| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with advanced Parkinson's disease |
| Sujetos con enfermedad de Parkinson avanzada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease |
| Enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to assess the long term safety (systemic and local) and tolerability of continuous SC infusion of ND0612. Assessment will be based on adverse events (AEs), with a focus on infusion site skin reactions and infusion site inspections for erythema, edema, pain, hematoma and nodules (local safety). Tolerability will be assessed based on the percentage of subjects that complete the 12 month treatment period of the study. |
| El objetivo principal es evaluar la seguridad a largo plazo (sistémica y local) y la tolerabilidad de la perfusión SC continua de ND0612. La evaluación se basará en los acontecimientos adversos (AA). Asimismo, se prestará especial atención a las reacciones cutáneas en el lugar de perfusión y se hará hincapié en inspecciones del lugar de perfusión para identificar eritemas, edema, dolor, hematomas y nódulos (seguridad local). Se evaluará la tolerabilidad como el porcentaje de sujetos que finalicen el período de tratamiento de 12 meses del estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Further Safety Objectives: (assessed based on 12 month data):
• To further assess the safety and tolerability of ND0612 including suicidality (Columbia - Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]), Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in PD-Rating Scale (QUIP RS), excessive daytime sleepiness (Epworth Sleepiness Scale [ESS]), vital signs, laboratory tests, and electrocardiogram (ECG) data.
Further Safety Objective assessed based on 24 month data (for the patients who continue to the optional treatment extension):
• To assess the long-term safety (systemic and local) and tolerability of continuous SC infusion of ND0612. Assessment will be based on AEs, with a focus on infusion site skin reactions and infusion site inspections for erythema, edema, pain, hematoma and nodules (local safety).
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Objetivos de seguridad adicionales(evaluación basada en los datos de 12meses):
•Evaluar más detalladamente seguridad y tolerabilidad de ND0612,lo que incluye la suicidalidad(Escala Columbia para evaluar la seriedad de la ideación suicida[C-SSRS]),el Cuestionario de conductas impulsivas y compulsivas en la enfermedad de Parkinson-Escala para la evaluación(QUIP RS),la somnolencia diurna excesiva(Escala de somnolencia de Epworth[ESS]),las constantes vitales,las pruebas de laboratorio y los datos de electrocardiogramas
Objetivo de seguridad adicional evaluado sobre la base de los datos de 24meses(para los pacientes que sigan la prolongación opcional del tratamiento):
•Evaluar seguridad a largo plazo(sistémica y local)y tolerabilidad de la perfusión SC continua de ND062.La evaluación se basará en los EfectosAdversos,con un foco en las reacciones cutáneas en el lugar de perfusión e inspecciones del lugar de perfusión para detectar eritema,edema, dolor,hematomas y nódulos(seguridad local) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for study entry subjects in Cohort 1 (previously completed the treatment period in protocol ND0612H-006 within one month prior to enrolling to ND0612H-012) must satisfy all of the following criteria:
1.Subject is able to, and has signed an Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC)-approved informed consent form (ICF).
2.Subject has completed the treatment period of study ND0612H-006 not more than one month prior to enrolling in ND0612H-012.
3.Willing and able to administer the SC infusion alone or with the assistance of a study partner and able to comply with the study specific procedures.
To be eligible for study entry subjects in Cohort 2 (ND0612 naïve subjects and subjects who completed treatment in a ND0612 clinical study more than one month before screening) must satisfy all of the following criteria:
1.Male and female PD subjects of any race aged at least 30 years who sign an IRB/EC-approved ICF.
2.PD diagnosis consistent with the UK Brain Bank Criteria.
3.Modified Hoehn & Yahr scale in “ON” state of stage ≤3.
4.Taking at least 4 doses/day of LD/DDI (or at least 3 doses/day of Rytary) and taking, or have attempted to take, at least one other PD treatment for at least 30 days.
5.Subjects must be stable on their anti-PD medications for at least 30 days before Day 1.
6.Subjects may have had prior exposure to SC apomorphine injections/infusion but must have stopped continuous apomorphine administration at least 4 weeks before the screening visit. Treatment with apomorphine is prohibited during the entire ND0612 treatment period.
7.Must have a minimum of 2 hrs of “OFF” time per day with predictable early morning “OFF” periods as estimated by the subject.
8.Must have predictable and well defined early morning “OFF” periods with a good response to LD for treatment of the early morning “OFF” in the judgement of the investigator.
9.Mini Mental State Examination (MMSE) score >26.
10.No clinically significant medical, psychiatric or laboratory abnormalities which the investigator judges would be unsafe or non-compliant in the study.
11.Female subjects must be surgically sterile (hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation), postmenopausal (defined as cessation of menses for at least 1 year), or willing to practice a highly effective method of contraception. All female participants must be non-lactating and non-pregnant and have a negative urine pregnancy test at Screening and at Baseline. Female subjects of childbearing potential must practice a highly effective method of contraception (e.g., oral contraceptives, intrauterine devices, partner with vasectomy), 1 month before enrollment, for the duration of the study, and 3 months after the last dose of study drug. Alternatively, true abstinence is acceptable when it is in line with the subject’s preferred and usual lifestyle. If a subject is usually not sexually active but becomes active, the subject and sexual partner must comply with the contraceptive requirements detailed above.
