E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced solid tumors |
Tumores sólidos avanzados |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
advanced solid tumors |
Tumores sólidos avanzados |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065252 |
E.1.2 | Term | Solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I: To characterize the safety and tolerability of BLZ945 as a single agent and in combination with PDR001 and to identify the Maximum Tolerated Dose (MTD)/Recommended Phase 2 Dose (RP2D). Phase II: To assess the anti-tumor activity of BLZ945 in combination with PDR001 (and as single agent if appropriate) in patients with advanced solid tumors. |
Fase I: Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de BLZ945 en monoterapia y en combinación con PDR001 e identificar la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada para la fase 2 (DRF2). Fase II: Evaluar la actividad antitumoral de BLZ945 en combinación con PDR001 (y en monoterapia, si procede), en pacientes con tumores sólidos avanzados. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase I: To characterize the pharmacodynamics effect of BLZ945 as a single agent and in combination with PDR001. To characterize PK of BLZ945 as a single agent and in combination with PDR001. To assess the preliminary anti-tumor activity of BLZ945 as single agent and in combination with PDR001. Phase I and II: To assess emergence of anti-PDR001 antibodies when BLZ945 is administered in combination with PDR001. |
Fase I: Caracterizar el efecto farmacodinámico de BLZ945 en monoterapia y en combinación con PDR001. Caracterizar la PK de BLZ945 en monoterapia y en combinación con PDR001. Evaluar la actividad antitumoral preliminar de BLZ945 en monoterapia y en combinación con PDR001. Fase I y II: Evaluar la aparición de anticuerpos anti-PDR001 cuando BLZ945 se administra en combinación con PDR001. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Phase I: Patients with advanced/metastatic solid tumors, with measurable or unmeasurable disease as determined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 who have progressed despite standard therapy or are intolerant of standard therapy, or for whom no standard therapy exists. 2. Phase I: Patients must have a site of disease amenable to biopsy, and be a candidate for tumor biopsy according to the treating institution’s guidelines. Patient must be willing to undergo a new tumor biopsy at screening, and during treatment. 3. Phase II: Patients with advanced/metastatic tumors in the below selected indications, with at least one measurable lesion as determined by RECIST v1.1 or Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria RANO (glioblastoma) advanced pancreatic cancer who failed to respond to standard treatment or progressed on or after treatment with gemcitabine advanced triple negative breast cancer, who failed to respond to standard treatment or progressed on or after standard treatment recurrent glioblastoma who failed to respond or progressed on radiotherapy and temozolomide except for patients with O6- methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) unmethylated newly diagnosed gliobastoma who may have received radiation therapy only. Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
1. Fase I: Pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos, con enfermedad medible o no medible, determinado con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, que hayan progresado a pesar de la terapia estándar, que no toleren la terapia estándar o para los que no exista terapia estándar. 2. Fase I: Los pacientes deberán presentar una zona de enfermedad susceptible a biopsia y ser aptos para biopsia de tumor de acuerdo con las pautas del centro que lo trate. Los pacientes deberán acceder a que se les realice una biopsia de tumor nueva en la selección y durante el tratamiento. 3. Fase II: Pacientes con tumores metastásico/avanzados en las siguientes indicaciones seleccionadas, con por lo menos una lesión medible, determinado con los RECIST v1.1 o con los criterios de evaluación de la respuesta en neurooncología (RANO) (glioblastoma). - cáncer de páncreas avanzado que no ha respondido al tratamiento estándar o que ha progresado en o después del tratamiento con gemcitabina - cáncer de mama triple negativo avanzado, que no ha respondido al tratamiento estándar o que ha progresado en o después del tratamiento estándar - glioblastoma recurrente que no ha respondido o que ha progresado con radioterapia y temozolomida, excepto para pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente no metilado O6-metilguanida-ADN metiltransferasa (MGMT), que únicamente pueden haber recibido radioterapia |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies. 2. Impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease, including any of the following: Clinically significant and/or uncontrolled heart disease such as congestive heart failure requiring treatment (NYHA grade ≥ 2), uncontrolled hypertension or clinically significant arrhythmia QTcF >470 msec on screening electrocardiogram (ECG) or congenital long QT syndrome Acute myocardial infarction or unstable angina pectoris < 3 months prior to study entry 3. Active autoimmune disease or a documented history of autoimmune disease, including ulcerative colitis and Crohn’s disease or any condition that requires systemic steroids, except vitiligo or resolved asthma/atopy that is treated with broncho-dilators (e.g. albuterol). Patients previously exposed to anti-PD-1/PD-L1 treatment who are adequately treated for skin rash or with replacement therapy for endocrinopathies should not be excluded. 