EFFICACITE
Critères de l'objectif secondaire 1
- Taux de rechute dans la période S4 à la fin de S16 dans les 2 bras
- Taux de rechute dans la période S17 à la fin de S26 dans les 2 bras
- Taux de rechute dans la période S27 à la fin de S52 dans les 2 bras
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie (cf annexe 2).
Critères de l'objectif secondaire 2
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- (1) temps d’obtention d’une rémission complète du bras anakinra + prednisone
- (2) temps d’obtention d’une rémission complète bras placebo + prednisone
La rémission complète de l'ACG est définie comme la disparition de tous les signes cliniques de l'ACG associée à la normalisation de la CRP(<10 mg/l). Elle autorise la poursuite de la décroissance de la corticothérapie.
Critères de l'objectif secondaire 3
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- le nombre de première rechute de l'ACG du bras anakinra + prednisone
- le nombre de première rechute de l'ACG du bras placebo + prednisone
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie (cf annexe 2).
Critères de l'objectif secondaire 4
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- la dose de corticoïdes reçue à chaque visite, en mg/Kg à la fin de S4, S8, S12, S16, S20, S26 et à S52 dans le bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone
- la dose cumulée de corticoïdes en mg/kg reçue au moment des visites de S26 et S52 dans le bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone
2- TOLERANCE
Critère de tolérance
Comparaison de la tolérance du bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone sur les critères suivants à S0, S4, S8, S12, S16, S20, S26 et S52:
- critères généraux (indice de Karnofsky, indice de qualité de vie (HAQ, SF-36)
- critères standardisés (CTCAE v4.0) des évènements indésirables : infectieux, métaboliques, cutanés, osseux, rénaux et hématologiques.
3- CRITERES D’EVALUATION DE L’ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOMONITORING
Critère d’évaluation de l’objectif 1 :
In vivo dans les deux bras à J1-S0 (avant l’injection du KINERET/PLACEBO) et à S16
mesure par cytométrie en flux des pourcentages lymphocytaires T CD4 (Th1, Th2, Th17 et Treg) et T CD8 (Tc1, Tc2, Tc17). Calcul du ratio Th17/Treg
mesure par méthode luminex des concentrations sériques d’IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-17A et d’IL-6
Critère d’évaluation de l’objectif 2 :
Ex vivo dans les deux bras à J1-S0 (avant l’injection du KINERET/PLACEBO) et à S16 avant et après stimulation par LPS
Mesure par méthode luminex de la production de cytokines Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) et Th17 (IL-1β, IL-6, IL17A, IL-21, IL-23) par des cellules mononuclées sanguines
Analyse fonctionnelle des lymphocytes Treg (CD4+CD25high) par mesure de leur capacité à inhiber la prolifération et la production de cytokines (IL-17A, IFN-γ, IL-6, IL-10 et TNF-α) par des lymphocytes T effecteurs autologues (CD4+CD25low).
4- CRITERES D’EVALUATION DE L’ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOHISTOCHIMIE ET DES TEST FONCTIONNELS
Critère d’évaluation de l’objectif 1 :
Intensité du marquage de l’IL-1beta, de l’IL-1alpha et de l’ILR1, de l’IL-6, du TNF-α sur les coupes d’artères temporales de patients atteints d’ACG (à BAT positive ou négative) et de sujets contrôles pour lesquels le diagnostic d’ACG n’a pas été retenu.
Critère d’évaluation de l’objectif 2 :
Prolifération cellulaire évaluée par une technique de marquage de la prolifération cellulaire au BrdU et migration cellulaire analysée par une technique de photographies prises au Time Lapse à l’aide d’un microscope inversé équipé d’une chambre d’incubation.
Critère d’évaluation de l’objectif 3 :
Caractéristiques de l’inflammasome dans les fibroblastes adventitiels et les CMLV obtenus après culture cellulaire d’un fragment d’artère temporale des patients atteints d’ACG comparés à ceux des sujets contrôles après stimulation ou non par le LPS avec étude de l’expression génomique et protéique de la NLRP3 et de l’IL-1β en présence ou non d’anakinra.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| se référer au protocole |
| se référer au protocole |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| 12 mois de suivi |
| 12 mois de suivi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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