12.Willing and able to administer the SC infusion alone or with the assistance of a study partner after a screening period of up to 40 days and willing and able to comply with study requirements.
13. Subjects should have a named study partner |
Para ser elegibles para participar en el estudio, los sujetos de la Cohorte 1 (han finalizado con anterioridad el período de tratamiento del protocolo ND0612H-006 dentro del plazo de un mes antes de su inclusión en el estudio ND0612H-012) deben satisfacer los siguientes criterios:
1. El sujeto es capaz de otorgar su consentimiento y ha firmado un documento de consentimiento informado (DCI) aprobado por un Comité Ético de la Investigación (CEI).
2. El sujeto ha finalizado el período de tratamiento del estudio ND0612H-006 menos de un mes antes de su inclusión en el estudio ND0612H-012.
3. El sujeto desea y puede administrarse la perfusión SC por sí solo o con la ayuda de un compañero del estudio, y es capaz de realizar los procedimientos específicos del estudio.
Para ser elegibles para participar en el estudio, los sujetos de la Cohorte 2 (sujetos que nunca antes han recibido ND0612 y sujetos que han finalizado el período de tratamiento de un estudio de ND0612 más de un mes antes de la selección) deben satisfacer los siguientes criterios:
1. Sujetos con EP de ambos sexos y de cualquier raza de cómo mínimo 30 años que hayan firmado un DCI aprobado por un CEI.
2. Diagnóstico de EP conforme a los Criterios del Banco de Cerebros del Reino Unido.
3. Escala de Hoehn y Yahr modificada en estado «ON» de ≤ 3.
4. Tomar al menos 4 dosis/día de LD/IDD (o al menos 3 dosis/día de Rytary) y tomar, o haber intentado tomar, como mínimo otro tratamiento para la EP durante al menos 30 días.
5. Los sujetos deben tener una dosis estable de sus medicamentos anti-EP durante al menos 30 días antes del Día 1.
6. Los sujetos pueden haber estado expuestos con anterioridad a inyecciones/perfusiones SC de apomorfina, pero su administración continua de apomorfina debe haber finalizado como mínimo 4 semanas antes de la visita de selección. El tratamiento con apomorfina está prohibido durante todo el período de tratamiento con ND0612.
7. Deben tener un mínimo de 2 horas de tiempo «OFF» al día con períodos «OFF» predecibles por la mañana temprano, según indiquen los sujetos.
8. En opinión del investigador, deben tener períodos «OFF» predecibles y bien definidos por la mañana temprano con una buena respuesta a LD para el tratamiento del tiempo «OFF» por la mañana temprano.
9. Puntuación en el Mini-examen cognoscitivo (MEC) de ≥ 26.
10. Ninguna anomalía médica, psiquiátrica o analítica clínicamente significativa que, a juicio del investigador, sea insegura o no cumpla los criterios del estudio.
11. Los sujetos de sexo femenino deben haberse sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas), estar en la posmenopausia (definida como cese de la menstruación durante al menos 1 año) o estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz. Ninguna participante de sexo femenino debe estar amamantando ni embarazada, y todas deben hacerse una prueba de orina con resultado negativo en el período de selección y en el período inicial. Las participantes de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, pareja sometida a vasectomía) 1 mes antes de su inclusión, mientras dure el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de fármaco del estudio. De manera alternativa, se acepta la abstinencia mientras esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Si normalmente un sujeto no es sexualmente activo pero se vuelve activo, el sujeto y su pareja sexual deben cumplir con los requisitos anticonceptivos detallados anteriormente.
12. Los sujetos desean y pueden administrarse la perfusión SC por sí solos o con la ayuda de un compañero del estudio después de un período de selección de hasta 40 días y desean y pueden cumplir con los requisitos del estudio.
13. Los sujetos deben tener un compañero de estudio designado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects in Cohort 1 and Cohort 2 will be excluded from the study if one or more of the following criteria listed below are applicable.
1.Previously unable to tolerate ND0612 and/or have experienced intolerable adverse drug reactions associated with its use, regardless of the dosing regimen administered.
For Cohort 2 the following exclusion criteria apply:
1.Atypical or secondary parkinsonism.
2.Acute psychosis or hallucinations in past 6 months.
3.Any relevant medical, surgical, or psychiatric condition, laboratory value, or concomitant medication which, in the opinion of the Investigator makes the subject unsuitable for study entry or potentially unable to complete all aspects of the study.
4.Any malignancy in the 5 years prior to randomization (excluding basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ that have been successfully treated).
5.Positive serum serology for Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV) or Human Immunodeficiency Virus (HIV) at the Screening visit
6.Prior neurosurgical procedure for PD, or Duodopa treatment
7.Subjects with a history of drug abuse or alcoholism within the past 12 months.
8.Clinically significant ECG rhythm abnormalities.
