| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with advanced Parkinson's disease |
| Patients présentant la maladie de Parkinson à un stade avancé |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease |
| maladie de Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to assess the long term safety (systemic and local) and tolerability of continuous SC infusion of ND0612. Assessment will be based on adverse events (AEs), with a focus on infusion site skin reactions and infusion site inspections for erythema, edema, pain and nodules (local safety). Tolerability will be assessed based on percentage of subjects that complete the study.
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Evaluer la sécurité à long terme (systémique et locale) et la tolérance dans le cadre de la perfusion SC continue de ND0612. L’évaluation sera basée sur les événements indésirables (EI), et tout particulièrement sur les réactions cutanées au site de perfusion et sur les inspections au site de perfusion pour l’érythème, l'œdème, la douleur et les nodules (sécurité locale).
La tolérance sera évaluée selon le pourcentage de patients randomisés qui terminent l’étude.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Further safety objectives are to further assess the safety and tolerability of ND0612 including suicidality (Columbia - Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]), Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in PD-Rating Scale (QUIP RS), excessive daytime sleepiness (Epworth Sleepiness Scale [ESS]), vital signs, laboratory tests, and electrocardiogram (ECG) data.
Additional exploratory efficacy objectives are described in the protocol. |
Evaluer davantage la sécurité et la tolérance du ND0612 y compris les tendances suicidaires (échelle de la gravité du risque de suicide mise au point par l'université de Columbia [C-SSRS]), questionnaire sur les troubles impulsifs et compulsifs sur l’échelle d’évaluation de la MP (Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in PD-Rating Scale ; QUIP RS), somnolence diurne excessive (Epworth Sleepiness Scale [ESS]), signes vitaux, analyses de laboratoire et électrocardiogramme (ECG).
Les autres objectifs d’efficacité exploratoires sont décrits dans le protocole. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for study entry subjects in Cohort 1 (previously completed the treatment period in protocol ND0612H-006 within one month prior to enrolling to ND0612H-012) must satisfy all of the following criteria:
1.Subject is able to, and has signed an Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC)-approved informed consent form (ICF).
2.Subject has completed the treatment period of study ND0612H-006 not more than one month prior to enrolling in ND0612H-012.
3.Willing and able to administer the SC infusion alone or with the assistance of a study partner and able to comply with the study specific procedures.
To be eligible for study entry subjects in Cohort 2 (ND0612 naïve subjects and subjects who completed treatment in a ND0612 clinical study more than one month before screening) must satisfy all of the following criteria:
1.Male and female PD subjects of any race aged 30 to 80 years who sign an IRB/EC-approved ICF.
2.PD diagnosis consistent with the UK Brain Bank Criteria.
3.Modified Hoehn & Yahr scale in “ON” state of stage ≤3.
4.Taking at least 4 doses/day of LD/DDI (or at least 3 doses/day of Rytary) and taking, or have attempted to take, at least one other PD treatment for at least 30 days in the previous year.
5.Subjects must be stable on their anti-PD medications for at least 30 days before Day 1.
6.Subjects may have had prior exposure to SC apomorphine injections/infusion but must have stopped administration at least 4 weeks before the screening visit. Treatment with apomorphine is prohibited during the entire ND0612 treatment period.
7.Must have a minimum of 2 hrs of “OFF” time per day with predictable early morning “OFF” periods as estimated by the subject.
8.Must have predictable and well defined early morning “OFF” periods with a good response to LD for treatment of the early morning “OFF” in the judgement of the investigator.
9.Mini Mental State Examination (MMSE) score >26.
10.No clinically significant medical, psychiatric or laboratory abnormalities which the investigator judges would be unsafe or non-compliant in the study.
11.Female subjects must be surgically sterile (hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation), postmenopausal (defined as cessation of menses for at least 1 year), or willing to practice a highly effective method of contraception. All female participants must be non-lactating and non-pregnant and have a negative urine pregnancy test at Screening and at Baseline. Female subjects of childbearing potential must practice a highly effective method of contraception (e.g., oral contraceptives, intrauterine devices, partner with vasectomy), 1 month before enrollment, for the duration of the study, and 3 months after the last dose of study drug. Alternatively, true abstinence is acceptable when it is in line with the subject’s preferred and usual lifestyle. If a subject is usually not sexually active but becomes active, the subject and sexual partner must comply with the contraceptive requirements detailed above.
12.Willing and able to administer the SC infusion alone or with the assistance of a study partner after a screening period of 28 days and willing and able to comply with study requirements.
13. Subjects should have a named study partner |
Pour pouvoir participer à l’étude, les patients de la cohorte 1 (ayant auparavant terminé la période de traitement du protocole ND0612H-006 dans le mois qui précède l’entrée dans l’étude ND0612H-012) doivent satisfaire à tous les critères suivants :
1. le patient peut signer et a signé un formulaire de consentement éclairé (FCE) approuvé par un comité d’éthique ;
2. le patient a terminé la période de traitement de l’étude ND0612H-006 pas plus d’un mois avant d’entrer dans l’étude ND0612H-012 ;
3. le patient a la volonté et la capacité d’administrer la perfusion SC seul ou avec l’assistance d’un partenaire de l’étude et est capable de respecter les procédures particulières de l’étude.
Pour pouvoir participer à l’étude, les patients de la cohorte 2 (patients n’ayant jamais reçu de traitement par ND0612 et les patients qui ont terminé le traitement lors d’une étude clinique du ND0612 plus d’un mois avant la sélection) doivent satisfaire à tous les critères suivants :
1. hommes et femmes atteints de la MP, de toute origine ethnique, âgés de 30 à 80 ans, qui ont signé un FCE approuvé par un comité d’éthique ;
2. diagnostic de MP conforme aux critères de l’UK Brain Bank ;
3. échelle de Hoehn & Yahr modifiée en phase « ON » ≤3 ;
4. prendre au moins 4 doses/jour de LD/IDD (ou au moins 3 doses/jour de Rytary) et prendre, ou avoir essayé de prendre, au moins un autre médicament contre la MP pendant au moins 30 jours au cours de l’année précédente ;
5. les patients doivent prendre des doses stables de tous leurs médicaments contre la MP au moins pendant 30 jours avant le jour 1 ;
6. les patients peuvent avoir été au préalable exposés à des injections/perfusions sous-cutanées d'apomorphine mais doivent avoir cessé l’administration au moins 4 semaines avant la visite de sélection ; le traitement à l’apomorphine est interdit pendant toute la période de traitement par ND0612 ;
7. avoir un minimum de 2 h de phase « OFF » par jour avec des périodes « OFF » prévisibles tôt le matin selon les estimations du patient ;
8. avoir des périodes « OFF » prévisibles et bien définies tôt le matin avec une bonne réponse au LD pour le traitement de la phase « OFF » tôt le matin selon l’avis de l’investigateur ;
9. score > 26 au test d’évaluation Mini Mental State Examination (MMSE) ;
10. aucune anomalie médicale, psychiatrique ou biologique cliniquement significative qui selon l’investigateur serait dangereuse ou non conforme dans le cadre de l’étude ;
11. les patientes doivent être stériles d’un point de vue chirurgical (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes), ménopausées (arrêt des menstruations depuis au moins 1 an) ou avoir la volonté d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace. Les participantes ne doivent ni allaiter ni être enceintes et elles doivent avoir un résultat négatif au test urinaire de grossesse à la sélection et à la visite d'inclusion. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (par exemple : méthodes contraceptives orales, dispositifs intra-utérins, partenaire ayant subi une vasectomie) à partir d’un mois avant la sélection, pendant toute la durée de l’étude et 3 mois après la dernière dose de médicament à l’étude. Alternativement, l’abstinence totale est acceptable lorsqu’elle est compatible avec le mode de vie habituel et préféré du patient. Si un patient n’est habituellement pas sexuellement actif mais le devient, le patient et son partenaire sexuel doivent satisfaire aux exigences en matière de contraception décrites ci-dessus ;
12. le patient a la volonté et la capacité d’administrer la perfusion SC seul ou avec l’assistance d’un partenaire de l’étude après une période de sélection de 28 jours et il souhaite et est capable de respecter les critères de participation à l'étude ;
13. les patients doivent avoir un partenaire d’étude désigné.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects in Cohort 1 and Cohort 2 will be excluded from the study if one or more of the following criteria listed below are applicable.
1.Previously unable to tolerate ND0612 and/or have experienced intolerable adverse drug reactions associated with its use, regardless of the dosing regimen administered.
For Cohort 2 the following exclusion criteria apply:
1.Atypical or secondary parkinsonism.
2.Acute psychosis or hallucinations in past 6 months.
3.Any relevant medical, surgical, or psychiatric condition, laboratory value, or concomitant medication which, in the opinion of the Investigator makes the subject unsuitable for study entry or potentially unable to complete all aspects of the study.
4.Any malignancy in the 5 years prior to randomization (excluding basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ that have been successfully treated).
5.Positive serum serology for Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV) or Human Immunodeficiency Virus (HIV) at the Screening visit
6.Prior neurosurgical procedure for PD, or Duodopa treatment
7.Subjects with a history of drug abuse or alcoholism within the past 12 months.
8.Clinically significant ECG rhythm abnormalities.
9.Renal or liver dysfunction that may alter drug metabolism including: serum creatinine >1.3 mg/dL, serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2 x upper limit of normal (ULN), total serum bilirubin >2.5 mg/dL.
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Pour les cohortes 1 et 2, le critère d’exclusion suivant s’applique :
1. intolérance préalable au ND0612 et/ou réactions indésirables intolérables liées à son utilisation, quel que soit le schéma posologique administré.
Pour la cohorte 2, les critères d’exclusion suivants s’appliquent :
1. syndrome parkinsonien atypique ou secondaire ;
2. psychose aiguë ou hallucinations au cours des 6 derniers mois ;
3. toute affection psychiatrique, chirurgicale ou médicale ou valeur biologique pertinente ou tout traitement concomitant qui, selon l’investigateur, rend le patient inéligible pour entrer dans l’étude ou potentiellement incapable de réaliser tous les aspects de l’étude ;
4. tout type de tumeur maligne dans les 5 années précédant la randomisation (sauf carcinome cutané basocellulaire ou carcinome in situ du col de l'utérus traités avec succès) ;
5. sérologie sérique positive pour le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors de la visite de sélection ;
6. opération neurochirurgicale antérieure pour lutter contre la MP ou traitement par Duodopa ;
7. patients présentant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 12 derniers mois ;
8. anomalies cliniquement significatives de l’ECG ;
9. altération de la fonction hépatique ou rénale qui peut modifier le métabolisme des médicaments, notamment : créatinine sérique > 1,3 mg/dl, aspartate aminotransférase (ASAT) sérique ou alanine aminotransférase (ALAT) >2 x limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine sérique totale >2,5 mg/dl.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is a safety endpoint assessing AEs, with a focus on infusion site skin reactions of continuous SC infusion of ND0612 throughout the study period. Local safety at the infusion sites will be assessed as the proportion of subjects with clinically significant skin reactions and severity of skin reactions according to the following local safety parameters: erythema, edema, pain and nodules. |
| Le critère d’évaluation principal dans cette étude est un critère d’évaluation de la sécurité évaluant les EI, et tout particulièrement les réactions cutanées au site de perfusion de la perfusion SC continue de ND0612 tout au long de la période de l’étude. La sécurité locale aux sites de perfusion sera évaluée selon la proportion de patients présentant des réactions cutanées cliniquement significatives et la gravité des réactions cutanées selon les paramètres relatifs à la sécurité locale suivants : érythème, œdème, douleur et nodules. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Month 12 visit |
| Visite au mois 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Tolerability will be assessed based on percentage of subjects completing the trial.
The exploratory efficacy endpoints are:
* Change in daily “OFF” time from Baseline to the 12 month visit, based on home diaries
* Change in daily “ON” time without troublesome dyskinesia (defined as the sum of "ON" time without dyskinesia and “ON” time with non-troublesome dyskinesia) based on home "ON OFF" diaries
* Change in total daily dose of oral LD/DDI from Baseline to the 12 month visit
* Change in PDQ-39 scores from Baseline to the 12 month visit
* Change in EQ-5D-5L scores from Baseline to the 12 month visit
* Change in UPDRS Part II (ADL) from Baseline to the 12 month visit
* Change in CGI-Severity and CGI-Improvement from Baseline to the 12 month visit
* Change in SGI-Improvement from Baseline to the 12 month visit
* Change in PDSS total score from Baseline to the 12 month visit
* Change in UPDRS Part III (motor score) from Baseline to the 12 month visit
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• modification de la phase « OFF » quotidienne à partir de la visite d'inclusion jusqu'à la visite des 12 mois, selon les journaux complétés au domicile ;
• modification de la phase « ON » quotidienne sans dyskinésie gênante (définie comme la somme de la phase « ON » sans dyskinésie et de la phase « ON » avec dyskinésie non gênante) selon les journaux « ON/OFF » complétés par le patient à son domicile ;
• modification de la dose quotidienne totale de LD/IDD, administrée par voie orale, entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois ;
• modification des scores du PDQ-39 entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois ;
• modification des scores du EQ-5D-5L entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois ;
• modification de l’UPDRS Partie II (AVQ) entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois ;
• modification des impressions cliniques globales de gravité (CGI-S) et d'amélioration (CGI-I) entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois ;
• modification du score d’amélioration sur l’échelle d’impression globale du patient (SGI-I) entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois ;
• modification du score total du PDSS entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois ;
• modification de l’UPDRS Partie III (fonctions motrices) entre la visite d'inclusion et la visite des 12 mois.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Month 12 visit |
| Visite au mois 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| 2 dosages of IMP will be studied: Regimen 1 (720 LD/90 CD mg) vs Regimen 2 (537,6 LD / 67.2 CD mg) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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