| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRAF V600E-mutant Metastatic Colorectal Cancer |
| BRAF V600E-mutante metastatico cancro colon-rettale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| Tumore Metastatico Colon-rettale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Lead-in: Assess the safety/tolerability of the combination of encorafenib + binimetinib + cetuximab
Randomized Phase III: Compare the acitivity of encorafenib + binimetinib + cetuximab (Triplet Arm) vs. irinotecan + cetuximab or 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA)/irinotecan (FOLFIRI)/cetuximab (Control Arm) as measured by overall survival (OS) |
Lead-in di sicurezza: Valutare la sicurezza/tollerabilit¿ della combinazione
encorafenib + binimetinib + cetuximab
Fase III Randomizzata: Confrontare l¿attivit¿ di encorafenib + binimetinib + cetuximab (braccio della tripletta) rispetto a irinotecan/cetuximab o 5-fluorouracile (5-FU)/acido folinico (FA)/irinotecan (FOLFIRI)/cetuximab (braccio di controllo) misurata in base alla sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety Lead-in:
- Assess the activity of encorafenib + binimetinib + cetuximab as measured by Investigator-determined objective response rate (ORR), duration of response (DOR) and time to response
- Characterize the pharmacokinetics (PK) of encorafenib, cetuximab, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032)
Randomized Phase III:
- Compare the activity of encorafenib + cetuximab (Doublet Arm) vs. irinotecan + cetuximabor or FOLFIRI/cetuximab (Control Arm) as measured by OS
- Other Secondary as per Protocol |
Lead-in di sicurezza:
-Valutare l¿attivit¿ di encorafenib + binimetinib + cetuximab misurata in base al tasso di risposta obiettiva (ORR), alla durata della risposta (DOR) e al tempo alla risposta determinati dallo sperimentatore
-Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di encorafenib, cetuximab, binimetinib e del metabolita attivo di binimetinib (AR00426032)
Fase III randomizzata:
-Confrontare l¿attivit¿ di encorafenib + cetuximab (braccio della doppietta) rispetto a irinotecan/cetuximab o FOLFIRI/cetuximab (braccio di controllo) misurata in base all¿OS
-Altri secondari come da protocollo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide a signed and dated informed consent document.
2. Age = 18 years at time of informed consent.
3. Histologically or cytologically confirmed CRC that is metastatic.
4. Presence of BRAFV600E in tumor tissue previously determined by a local assay at any time prior to Screening or by the central laboratory
Notes:
a. Only PCR and NGS-based local assays results will be
acceptable.
b. Central testing cannot be repeated to resolve discordances with a local result once the central laboratory delivers a definitive result (positive or negative).
c. If the result from the central laboratory is indeterminate or the sample is deemed is inadequate for testing, a second sample may be submitted.
d. If at any time there is discordance in the results between the local assay and the central laboratory (potential false-positive local result), or lack of BRAFV600E confirmation in 18 patients, all subsequent patients will be required to have BRAFV600E determined by the central laboratory prior to enrollment
e. Results from local laboratories with more than 1 discordant result leading to patient enrollment will not be accepted for further patient enrollment.
5. Able to provide a sufficient amount of representative tumor specimen (primary or metastatic, archival or newly obtained) for confirmatory central laboratory testing of BRAF and KRAS mutation status (minimum of 15 slides)
Note: Tumor samples must be submitted to the central laboratory for BRAF testing as soon as possible following the signing of the Molecular Prescreening informed consent. The BRAF status must be confirmed no later than 30 days following first dose of study drug.
6. Eligible to receive cetuximab per locally approved label with regard to tumor RAS status
7. Progression of disease after 1 or 2 prior regimens in the metastatic setting
Notes:
a. Disease relapse during treatment or within 6 months
following adjuvant therapy will be considered metastatic disease.
b. Maintenance therapy given in the metastatic setting will not be considered a separate regimen.
c. In the Phase 3 portion of study, the number of patients having received 2 prior regimens will be limited to 215 (35% of the total randomized). Patients with 2 prior regimens who have entered Screening at the time that the limit has been reached will be permitted to continue into the study if they are otherwise determined to be eligible.
8. Evidence of measurable or evaluable non measurable disease per RECIST, v1.1
9. ECOG PS of 0 or 1
10. Adequate bone marrow function characterized by the following at screening:
a. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L;
b. Platelets = 100 × 109/L;
c. Hemoglobin = 9.0 g/dL
Note: Transfusions will be allowed to achieve this. Transfusions will be permitted provided the patient has not received more than 2 units red blood cells in the prior 4 weeks to achieve this criteria.
11. Adequate renal function characterized by serum creatinine = 1.5 × upper limit of normal (ULN), or calculated by Cockroft-Gault formula or directly measured creatinine clearance = 50 mL/min at screening
12. Adequate hepatic function characterized by the following at screening:
a. Serum total bilirubin = 1.5 × ULN and < 2 mg/dL
Note: Patients who have a total bilirubin level > 1.5 × ULN will be allowed if their indirect bilirubin level is = 1.5 × ULN
b. Alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 × ULN, or = 5 × ULN in presence of liver metastases
13. Adequate cardiac function characterized by the following at screening:
a. Left ventricular ejection fraction (LVEF) = 50% as determined by a MUGA scan or ECHO;
b. Mean triplicate QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) value =480 msec
14. Able to take oral medications
15. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures
16. Female patients are either postmenopausal for at least 1 year, are surgically sterile for at least 6 weeks, or must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy from screening through follow-up if of childbearing potential
Note: Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the patients and their understanding confirmed. For all females, the pregnancy test result must be negative at screening.
12. Males must agree to take appropriate precautions to avoid fathering a child from screening through follow-up.
Note: permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the subjects and their understanding confirmed. |
1. Documento di consenso informato per lo screening firmato e datato
2. Età =18 anni al momento della sottoscrizione del consenso informato
3. CRC confermato istologicamente o citologicamente, in stadio metastatico
4. Presenza della mutazione BRAFV600E nel tessuto tumorale già determinata da un test eseguito localmente in qualsiasi momento prima dello screening oppure dal laboratorio centrale
Note:
a. Saranno considerati accettabili solo i risultati di test locali basati su PCR e NGS.
b. Il test centrale non può essere ripetuto per risolvere le discrepanze con un risultato locale una volta che il laboratorio centrale abbia fornito un risultato definitivo (positivo o negativo).
c. Nel caso in cui il risultato fornito dal laboratorio
centrale sia indeterminato, o se il campione è
giudicato inadeguato per l’esecuzione del test, potrà essere inviato un secondo campione.
d. Se in qualsiasi momento dovesse esservi una
discrepanza dei risultati tra test locale e test eseguito dal laboratorio centrale (possibile risultato falso positivo del test locale), o se la mutazione BRAFV600E non venisse confermata in 18 pazienti, per tutti i pazienti successivi la presenza della mutazione BRAFV600E dovrà essere confermata dal laboratorio centrale prima dell’arruolamento.
e. Non saranno più accettati per l’ulteriore arruolamento di pazienti i risultati ottenuti da laboratori locali con più di 1 dato discordante che abbia portato all’arruolamento di un paziente.
5. Essere in grado di fornire una quantità sufficiente di campione rappresentativo del tumore (primitivo o metastatico, archiviato o di nuova acquisizione) per l’esecuzione del test di conferma dello stato mutazionale di BRAF e KRAS da parte del laboratorio centrale (minimo di 15 vetrini)
Nota: i campioni di tumore devono essere inviati al
laboratorio centrale per il test BRAF il prima possibile dopo la firma del consenso informato per il pre-screening molecolare. Lo stato di BRAF deve essere confermato non più tardi di 30 giorni dopo la prima dose del farmaco dello studio.
6. Idoneità a ricevere cetuximab come da indicazione approvata localmente in relazione allo stato RAS del tumore
7. Progressione di malattia dopo 1 o 2 regimi precedenti nel setting metastatico
Note: a. La recidiva di malattia durante il trattamento o entro 6 mesi dalla somministrazione della terapia adiuvante sarà considerata malattia metastatica.
b. La terapia di mantenimento somministrata nel setting metastatico non sarà considerata un regime a sé stante.
c. Nella porzione di fase 3 dello studio, il numero di pazienti che hanno ricevuto 2 regimi precedenti sarà limitato a 215 (35% del totale randomizzato). I pazienti con 2 regimi precedenti ammessi allo screening al momento del raggiungimento del limite potranno proseguire nello studio se vengono altrimenti giudicati idonei.
8. Evidenza di malattia misurabile o non misurabile valutabile secondo RECIST, v1.1
9. PS ECOG di 0 o 1
10. Funzionalità del midollo osseo adeguata, caratterizzata dai seguenti valori allo screening:
a. conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 x 109 /l;
b. piastrine =100 × 109 /l; c. emoglobina =9,0 g/dl
Nota: per ottenere questo valore sarà ammesso il ricorso a trasfusioni. Le trasfusioni saranno consentite a condizione che per soddisfare questo criterio il paziente non abbia ricevuto più di 2 unità di globuli rossi nelle 4 settimane precedenti.
11. Funzionalità renale adeguata, caratterizzata da livelli di creatinina sierica =1,5 × il limite superiore della normalità (ULN), o da una clearance della creatinina calcolata mediante formula di Cockroft-Gault o misurata direttamente =50 ml/min allo screening
12. Funzionalità epatica adeguata, caratterizzata dai seguenti valori allo screening:
a. bilirubina sierica totale =1,5 × l’ULN e <2 mg/dl
Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale >1,5 × l’ULN saranno ammessi se il livello di bilirubina indiretta è =1,5 × l’ULN;
b. alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 × l’ULN, o =5 × l’ULN
in presenza di metastasi epatiche.
13. Funzionalità cardiaca adeguata, caratterizzata dai seguenti valori allo screening: a. frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) =50% come determinata da una scansione MUGA o un esame ECHO; b. valore medio su tre tracciati dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) =480 msec.
14. Essere in grado di assumere farmaci per via orale
15. Intendere ed essere in grado di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio
16. Pazienti di sesso femminile in post-menopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili da almeno 6 settimane oppure, se in età fertile, disposte ad adottare precauzioni adeguate a evitare una gravidanza dallo screening fino alla fine del follow-up
Per il criterio 12 fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior treatment with any RAF inhibitor, MEK inhibitor, cetuximab, panitumumab or other EGFR inhibitors
2.Prior irinotecan hypersensitivity or toxicity that would suggest an inability to tolerate irinotecan 180 mg/m2 every 2 weeks
3.Symptomatic brain metastasis
Notes: Patients previously treated or untreated for this condition who are asymptomatic in the absence of corticosteroid and anti-epileptic therapy are allowed. Brain metastases must be stable for = 4 weeks, with imaging (e.g., magnetic resonance imaging [MRI] or computed tomography [CT]) demonstrating no current evidence of progressive brain metastases at screening.
4.Leptomeningeal disease
5.History or current evidence of RVO or current risk factors for RVO (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes)
6.Use of any herbal medications/supplements or any medications or foods that are strong inhibitors or inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 = 1 week prior to the start of study treatment
7.Known history of acute or chronic pancreatitis
8.History of chronic inflammatory bowel disease or Crohn’s disease requiring medical intervention (immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery) =12 months prior to randomization
9.Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
a. History of acute myocardial infarction, acute
coronary syndromes (including unstable angina,
coronary artery bypass graft [CABG], coronary angioplasty or stenting) = 6 months prior to start of
study treatment;
b. Symptomatic congestive heart failure (i.e., Grade 2
or higher), history or current evidence of clinically
significant cardiac arrhythmia and/or conduction
abnormality = 6 months prior to start of study
treatment, except atrial fibrillation and paroxysmal
supraventricular tachycardia
10.Uncontrolled arterial hypertension despite medical
treatment
11.Impaired hepatic function, defined as Child-Pugh class B or C
12.Impaired gastrointestinal (GI) function or disease that may significantly alter the absorption of encorafenib or binimetinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled vomiting, malabsorption syndrome, small bowel resection with decreased intestinal absorption)
13.Concurrent or previous other malignancy within 5 years of study entry, except cured basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in-situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy without Sponsor approval
14.History of thromboembolic or cerebrovascular events = 6 months prior to starting study treatment, including transient ischemic attacks, cerebrovascular accidents, deep vein thrombosis or pulmonary emboli
15.Concurrent neuromuscular disorder that is associated with the potential of elevated CK (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy)
16.Treatment with any of the following:
a. Cyclical chemotherapy within a period of time that was shorter than the cycle length used for that treatment (e.g., 6 weeks for nitrosourea, mitomycin-C) prior to starting study treatment
b. Biologic therapy (e.g., antibodies) except bevacizumab or aflibercept, continuous or intermittent small molecule therapeutics, or any other investigational agents within a period of time that is = 5 half-lives (t1/2) or = 4 weeks (whichever is shorter) prior to starting study treatment
c. Bevacizumab or aflibercept therapy = 3 weeks prior to starting study treatment
d. Radiation therapy that included > 30% of the bone
marrow
17.Residual CTCAE = Grade 2 toxicity from any prior
anticancer therapy, with the exception of Grade 2 alopecia or Grade 2 neuropathy
18.Known history of HIV infection
19.Active hepatitis B or hepatitis C infection
20.Known history of Gilbert's syndrome or is known to have any of the following genotypes: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, or UGT1A1*6/*28
21.Known contraindication to receive 5-FU or FA
22.Known contraindication to receive cetuximab or irinotecan at the planned doses
23.Current treatment with a non-topical medication known to be a strong inhibitor of CYP3A4. However, patients who either discontinue this treatment or switch to another medication at least 3 days prior to starting study treatment are eligible.
24.Concomitant use of St. John’s Wort (hypericum perforatum)
25.Other severe, acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or that may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient an inappropriate candidate for the study
26.Pregnant, confirmed by a positive human chorionic gonadotropin (hCG) laboratory test result, or nursing (lactating)
27.Prior enrollment into this clinical study. |
1. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore di RAF, inibitore di MEK, cetuximab, panitumumab o altri inibitori dell’EGFR
2. Precedente ipersensibilità o tossicità associata a irinotecan che potrebbe suggerire un’incapacità di tollerare irinotecan 180 mg/m2 ogni 2 settimane
3. Metastasi cerebrali sintomatiche
Note: sono ammessi i pazienti, trattati o meno in
precedenza per questa condizione, che appaiono
asintomatici in assenza di terapia corticosteroidea e antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili da =4 settimane, con esami di imaging (ad es.: risonanza magnetica [RM] o tomografia computerizzata [TC]) che
non dimostrano alcuna attuale evidenza di metastasi cerebrali in progressione allo screening.
4. Malattia leptomeningea
5. Anamnesi o attuale evidenza di RVO o presenza di fattori di rischio per RVO (ad es.: glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
6. Utilizzo di fitofarmaci/integratori o di farmaci o alimenti che siano potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 =1 settimana prima dell’avvio del trattamento dello studio
7. Anamnesi nota di pancreatite acuta o cronica
8. Anamnesi di malattia infiammatoria cronica intestinale o di morbo di Crohn con necessità di intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori oppure chirurgia) =12 mesi prima della randomizzazione
9. Funzionalità cardiovascolare compromessa o patologie cardiovascolari clinicamente significative, inclusa una qualsiasi delle seguenti:
a. anamnesi di infarto acuto del miocardio, sindromi coronariche acute (tra cui angina instabile, bypass aorto-coronarico [CABG], angioplastica coronarica o posizionamento di stent) =6 mesi prima dell’avvio del trattamento dello studio;
b. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
(ovvero: di grado 2 o superiore), anamnesi o attuale
evidenza di aritmia cardiaca e/o anomalia della
conduzione clinicamente significative =6 mesi prima dell’avvio del trattamento dello studio, eccetto
fibrillazione atriale e tachicardia parossistica
sopraventricolare.
10. Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna sistolica = 150 mmHg o diastolica = 100 mmHg malgrado l’attuale terapia
11. Funzionalità epatica compromessa, definita come classe B o C secondo Child-Pugh
12. Funzionalità gastrointestinale (GI) compromessa o patologia che possa alterare significativamente l’assorbimento di encorafenib o binimetinib (ad es.:malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue con ridotto
assorbimento intestinale)
13. Altro tumore maligno, concomitante o precedente, nei 5 anni precedenti l’ingresso nello studio, eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute trattato con
intento curativo, tumore superficiale della vescica,
neoplasia prostatica intraepiteliale, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente, senza l’approvazione dello sponsor
14. Anamnesi di eventi tromboembolici o cerebrovascolari =6 mesi prima dell’avvio del trattamento dello studio, inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o embolia polmonare
15. Malattia neuromuscolare concomitante associata a potenziale aumento della CK (ad es.: miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
16. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti: a. chemioterapia ciclica entro un periodo di tempo più breve rispetto alla durata del ciclo utilizzata per quel trattamento (ad es.: 6 settimane per nitrosourea, mitomicina C) prima dell’avvio del trattamento dello studio; b. terapia biologica (ad es.: anticorpi) ad eccezione di bevacizumab o aflibercept, terapia continua o intermittente con piccole molecole, o qualsiasi altro agente sperimentale entro un periodo di tempo =5
emivite (t1/2) o =4 settimane (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima dell’avvio del trattamento dello studio; c. terapia con bevacizumab o aflibercept =3 settimane
prima dell’avvio del trattamento dello studio;
d. radioterapia che abbia coinvolto >30% del midolloosseo.
17. Tossicità di grado CTCAE =2 residua da qualsiasi terapia antitumorale precedente, eccetto alopecia di grado 2 o neuropatia di grado 2
18. Anamnesi nota di infezione da HIV
19. Infezione attiva da virus dell’epatite B o dell’epatite C
20. Anamnesi nota di sindrome di Gilbert o presenza nota di uno qualsiasi dei seguenti genotipi: UGT1A1*6/*6,
UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28
21. Controindicazione nota a ricevere 5-FU o FA
22. Controindicazione nota a ricevere cetuximab o irinotecan alle dosi pianificate
Per i punti 23, 24, 25, 26, 27 fare riferimento al protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Lead-in:
- Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs)
- Incidence and severity of adverse events (AEs) graded according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE), version 4.03 (v.4.03), and changes in clinical laboratory parameters, vital signs, electrocardiograms (ECGs),
echocardiogram (ECHO)/multi-gated acquisition (MUGA) scans and ophthalmic examinations
- Incidence of dose interruptions, dose modifications and discontinuations due to AEs
Randomized Phase III:
- OS, defined as the time from randomization to death due to any cause, of Triplet Arm vs. Control Arm |
Lead-in di sicurezza
-Incidenza delle tossicità dose-limitanti (DLT)
-Incidenza e gravità degli eventi avversi (EA) classificati in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) (Istituto nazionale per il cancro), versione 4.03 (v.4.03) e variazioni di
parametri di laboratorio, segni vitali, elettrocardiogrammi (ECG), esami ecocardiografici (ECHO)/scansioni con acquisizione a gate multipli (MUGA) ed esami oftalmologici
-Incidenza di interruzioni della dose, modifiche della dose e interruzioni del trattamento conseguenti all’insorgenza di EA
Fase 3 randomizzata
-OS, definita come l’intervallo di tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa, del braccio della tripletta rispetto al braccio di controllo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The Data Monitoring Committee (DMC) will evaluate the safety data at
pre-specified intervals and at additional points during the conduct of the
Safety Lead-in, if necessary. The first 9 evaluable patients will be
enrolled on a rolling basis in a single cohort to evaluate the combination
of encorafenib 300 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily
(BID) + cetuximab 400 mg/m2 followed by 250 mg/m2 IV weekly.
Additional patients will be enrolled based on assessments of the safety
data by the DMC during the Safety Lead-in. The doses for the Triplet Arm
in the randomized Phase 3 portion of the study will be determined after
a total of 25-30 patients have been treated at the proposed doses and
their data evaluated by the DMC.
|
Il Comitato per il monitoraggio dei dati (DMC) valuterà i dati di sicurezza a intervalli prestabiliti e
in altri momenti durante la conduzione del lead-in di sicurezza, ove necessario. I primi 9 pazienti valutabili saranno arruolati in una singola coorte, con un sistema a rotazione, al fine di valutare
la combinazione di encorafenib 300 mg una volta al giorno (QD) + binimetinib 45 mg due volte al giorno (BID) + cetuximab 400 mg/m2 seguiti da 250 mg/m2 EV con frequenza settimanale.
Ulteriori pazienti saranno arruolati in base alle valutazioni dei dati di sicurezza eseguite dal DMC durante il lead-in di sicurezza. Le dosi per il braccio della tripletta nella porzione randomizzata di
fase 3 dello studio verranno stabilite dopo che 25-30 pazienti in totale saranno stati trattati alle dosi prop |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Safety Lead-in: - ORR per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1 (v1.1), defined as the number of patients achieving an overall best response of complete response (CR) or partial response (PR) divided by the total number of patients - DOR, defined as the time from first radiographic evidence of response to the earliest documented disease progression or death due to underlying disease - Time to response, defined as the time from first dose to first radiographic evidence of response - Plasma PK parameters of encorafenib, cetuximab, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032) Randomized Phase III: - OS of Doublet Arm vs. Control Arm Other Secondary: - Confirmed ORR per RECIST, v1.1 of Triplet Arm vs. Control Arm - Confirmed ORR per RECIST, v1.1 of Doublet Arm vs. Control Arm - PFS, defined as the time from randomization to the earliest documented disease progression or death due to any cause, of Triplet Arm vs. Control Arm - PFS of Doublet Arm vs. Control Arm - OS of Triplet Arm vs. Doublet Arm - Confirmed ORR per RECIST, v1.1 of Triplet Arm vs. Doublet Arm - PFS of Triplet Arm vs. Doublet Arm - DOR of Triplet Arm vs. Control Arm, of Doublet Arm vs. Control Arm and of Triplet Arm vs. Doublet Arm - Time to response, defined as the time from randomization to first radiographic evidence of response, of Triplet Arm vs. Control Arm, of Doublet Arm vs. Control Arm and of Triplet Arm vs. Doublet Arm - Incidence and severity of AEs, graded according to NCI CTCAE, v 4.03, and changes in clinical laboratory parameters, vital signs, ECGs, ECHO/MUGA scans and ophthalmic examinations - Change from baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire for Cancer Patients (QLQ-C30), Functional Assessment of Cancer Therapy-Colon Cancer (FACT-C), EuroQol-5D-5L (EQ-5D-5L), and Patient Global Impression of Change (PGIC) of Triplet Arm vs. Control Arm, of Doublet Arm vs. Control Arm and of Triplet Arm vs. Doublet Arm - Model-based PK parameters of encorafenib, cetuximab, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032) - Model-based PK assessment of drug-drug interactions between encorafenib, cetuximab, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032) Exploratory: - Changes in CEA and CA19-9 - Genomic and proteomic analysis of blood and tissue samples at baseline and at end of treatment (optional for tumor samples at end of treatment) |
| Lead-in di sicurezza: -ORR secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1 (v1.1), definito come numero di pazienti che ottengono come miglior risposta complessiva una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) diviso per il numero totale di pazienti -DOR, definita come l¿intervallo di tempo dalla prima evidenza radiologica di risposta alla prima documentazione di progressione della malattia o al decesso dovuto alla malattia sottostante -Tempo alla risposta, definito come l¿intervallo di tempo dalla prima dose alla prima evidenza radiologica di risposta -Parametri di PK plasmatica di encorafenib, cetuximab, binimetinib e del metabolita attivo di binimetinib (AR00426032) Fase 3 randomizzata: -OS del braccio della doppietta rispetto al braccio di controllo Altri obiettivi secondari: -ORR confermato secondo RECIST, v1.1 del braccio della tripletta rispetto al braccio di controllo -ORR confermato secondo RECIST, v1.1 del braccio della doppietta rispetto al braccio di controllo -PFS, definita come l¿intervallo di tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa, del braccio della tripletta rispetto al braccio di controllo -PFS del braccio della doppietta rispetto al braccio di controllo -OS del braccio della tripletta rispetto al braccio della doppietta -ORR confermato secondo RECIST, v1.1 del braccio della tripletta rispetto al braccio della doppietta -PFS del braccio della tripletta rispetto al braccio della doppietta -DOR del braccio della tripletta rispetto al braccio di controllo, del braccio della doppietta rispetto al braccio di controllo e del braccio della tripletta rispetto al braccio della doppietta -Tempo alla risposta, definito come l¿intervallo di tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza radiologica di risposta, del braccio della tripletta rispetto al braccio di controllo, del braccio della doppietta rispetto al braccio di controllo e del braccio della tripletta rispetto al braccio della doppietta -Incidenza e gravit¿ degli EA, classificati in base ai criteri CTCAE del NCI, v.4.03, e variazioni di parametri clinici di laboratorio, segni vitali, ECG, esami ECHO/scansioni MUGA ed esami oftalmologici Per gli altri endpoint fare riferimento al protocollo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary final OS analysis will occur once at least 268 events are observed in the Triplet Arm + Control Arm and at least 338 events are observed in the Doublet Arm + Control Arm. This is expected to occur approximately 33 months after the first patient is randomized. |
| L¿analisi finale primaria dell¿OS sar¿ condotta una volta osservati almeno 268 eventi nel braccio della tripletta + il braccio di controllo e almeno 338 eventi nel braccio della doppietta + il braccio di controllo. Ci¿ dovrebbe avvenire all¿incirca 33 mesi dopo la randomizzazione del primo paziente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study will be defined as the point when all patients have the opportunity to be followed for at least 1 year after the randomization date of the last patient enrolled or at least 80% of patients have an OS event, whichever occurs later. |
La fine dello studio sar¿ definita come il momento in cui tutti i pazienti avranno avuto la possibilit¿ di essere seguiti per almeno 1 anno dopo la data di randomizzazione dell¿ultimo paziente arruolato o almeno l¿80% dei pazienti avr¿ avuto un evento di OS, a seconda di quale evento si verifica dopo. Tutti i pazienti ancora in terapia con i farmaci dello studio alla fine dello studio potranno proseguire il trattamento a discrezione dello sperimentatore e
purch¿ non venga soddisfatto nessuno dei |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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