9.Renal or liver dysfunction that may alter drug metabolism including: serum creatinine >1.3 mg/dL, serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2 x upper limit of normal (ULN), total serum bilirubin >2.5 mg/dL.
10. Current participation in a clinical trial with an investigational product or past participation within the last 30 days. |
Para la Cohorte 1 y la Cohorte 2 se aplican los siguientes criterios de exclusión:
1. Incapaces de tolerar anteriormente ND0612 y/o haber sufrido reacciones adversas intolerables al fármaco asociadas con su uso, con independencia de la pauta posológica administrada.
Para la Cohorte 2 se aplican los siguientes criterios de exclusión:
1. Parkinsonismo atípico o secundario.
2. Psicosis o alucinaciones agudas los últimos 6 meses.
3. Cualquier trastorno médico, quirúrgico o psiquiátrico pertinente, valor analítico o medicamento concomitante que, en opinión del investigador, haga que no sea adecuado incluir al sujeto en el estudio o que este no pueda completar todos los aspectos del estudio.
4. Cualquier neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la aleatorización (excluidos el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma cervical localizado tratado con éxito).
5. Prueba sérica positiva para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la visita de selección.
6. Procedimiento neuroquirúrgico anterior para tratar la EP o tratamiento con Duodopa.
7. Sujetos con historia de alcoholismo o drogadicción en los últimos 12 meses.
8. Anomalías en el ritmo de los ECG clínicamente significativas.
9. Disfunción renal o hepática susceptible de alterar el metabolismo del fármaco: creatinina sérica >1,3 mg/dl, aspartato aminotransferasa (AST) sérica o alanina aminotransferasa (ALT) sérica >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN), bilirrubina sérica total >2,5 mg/dl.
10. Estar participando actualmente en un ensayo clínico con un producto en fase de investigación o haber participado en uno en los últimos 30 días. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is a safety endpoint assessing AEs, with a focus on infusion site skin reactions of continuous SC infusion of ND0612 throughout the study period. Local safety at the infusion sites will be assessed as the proportion of subjects with clinically significant skin reactions and severity of skin reactions according to the following local safety parameters: erythema, edema, pain, hematoma and nodules. |
| El criterio principal de valoración en este estudio es un criterio de valoración de la seguridad que evalúa los AA, haciendo especial hincapié en las reacciones cutáneas en el lugar de la perfusión SC continua de ND0612 durante todo el período del estudio. La seguridad local en los lugares de la perfusión se evaluará como la proporción de sujetos con reacciones cutáneas clínicamente significativas, y la gravedad de las reacciones cutáneas se evaluará según los siguientes parámetros de seguridad local: eritema, edema, dolor, hematomas y nódulos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Month 12 visit |
| Visita del Mes 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Tolerability will be assessed based on percentage of subjects completing the trial.
The exploratory efficacy endpoints are:
* Change in daily “OFF” time from Baseline to the 12 month visit, based on home diaries
* Change in daily “ON” time without troublesome dyskinesia (defined as the sum of "ON" time without dyskinesia and “ON” time with non-troublesome dyskinesia) based on home "ON OFF" diaries
* Change in total daily dose of oral LD/DDI from Baseline to the 12 month visit
* Change in PDQ-39 scores from Baseline to the 12 month visit
* Change in EQ-5D-5L scores from Baseline to the 12 month visit
* Change in UPDRS Part II (ADL) from Baseline to the 12 month visit
* Change in CGI-Severity and CGI-Improvement from Baseline to the 12 month visit
* Change in SGI-Improvement from Baseline to the 12 month visit
* Change in PDSS total score from Baseline to the 12 month visit
* Change in UPDRS Part III (motor score) from Baseline to the 12 month visit |
La tolerabilidad se evaluará como el porcentaje de sujetos que completen el ensayo.
Los criterios exploratorios de valoración de la eficacia son:
• Cambio en el tiempo «OFF» diario desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12, según los diarios rellenados en casa.
• Cambio en el tiempo «ON» diario sin discinesia problemática (definido como la suma del tiempo «ON» sin discinesia y el tiempo «ON» con discinesia no problemática) según el diario «ON/OFF» rellenado en casa
• Cambio en la dosis total diaria de LD/IDD oral desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12
• Cambio en las puntuaciones del PDQ-39 desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12
• Cambio en las puntuaciones del EQ-5D-5L desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12
• Cambio en la UPDRS parte II (AVC) desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12
• Cambio en la GCI-Gravedad y la CGI-Mejora desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12
• Cambio en la SGI-Mejora desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12
• Cambio en la puntuación total de la PDSS desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12
• Cambio en la UPDRS parte III (puntuación motora) desde la visita inicial hasta la visita del Mes 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Month 12 visit |
| Visita del Mes 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Se estudiarán 2 dosis de IMP: Pauta 1 (720 LD / 90 CD mg) vs Pauta 3 (720LD / 90 CD mg) |
| 2 dosages of IMP will be studied: Regimen 1 (720 LD/90 CD mg) vs Regimen 3 (720LD / 90 CD mg) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 40 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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