4. Systemic steroid therapy or any immunosuppressive therapy (≥10mg/day prednisone or equivalent). Topical, inhaled, nasal and ophthalmic steroids are not prohibited. 5. Use of any vaccines against infectious diseases (e.g. varicella, pneumococcus) within 4 weeks of initiation of study treatment. 6. Patient who received the following therapies: Systemic anti-cancer therapy within 2 weeks of the first dose of study treatment. For cytotoxic agents that have major delayed toxicity, e.g. mitomycin C and nitrosoureas, 4 weeks is indicated as washout period. Pre-treatment with anti-CTLA-4 antibodies in combination with any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathway. Patients pre-treated with anti-CTLA-4 as single agent must have minimum 8 weeks washout period between the last dose of anti-CTLA-4 and the first dose of PDR001. Participation in an interventional, investigational non-immunotherapy study within 2 weeks of the first dose of study treatment Major surgery within 2 weeks of the first dose of study treatment (mediastinoscopy, insertion of a central venous access device, and insertion of a feeding tube are not considered major surgery). Use of hematopoietic colony-stimulating growth factors (e.g. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) and thrombopoietin mimetics ≤2 weeks prior to start of study drug. An erythroid stimulating agent is allowed as long as it was initiated at least 2 weeks prior to the first dose of study treatment and the patient is on a stable dose. Radiotherapy within 2 weeks of the first dose of study drug, except for palliative radiotherapy to a limited field, such as for the treatment of bone pain or a focally painful tumor mass. To allow evaluation for response to treatment, patients enrolled in the phase II part must have remaining measurable disease that has not been irradiated. 7. Patient receiving treatment with medications that either strong inducers or inhibitors of CYP2C8 or CYP3A4/5, or patients receiving medication that prohibits proton pump inhibitors and that cannot be discontinued at least 1 week prior to start of treatment and for the duration of the study 8. Known human immunodeficiency virus (HIV), active hepatitis B virus (HBV) or active hepatitis C virus (HCV) infection. Patients whose HBV or HCV infection is controlled by antiviral therapy should not be excluded. Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
1. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a anticuerpos monoclonales. 2. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo algo de lo siguiente: . Enfermedad cardíaca incontrolada y/o clínicamente significativa como insuficiencia cardíaca congestiva que precise tratamiento (grado ≥ 2 de la NYHA), hipertensión incontrolada o arritmia clínicamente significativa . QTcF >470 ms en el electrocardiograma (ECG) de selección o síndrome de QT prolongado congénito .Infarto de miocardio agudo o angina de pecho inestable < 3 meses antes de entrar en el estudio 3. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn o cualquier condición que precise esteroides sistémicos, excepto vitíligo o atopia/asma resuelta que sea tratada con broncodilatadores (por ejemplo, albuterol). Los pacientes expuestos previamente a tratamiento con anti-PD/PD-L1que sean tratados adecuadamente para erupción cutánea o con terapia de sustitución para endocrinopatías, no deberían ser excluidos. 4. Terapia sistémica con esteroides o cualquier terapia inmunosupresora (≥10mg/día de prednisona o equivalente). Los esteroides tópicos, inhalados, nasales u oftalmológicos no están prohibidos. 5. Uso de cualquier vacuna contra enfermedades infecciosas (por ejemplo, varicela, pneumococo) dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio. 6. Pacientes que hayan recibido las siguientes terapias: - Terapia antineoplásica sistémica dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para agentes citotóxicos con toxicidad retardada importante, por ejemplo, mitomicina C y nitrosureas, se indica un periodo de lavado de 4 semanas. - Pretratamiento con anticuerpos anti-CTLA en combinación con cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a coestimulación de las células-T o a la vía de señalización de puntos de control. Los pacientes pretratados con anti-CTLA-4 en monoterapia deberán tener un periodo mínimo de lavado de 8 semanas entre la última dosis del anti-CTLA-4 y la primera dosis de PDR001. - Participación en un estudio intervencionista, en investigación no inmunoterapéutico, dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio. - Cirugía mayor dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio (la mediastinoscopia, la inserción de catéter venoso central y la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor) -Uso de factores de crecimiento hematopoyéticos estimulantes de colonias (por ejemplo, G-CSF, GM-CSF-M-CSF) y de análogos de trombopoyetina ≤2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio. Se permite un agente estimulante de eritrocitos siempre y cuando haya sido iniciado por lo menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente mantenga una dosis estable. -Radioterapia dentro de las 2 semanas de la primera dosis de la medicación del estudio, excepto para radioterapia paliativa de campo limitado, como para el tratamiento de dolor óseo o de una masa tumoral focalmente dolorosa. Para permitir la evaluación de la respuesta al tratamiento, los pacientes incluidos en la parte de la fase II deberán presentar enfermedad medible restante que no haya sido irradiada 7. Pacientes que reciban tratamiento con fármacos que sean inductores o inhibidores potentes de CYP2C8 o de CYP3A4/5 o pacientes que reciban medicación que prohíba inhibidores de la bomba de protones y que no puedan ser suspendidas por lo menos 1 semana antes de iniciar el tratamiento del estudio y durante todo el estudio. 8. Infección conocida por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) activa o virus de la hepatitis C (VHC) activa. Los pacientes cuya infección por VHB o VHC esté controlada con terapia antiviral no deberían ser excluidos. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I: Safety_ Incidence and severity of Adverse Events (AEs) and serious Adverse Events (SAEs), including changes in laboratory parameters, vital signs and electrocardiogram (ECGs) Tolerability: Dose interruptions, reductions and dose intensity The incidence of DLTs during the first cycle of treatment with single agent BLZ945 and with BLZ945 in combination with PDR001 Phase II: Progression free survival (PFS) per response evaluation criteria in solid tumors (RECIST v1.1) for solid tumors (such as pancreatic cancer and triple negative breast cancer indications). PFS per response assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria for glioblastoma indication. |
Fase I:Incidencia y severidad de acontecimientos adversos (AAs) y de acontecimientos adversos graves (AAGs), incluyendo cambios en los valores de laboratorio, constantes vitales y electrocardiogramas (ECGs). Tolerabilidad: Interrupciones de dosis, reducciones e intensidad de dosis. La incidencia de Dosis Limitante de Dosis (DLTs) durante el primer ciclo de tratamiento con el fármaco BLZ945 en monoterapia y con BLZ945 en combinación con PDR001. Fase II: Supervivencia libre de progresión (SLP) según criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST v.1.1) como el cáncer de páncreas y cáncer de mama triple negativo. Supervivencia libre de progresión (SLP) según criterios de evaluación de respuesta en Neuro-Oncologia (RANO)para la indicación de Glioblastoma. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End of study |
Final del estudio |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase I: Pharmacodynamics Tumor changes from baseline of immunological markers such as, but not restricted to CD163, CD8, Foxp3 (by immunohistochemistry) PFS, Best Overall Response (BOR), Duration of Response (DOR) per RECIST v1.1 and immune-related response criteria (irRC) Phase II: PFS per irRC for solid tumors (such as pancreatic cancer and triple negative breast cancer indications) PFS per immune response assessment in Neuro-Oncology (iRANO) for glioblastoma indication BOR, DOR per RECIST v1.1 and irRC for pancreatic cancer and triple negative breast cancer indications BOR, DOR per RANO and iRANO for glioblastoma indication Overall survival (OS) BLZ945 and PDR001 PK parameters [e.g. AUC, Cmax, Tmax] Presence and/or concentration of anti-PDR001 antibodies |
Fase I: Cambios en la farmacodinamia del tumor desde el estado basal de marcadores inmunológicos tales como (pero no restringidos a) CD163, CD8, Foxp3 (por inmunohistoquimica). Supervivencia libre de progresión (SLP), Mejor respuesta global (MRG), duración de la respuesta (DR) según criterios RECIST v. 1.1 y criterios inmunorecist (irRC) Fase II: Supervivencia libre de progresión (SLP) por irRC para tumores sólidos (tales como indicaciones en cáncer de páncreas y cáncer de mama triple negativo). Supervivencia libre de progresión (SLP) por evaluación de respuesta inmune en neuro-oncologia (iRANO) para la indicación de Glioblastoma. Mejor respuesta global, Duración de la respuesta por RECIST v 1.1 e irRC en indicaciones de cáncer de páncreas y cáncer de mama triple negativo. Mejor respuesta global, Duración de la respuesta según RANO y iRANO para la indicación de glioblastoma Supervivencia Global (SG) Parámetros farmacocinéticos de BLZ945 y PDR001 (ej, AUC, Cmax, Tmax). Presencia y/o concentración de anticuerpos anti-PDR001) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End of study |
Final del estudio |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Israel |
Italy |
Japan |
Singapore |
Spain |
Switzerland |
Taiwan |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study will be when at least 80% of the patients have completed the survival follow-up period (minimum 18 months after the first dose of treatment), or discontinued the study for any reason, and all patients have completed treatment as well as the 30-day (BLZ945 single agent) or 90-day (BLZ945 in combination with PDR001) safety follow-up period. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |