| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRAF V600E-mutant Metastatic Colorectal Cancer |
| Cáncer colorrectal metastásico con la mutante V600E del gen BRAF |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| Cáncer colorrectal metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Lead-in: Assess the safety/tolerability of the combination of encorafenib + binimetinib + cetuximab
Randomized Phase III: Compare the acitivity of encorafenib + binimetinib + cetuximab (Triplet Arm) vs. irinotecan + cetuximab or 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA)/irinotecan (FOLFIRI)/cetuximab (Control Arm) as measured by overall survival (OS) |
Evaluación previa de la seguridad: Evaluar la seguridad/tolerabilidad de la combinación de encorafenib + binimetinib + cetuximab
Fase 3 aleatorizada: Comparar la actividad de encorafenib + binimetinib + cetuximab (grupo del triplete) frente a la de irinotecán/cetuximab o 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico (FA)/irinotecán (FOLFIRI)/cetuximab (grupo de referencia), a juzgar por la supervivencia global (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety Lead-in:
- Assess the activity of encorafenib + binimetinib + cetuximab as measured by Investigator-determined objective response rate (ORR), duration of response (DOR) and time to response
- Characterize the pharmacokinetics (PK) of encorafenib, cetuximab, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032)
Randomized Phase III:
- Compare the activity of encorafenib + cetuximab (Doublet Arm) vs. irinotecan + cetuximab (Control Arm) as measure by OS
- Other Secondary as per Protocol |
Evaluación previa de la seguridad:
-Evaluar la actividad de encorafenib + binimetinib + cetuximab a juzgar por la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR) y el tiempo transcurrido hasta la respuesta, determinados por el investigador
- Caracterizar la farmacocinética (PK) de encorafenib, cetuximab, binimetinib y el metabolito activo de binimetinib (AR00426032)
Fase 3 aleatorizada:
- Comparar la actividad de encorafenib + cetuximab (grupo del doblete) frente a la de irinotecán + cetuximab o (grupo de referencia), a juzgar por la OS
- Otros objetivos secundarios según protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide a signed and dated informed consent document.
2. Age ≥ 18 years at time of informed consent.
3. Histologically or cytologically confirmed CRC that is metastatic.
4. Presence of BRAFV600E in tumor tissue previously determined by a local assay at any time prior to Screening or by the central laboratory
Notes:
a. Only PCR and NGS-based local assays results will be
acceptable.
b. Central testing cannot be repeated to resolve discordances with a local result once the central laboratory delivers a definitive result (positive or negative).
c. If the result from the central laboratory is indeterminate or the sample is deemed is inadequate for testing, a second sample may be submitted.
d. If at any time there is discordance in the results between the local assay and the central laboratory (potential false-positive local result), or lack of BRAFV600E confirmation in 18 patients, all subsequent patients will be required to have BRAFV600E determined by the central laboratory prior to enrollment
e. Results from local laboratories with more than 1 discordant result leading to patient enrollment will not be accepted for further patient enrollment.
5. Able to provide a sufficient amount of representative tumor specimen (primary or metastatic, archival or newly obtained) for confirmatory central laboratory testing of BRAF and KRAS mutation status (minimum of 15 slides)
Note: Tumor samples must be submitted to the central laboratory for BRAF testing as soon as possible following the signing of the Molecular Prescreening informed consent. The BRAF status must be confirmed no later than 30 days following first dose of study drug.
6. Eligible to receive cetuximab per locally approved label with regard to tumor RAS status
7. Progression of disease after 1 or 2 prior regimens in the metastatic setting
Notes:
a. Disease relapse during treatment or within 6 months
following adjuvant therapy will be considered metastatic disease.
b. Maintenance therapy given in the metastatic setting will not be considered a separate regimen.
c. In the Phase 3 portion of study, the number of patients having received 2 prior regimens will be limited to 215 (35% of the total randomized). Patients with 2 prior regimens who have entered Screening at the time that the limit has been reached will be permitted to continue into the study if they are otherwise determined to be eligible.
8. Evidence of measurable or evaluable non measurable disease per RECIST, v1.1
9. ECOG PS of 0 or 1
10. Adequate bone marrow function characterized by the following at screening:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >/=1.5 × 109/L;
b. Platelets >/= 100 × 109/L;
c. Hemoglobin >/= 9.0 g/dL
Note: Transfusions will be allowed to achieve this. Transfusions will be permitted provided the patient has not received more than 2 units red blood cells in the prior 4 weeks to achieve this criteria.
11. Adequate renal function characterized by serum creatinine </= 1.5 × upper limit of normal (ULN), or calculated by Cockroft-Gault formula or directly measured creatinine clearance >/= 50 mL/min at screening
12. Adequate hepatic function characterized by the following at screening:
a. Serum total bilirubin </= 1.5 × ULN and < 2 mg/dL
Note: Patients who have a total bilirubin level > 1.5 × ULN will be allowed if their indirect bilirubin level is </= 1.5 × ULN
b. Alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) </= 2.5 × ULN, or </= 5 × ULN in presence of liver metastases
13. Adequate cardiac function characterized by the following at screening:
a. Left ventricular ejection fraction (LVEF) >/= 50% as determined by a MUGA scan or ECHO;
b. Mean triplicate QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) value ≤480 msec
14. Able to take oral medications
15. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures
16. Female patients are either postmenopausal for at least 1 year, are surgically sterile for at least 6 weeks, or must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy from screening through follow-up if of childbearing potential
Note: Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the patients and their understanding confirmed. For all females, the pregnancy test result must be negative at screening.
17. Males must agree to take appropriate precautions to avoid fathering a child from screening through follow-up.
Note: permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the subjects and their understanding confirmed. |
1. Facilitar un documento de consentimiento informado para la preselección, firmado y fechado.
2. Haber cumplido 18 años en el momento del consentimiento informado.
3. Tener CRC metastásico confirmado histológica o citológicamente.
4. Presencia of BRAFV600E en el tejido tumoral, determinada con anterioridad por un estudio local realizado en cualquier momento antes de la selección o por el laboratorio central
Notas:
a. Solo serán aceptables los resultados de los análisis locales por PCR y NGS.
b. Una vez que el laboratorio central haya entregado un resultado concluyente (positivo o negativo), no se podrá repetir el análisis central para resolver discordancias con el resultado local.
c. Si el resultado del laboratorio central no es concluyente o se considera que la muestra es insuficiente para el análisis, se podrá enviar una segunda muestra.
d. Si en cualquier momento hay una discordancia entre los resultados del análisis local y los del laboratorio central (posible resultado local falso positivo) o falta la confirmación de BRAFV600E en 18 pacientes, será necesario que el laboratorio central determine la presencia de BRAFV600E en todos los pacientes posteriores antes de su inclusión
e. Los resultados de laboratorios locales con más de 1 resultado discordante que haya conducido a la inclusión de pacientes no se aceptarán para la posterior inclusión de pacientes.
5. Disponer de una cantidad suficiente de una muestra tumoral representativa (tumor primario o metastásico, de archivo u obtenida recientemente) para el estudio confirmatorio del estado mutacional de BRAF y KRAS por el laboratorio central (como mínimo 15 preparaciones).
Nota: Las muestras del tumor se deben enviar al laboratorio central para el análisis de BRAF a la mayor brevedad posible tras la firma del consentimiento informado para el cribado molecular previo. El estado de BRAF se debe confirmar en un plazo máximo de 30 días después de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Ser elegible para recibir cetuximab según la ficha técnica local aprobada con respecto al estado de RAS del tumor
7. Presentar progresión de la enfermedad después de 1 ó 2 regímenes previos por enfermedad metastásica
Notas:
a. La recidiva de la enfermedad durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes al tratamiento adyuvante se considerará enfermedad metastásica.
b. El tratamiento de mantenimiento administrado en la enfermedad metastásica no se considerará un régimen aparte.
c. En la parte de fase 3 del estudio, el número de pacientes que han recibido 2 regímenes previos se limitará a 215 (el 35% del total aleatorizado). A los pacientes con 2 regímenes previos que hayan entrado en el proceso de selección en el momento en que se ha alcanzado el límite, se les permitirá continuar en el estudio si se determina que, por lo demás, son elegibles.
8. Evidencia de enfermedad medible o no medible evaluable según RECIST, v1.1
9. PS del ECOG de 0 ó 1
10. Función medular adecuada en la selección, caracterizada por lo siguiente:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 × 109/l
b. Plaquetas >/= 100 × 109/l;
c. Hemoglobina >/= 9,0 g/dl
Nota: Se permitirán las transfusiones para alcanzar estas cifras. Para alcanzar este criterio se permitirán las transfusiones siempre que el paciente no haya recibido más de 2 unidades de hematíes en las 4 semanas anteriores.
11. Función renal adecuada en la selección, caracterizada por creatinina sérica </= 1,5 × el límite superior de normalidad (ULN), o calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault o aclaramiento de creatinina medido directamente >/= 50 ml/min
12. Función hepática adecuada en la selección, caracterizada por lo siguiente:
a. Bilirrubina sérica total </= 1,5 × ULN y < 2 mg/dl Nota: Se permitirá la inclusión de pacientes que tengan una bilirrubinemia total >1,5 × ULN si tienen una bilirrubina indirecta de </= 1,5 × ULN
b. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) </= 2,5 × ULN o </= 5 × ULN en presencia metástasis hepáticas
13. Función cardiaca adecuada en la selección, caracterizada por lo siguiente:
a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >/= 50%, determinada mediante MUGA o ECHO;
b. Valor medio del intervalo QT obtenido por triplicado y corregido por la frecuencia cardiaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) </= 480 mseg
14. Ser capaz de tomar medicamentos por vía oral
15. Estar dispuesto y capacitado para acudir a las visitas programadas y cumplir el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio
Refierase al protoclo para resto de criterios. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior treatment with any RAF inhibitor, MEK inhibitor, cetuximab, panitumumab or other EGFR inhibitors
2.Prior irinotecan hypersensitivity or toxicity that would suggest an inability to tolerate irinotecan 180 mg/m2 every 2 weeks
3.Symptomatic brain metastasis
Notes: Patients previously treated or untreated for this condition who are asymptomatic in the absence of corticosteroid and anti-epileptic therapy are allowed. Brain metastases must be stable for >/= 4 weeks, with imaging (e.g., magnetic resonance imaging [MRI] or computed tomography [CT]) demonstrating no current evidence of progressive brain metastases at screening.
4.Leptomeningeal disease
5.History or current evidence of RVO or current risk factors for RVO (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes)
6.Use of any herbal medications/supplements or any medications or foods that are strong inhibitors or inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 </= 1 week prior to the start of study treatment
7.Known history of acute or chronic pancreatitis
8.History of chronic inflammatory bowel disease or Crohn’s disease requiring medical intervention (immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery) </=12 months prior to randomization
9.Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
a. History of acute myocardial infarction, acute coronary syndromes ≤ 6 months prior to start of study treatment;
b. Symptomatic congestive heart failure (i.e., Grade 2
or higher), history or current evidence of clinically
significant cardiac arrhythmia and/or conduction
abnormality </= 6 months prior to start of study
treatment, except atrial fibrillation and paroxysmal
supraventricular tachycardia
10.Uncontrolled hypertension defined as persistent systolic blood pressure >/= 150 mmHg or diastolic blood pressure >/= 100 mmHg despite current therapy
11.Impaired hepatic function, defined as Child-Pugh class B or C
12.Impaired gastrointestinal (GI) function or disease that may significantly alter the absorption of encorafenib or binimetinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled vomiting, malabsorption syndrome, small bowel resection with decreased intestinal absorption)
13.Concurrent or previous other malignancy within 5 years of study entry, except cured basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in-situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy without Sponsor approval
14.History of thromboembolic or cerebrovascular events ≤ 6 months prior to starting study treatment, including transient ischemic attacks, cerebrovascular accidents, deep vein thrombosis or pulmonary emboli
15.Concurrent neuromuscular disorder that is associated with the potential of elevated CK (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy)
16.Treatment with any of the following:
a. Cyclical chemotherapy within a period of time that was shorter than the cycle length used for that treatment (e.g., 6 weeks for nitrosourea, mitomycin-C) prior to starting study treatment
b. Biologic therapy (e.g., antibodies) except bevacizumab or aflibercept, continuous or intermittent small molecule therapeutics, or any other investigational agents within a period of time that is </= 5 half-lives (t1/2) or </= 4 weeks (whichever is shorter) prior to starting study treatment
c. Bevacizumab or aflibercept therapy </= 3 weeks prior to starting study treatment
d. Radiation therapy that included > 30% of the bone
marrow
17.Residual CTCAE >/= Grade 2 toxicity from any prior
anticancer therapy, with the exception of Grade 2 alopecia or Grade 2 neuropathy
18.Known history of HIV infection
19.Active hepatitis B or hepatitis C infection
20.Known history of Gilbert's syndrome or is known to have any of the following genotypes: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, or UGT1A1*6/*28
21.Known contraindication to receive 5-FU or FA
22.Known contraindication to receive cetuximab or irinotecan at the planned doses
23.Current treatment with a non-topical medication known to be a strong inhibitor of CYP3A4. However, patients who either discontinue this treatment or switch to another medication at least 7 days prior to starting study treatment are eligible.
24.Concomitant use of St. John’s Wort (hypericum perforatum)
25.Other severe, acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or that may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient an inappropriate candidate for the study
26.Pregnant, confirmed by a positive human chorionic gonadotropin (hCG) laboratory test result, or nursing (lactating)
27.Prior enrollment into this clinical study. |
1. Tratamiento previo con un inhibidor de RAF, inhibidor de MEK, cetuximab, panitumumab u otros inhibidores del EGFR
2. Han presentado con anterioridad efectos secundarios o hipersensibilidad al irinotecán que pudieran sugerir una incapacidad para tolerar 180 mg/m2 de irinotecán cada 2 semanas
3. Metástasis cerebrales sintomáticas Notas: Se permite la inclusión de pacientes, previamente tratados o no por esta enfermedad, que estén asintomáticos en ausencia de tratamiento con corticoesteroides y antiepilépticos. En la selección, las metástasis cerebrales deben haber permanecido estables desde >/= 4 semanas antes, y las pruebas de diagnóstico por la imagen (p. ej., resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [CT]) no deben mostrar indicios actuales de metástasis cerebrales en progresión.
4. Enfermedad leptomeníngea
5. Antecedentes o signos actuales de RVO o factores de riesgo de RVO actuales (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad)
6. Uso de cualquier planta medicinal/suplemento de herbolario o de medicamentos o alimentos que sean inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 </= 1 semana antes del comienzo del tratamiento del estudio
7. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica
8. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn crónica que precise intervención médica (tratamiento farmacológico con inmunomoduladores o inmunosupresores o tratamiento quirúrgico) </=12 meses antes de la aleatorización
9. Disfunción cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente importantes, entre ellas las siguientes:
a. Antecedentes de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos </=6 meses antes del comienzo del tratamiento del estudio;
b. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (es decir, Grado 2 o más alto), antecedentes o hallazgo actual de arritmia cardiaca y/o anomalía de la conducción clínicamente significativas </= 6 meses antes del comienzo del tratamiento del estudio, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
10. Hipertensión no controlada, definida como valores persistentes de presión arterial sistólica >/= 150 mmHg o presión arterial diastólica >/= 100 mmHg a pesar del tratamiento actual
11. Disfunción hepática, definida como clase B o C de Child-Pugh
12. Disfunción o enfermedad digestiva que pueda alterar la absorción de encorafenib o binimetinib (p. ej., enfermedades ulcerosas, vómitos incoercibles, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
13. Otra neoplasia maligna concomitante o previa en los 5 años anteriores a la entrada en el estudio, excepto el carcinoma cutáneo basocelular o epidermoide curado, el cáncer superficial de vejiga, la neoplasia intraepitelial prostática el carcinoma in situ del cuello del útero u otra neoplasia maligna no invasiva o de escasa malignidad sin aprobación del promotor
14. Antecedentes de acontecimientos tromboembólicos o cerebrovasculares </= 6 meses antes del comienzo del tratamiento del estudio, como accidentes isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, flebotrombosis profundas o émbolos pulmonares
15. Trastorno neuromuscular concomitante que se asocia a una posible elevación de la CK (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
16. Alguno de los tratamientos siguientes:
a. Quimioterapia cíclica en un período de tiempo que fuera más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. ej., 6 semanas para nitrosurea, mitomicina C) antes del comienzo del tratamiento del estudio
b. Tratamiento biológico (p. ej., anticuerpos), excepto bevacizumab o aflibercept, tratamiento continuo o intermitente con fármacos de pequeño tamaño molecular o cualquier otro fármaco en investigación en el plazo de un periodo de tiempo que sea </= 5 semividas (t1/2) o </= 4 semanas (lo que sea más corto) antes del comienzo del tratamiento del estudio
c. Tratamiento con bevacizumab o aflibercept </= 3 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio
d. Radioterapia que haya abarcado >30% de la médula ósea
17 Toxicidad residual de cualquier tratamiento antineoplásico anterior de grado >/= 2 según los CTCAE, a excepción de alopecia de grado 2 o neuropatía de grado 2
18. Antecedentes conocidos de infección por el HIV
19. Hepatitis B o hepatitis C activas
20. Antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert o presencia conocida de alguno de los siguientes genotipos: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28
21. Contraindicación conocida para el tratamiento con 5-FU o FA
22. Contraindicación conocida para el tratamiento con cetuximab o irinotecán a las dosis previstas
Refierase al protoclo para resto de criterios. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Lead-in:
- Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs)
- Incidence and severity of adverse events (AEs) graded according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.03 (v.4.03), and changes in clinical laboratory parameters, vital signs, electrocardiograms (ECGs), echocardiogram (ECHO)/multi-gated acquisition (MUGA) scans and ophthalmic examinations
- Incidence of dose interruptions, dose modifications and discontinuations due to AEs
Randomized Phase III:
- OS, defined as the time from randomization to death due to any cause, of Triplet Arm vs. Control Arm |
Evaluación previa de la seguridad
- Incidencia de efectos secundarios limitantes de la dosis (DLT)
- Incidencia y severidad de los acontecimientos adversos (AE) clasificados conforme a los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE), versión 4.03 (v-4.03), del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos y los cambios de los parámetros clínicos de laboratorio, las constantes vitales, los electrocardiogramas (ECG), ecocardiogramas (ECHO)/ventriculografías isotópicas (MUGA) y las exploraciones oftálmicas
- Incidencia de interrupciones de la administración, modificaciones de la dosis y suspensiones del tratamiento debidas a AE
Fase 3 aleatorizada
- OS, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, en el grupo del triplete frente a la del grupo de referencia |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The Data Monitoring Committee (DMC) will evaluate the safety data at pre-specified intervals and at additional points during the conduct of the Safety Lead-in, if necessary. The first 9 evaluable patients will be enrolled on a rolling basis in a single cohort to evaluate the combination of encorafenib 300 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily (BID) + cetuximab 400 mg/m2 followed by 250 mg/m2 IV weekly. Additional patients will be enrolled based on assessments of the safety data by the DMC during the Safety Lead-in. The doses for the Triplet Arm in the randomized Phase 3 portion of the study will be determined after a total of 25-30 patients have been treated at the proposed doses and their data evaluated by the DMC. |
| El comité de vigilancia de los datos (DMC) evaluará los datos de seguridad a intervalos previamente especificados y, en caso necesario. Los 9 primeros pacientes se incluirán de manera continua en una sola cohorte para evaluar la combinación de 300 mg de encorafenib una vez al día (QD) + 45 mg de binimetinib dos veces al día (BID) + 400 mg/m2 de cetuximab seguido de 250 mg/m2 por vía intravenosa (IV) semanalmente. Se incluirá a más pacientes en función de las evaluaciones de los datos de seguridad realizadas por el DMC durante la evaluación previa de la seguridad. Las dosis del grupo del triplete para la parte de fase 3 aleatorizada del estudio se determinarán después de que se haya tratado con las dosis propuestas a un total de 25-30 pacientes y el DMC haya evaluado sus datos. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety Lead-in:
- ORR per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST), version 1.1 (v1.1), defined as the number of patients achieving an overall best response of complete
response (CR) or partial response (PR) divided by the total
number of patients
- DOR, defined as the time from first radiographic evidence of
response to the earliest documented disease progression or
death due to underlying disease
- Time to response, defined as the time from first dose to first
radiographic evidence of response
- Plasma PK parameters of encorafenib, cetuximab, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032)
Randomized Phase III:
1. Key Secondary:
- OS of Doublet Arm vs. Control Arm
2. Other Secondary:
- Confirmed ORR per RECIST, v1.1 of Triplet Arm vs. Control Arm
- Confirmed ORR per RECIST, v1.1 of Doublet Arm vs. Control Arm
- PFS, defined as the time from randomization to the earliest
documented disease progression or death due to any cause, of Triplet Arm vs. Control Arm
- PFS of Doublet Arm vs. Control Arm
- OS of Triplet Arm vs. Doublet Arm
- Confirmed ORR per RECIST, v1.1 of Triplet Arm vs. Doublet
Arm
- PFS of Triplet Arm vs. Doublet Arm
- DOR of Triplet Arm vs. Control Arm, of Doublet Arm vs. Control Arm and of Triplet Arm vs. Doublet Arm
- Time to response, defined as the time from randomization to
first radiographic evidence of response, of Triplet Arm vs.
Control Arm, of Doublet Arm vs. Control Arm and of Triplet
Arm vs. Doublet Arm
- Incidence and severity of AEs, graded according to NCI
CTCAE, v 4.03, and changes in clinical laboratory parameters,
vital signs, ECGs, ECHO/MUGA scans and ophthalmic examinations
- Change from baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life
Questionnaire for Cancer Patients (QLQ-C30), Functional
Assessment of Cancer Therapy-Colon Cancer (FACT-C),
EuroQol-5D-5L (EQ-5D-5L), and Patient Global Impression of
Change (PGIC) of Triplet Arm vs. Control Arm, of Doublet
Arm vs. Control Arm and of Triplet Arm vs. Doublet Arm
- Model-based PK parameters of encorafenib, cetuximab,
binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032)
- Model-based PK assessment of drug-drug interactions between encorafenib, cetuximab, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032)
3. Exploratory:
- Changes in CEA and CA19-9
- Genomic and proteomic analysis of blood and tissue samples at baseline and at end of treatment (optional for tumor samples at end of treatment) |
Evaluación previa de la seguridad:
- ORR según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1 (v1.1), definida como el número de pacientes que alcanzan una mejor respuesta global de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) dividido por el número total de pacientes
- DOR, definida como el tiempo transcurrido desde la primera evidencia radiológica de respuesta hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o hasta la muerte debida a la enfermedad subyacente
- Tiempo hasta la respuesta, definido como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la primera evidencia radiológica de respuesta
- Parámetros PK de encorafenib, cetuximab, binimetinib y del metabolito activo de binimetinib (AR00426032)
Fase 3 aleatorizada:
Secundario clave:
- OS en el grupo del doblete frente a la del grupo de referencia
Otros criterios de valoración secundarios:
- ORR confirmada según RECIST, v1.1, en el grupo del triplete frente a la del grupo de referencia
- ORR confirmada según RECIST, v1.1, en el grupo del doblete frente a la del grupo de referencia
- PFS, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o la muerte por cualquier causa, en el grupo del triplete frente a la del grupo de referencia
- PFS en el grupo del doblete frente a la del grupo de referencia
- OS en el grupo del triplete frente a la del grupo del doblete
- ORR confirmada según RECIST v1.1, en el grupo del triplete frente a la del grupo del doblete
- PFS en el grupo del triplete frente a la del grupo del doblete
- DOR en el grupo del triplete frente a la del grupo de referencia, en el grupo del doblete frente a la del grupo de referencia y en el grupo del triplete frente a la del grupo del doblete
- Tiempo hasta la respuesta, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera evidencia radiológica de respuesta, en el grupo del triplete frente al grupo de referencia, en el grupo del doblete frente al grupo de referencia y en el grupo del triplete frente al grupo del doblete
- Incidencia y severidad de los AE, clasificados según los CTCAE del NCI, v-4.03, y variaciones de los parámetros analíticos, las constantes vitales, los ECG, las ECHO/MUGA y las exploraciones oftálmicas
- Variación respecto al momento basal de los cuestionarios Quality of Life Questionnaire for Cancer Patients (QLQ-C30) de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), Functional Assessment of Cancer Therapy-Colon Cancer (FACT-F), EuroQol-5D-5L (EQ-5D-5L) y Patient Global Impression of Change (PGIC), en el grupo del triplete frente al grupo de referencia, en el grupo del doblete frente al grupo de referencia y en el grupo del triplete frente al grupo del doblete
- Parámetros PK de encorafenib, cetuximab, binimetinib y del metabolito activo de binimetinib (AR00426032) a partir de modelos farmacocinéticos
- Evaluación de las interacciones farmacológicas entre encorafenib, cetuximab, binimetinib y el metabolito activo de binimetinib (AR00426032) a partir de modelos farmacocinético
Exploratorios:
- Variaciones del CEA y el CA19-9
- Análisis genómico y proteómico de las muestras de sangre y tejidos en el momento basal y al final del tratamiento (opcional para las muestras tumorales al final del tratamiento) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary final OS analysis will occur once at least 268 events are observed in the Triplet Arm + Control Arm and at least 338 events are observed in the Doublet Arm + Control Arm. This is expected to occur approximately 33 months after the first patient is randomized. |
| El análisis principal de la OS tendrá lugar cuando se hayan observado al menos 268 acontecimientos en el grupo del triplete + el grupo de referencia y se hayan observado al menos 338 acontecimientos en el grupo del doblete + el grupo de referencia. Se prevé que esto ocurra aproximadamente 33 meses después de la aleatorización del primer paciente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study will be defined as the point when all patients have the opportunity to be followed for at least 1 year after the randomization date of the last patient enrolled or at least 80% of patients have an OS event, whichever occurs later. |
| El final del estudio se define como el momento en el cual se ha podido realizar el seguimiento de todos los pacientes durante al menos 1 año después de la fecha de aleatorización del último paciente incluido o como el momento en el que al menos el 80% de los pacientes han presentado un acontecimiento de OS, lo que suceda más tarde. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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