| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced Parkinson's disease |
| morbo di Parkinson in fase avanzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease |
| morbo di Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to assess the long term safety
(systemic and local) and tolerability of continuous SC infusion of
ND0612. Assessment will be based on adverse events of special interest (AESI), i.e.,
infusion site reactions,cases of hypersensitivity, polyneuropathy.
edema, pain, hematoma and nodules (local safety). Tolerability will be
assessed based on the percentage of subjects that complete the 12
month treatment period of the study and the percentage of subjects who
discontinue from the 12-month treatment period due to an AE. |
Valutare la sicurezza a lungo termine (sistemica e locale) nonché valutare la
tollerabilità dell'infusione SC continua di ND0612. La valutazione si baserà sugli
eventi avversi (AE), con una particolare attenzione alle reazioni cutanee di
particolare interesse (AESI), ossia reazioni al sito di infusione, casi di
ipersensibilità e polineuropatia.
La tollerabilità sarà valutata sulla base della percentuale dei soggetti che
completano il periodo di trattamento di 12 mesi dello studio e la percentuale di
soggetti che interrompe il trattamento a partire dal dodicesimo mese a causa di un
evento avverso |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Further Safety Objectives: (assessed based on 12 month data):
• To further assess the safety and tolerability of ND0612 including
suicidality (Columbia - Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]),
Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in PD-Rating Scale
(QUIP RS), excessive daytime sleepiness (Epworth Sleepiness Scale
[ESS]), vital signs, laboratory tests, and electrocardiogram (ECG) data.
Further Safety Objective assessed based on data up to 36 months:
• To assess the long-term safety (systemic and local) and tolerability of
continuous SC infusion of ND0612. Assessment will be based on AEs,
with a focus on infusion site skin reactions and infusion site inspections
for erythema, edema, pain, hematoma and nodules (local safety). |
Ulteriori Obiettivi di Sicurezza (sulla base dei dati a 12 mesi): valutare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di ND0612, tra cui la suicidalità (Scala di valutazione della gravità del suicidio - Columbia [C-SSRS]), i disordini impulsivo-compulsivi (scala di valutazione per il morbo di Parkinson (QUIP RS); l'eccessiva sonnolenza diurna (scala della sonnolenza Epworth [ESS]) parametri vitali, i risultati delle analisi di laboratorio e i dati dell’elettrocardiogramma (ECG).
Ulteriori obiettivi di sicurezza valutati sulla base dei dati a 36 mesi (per i soggetti che continuano con il periodo di estensione del trattamento opzionale):
• Valutare la sicurezza a lungo termine (sistemica e locale) e la tollerabilità dell’infusione SC continua di ND0612.
[...] Descrizione completa nel protocollo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetic (PK) sub-study for a clinical study protocol titled: A multicenter, international, open-label, safety study of ND0612, a solution of levodopa/carbidopa delivered via a pump system as a continuous subcutaneous infusion in subjects with advanced Parkinson's Disease (BeyoND).
Core Protocol Version: 6.2
Date of PK sub-study Protocol: 04-Mar-2019
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sotto-studio di Farmacocinetica (PK) per un protocollo di studio clinico intitolato: Studio multicentrico, internazionale, in aperto volto a valutare la sicurezza di ND0612, una soluzione di levodopa/carbidopa somministrata tramite un sistema di infusione sottocutanea continua a pompa, in soggetti affetti da morbo di Parkinson in fase avanzata (BeyoND).
Versione del Protocollo principale: 6.2
Data del protocollo per il sotto-studio PK: 04-Mar-2019
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for study entry subjects in Cohort 1 (previously completed
the treatment period in protocol ND0612H-006 within one month prior to
enrolling to ND0612H-012) must satisfy all of the following criteria:
1.Subject is able to, and has signed an Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC)-approved informed consent form
(ICF).
2.Subject has completed the treatment period of study
ND0612H-006 not more than one month prior to enrolling in ND0612H-
012.
3.Willing and able to administer the SC infusion alone or with
the assistance of a study partner and able to comply with the study
specific procedures.
To be eligible for study entry subjects in Cohort 2 (ND0612 naïve
subjects and subjects who completed treatment in a ND0612 clinical
study more than one month before screening) must satisfy all of the
following criteria:
1.Male and female PD subjects of any race aged at least 30
years who sign an IRB/EC-approved ICF.
2.PD diagnosis consistent with the UK Brain Bank Criteria.
3.Modified Hoehn & Yahr scale in "ON" state of stage =3.
4.Taking at least 4 doses/day of LD/DDI (or at least 3
doses/day of Rytary) and taking, or have attempted to take, at least one
other PD treatment for at least 30 days.
5.Subjects must be stable on their anti-PD medications for at
least 30 days before Day 1.
6.Subjects may have had prior exposure to SC apomorphine
injections/infusion but must have stopped continuous apomorphine
administration at least 4 weeks before the screening visit. Treatment
with apomorphine is prohibited during the entire ND0612 treatment
period.
7.Must have a minimum of 2 hrs of "OFF" time per day with
predictable early morning "OFF" periods as estimated by the subject.
8.Must have predictable and well defined early morning "OFF"
periods with a good response to LD for treatment of the early morning
"OFF" in the judgement of the investigator.
9.Mini Mental State Examination (MMSE) score = 26.
10.No clinically significant medical, psychiatric or laboratory
abnormalities which the investigator judges would be unsafe or noncompliant
in the study.
11.Female subjects must be surgically sterile (hysterectomy,
bilateral oophorectomy, or tubal ligation), postmenopausal (defined as
cessation of menses for at least 1 year), or willing to practice a highly
effective method of contraception. All female participants must be nonlactating
and non-pregnant and have a negative urine pregnancy test at
Screening and at Baseline. Female subjects of childbearing potential
must practice a highly effective method of contraception (e.g., oral
contraceptives, intrauterine devices, partner with vasectomy), 1 month
before enrollment, for the duration of the study, and 3 months after the
last dose of study drug. Alternatively, true abstinence is acceptable
when it is in line with the subject's preferred and usual lifestyle. If a
subject is usually not sexually active but becomes active, the subject and
sexual partner must comply with the contraceptive requirements
detailed above.
12.Willing and able to administer the SC infusion alone or with
the assistance of a study partner after a screening period of up to 40
days and willing and able to comply with study requirements.
13. Subjects should have a named study partner |
Per poter essere idonei ed entrare a far parte dello studio, i soggetti della coorte 1 (ovvero i soggetti che hanno completato il periodo di trattamento nel protocollo ND0612H-006 nel mese precedente l’arruolamento nello studio ND0612H-012) devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. Essere in grado di firmare e aver firmato un modulo di consenso informato (ICF) approvato da un Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico (IRB-EC).
2. Aver completato il periodo di trattamento dello studio ND0612H-006 da non più di aperto un mese prima dell’arruolamento nello studio ND0612H-012.
3. Devono essere disposti e devono essere in grado di somministrarsi da soli l'infusione SC oppure mediante l'aiuto da parte di un partner dello studio e devono anche essere in grado di rispettare tutte le procedure specifiche dello studio.
Per poter essere idonei ed entrare a far parte dello studio, i soggetti della coorte 2 (soggetti naïve aND0612 e soggetti che hanno completato il trattamento nello studio clinico ND0612H-006 da più di un mese prima dello screening) devono soddisfare i seguenti criteri:
1. Soggetti con morbo di Parkinson, di sesso maschile o femminile, di qualsiasi etnia ed età pari ad almento 30 anni, che abbiano firmato il modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'IRB/EC.
2. Diagnosi di morbo di Parkinson conforme ai criteri della UK Brain Bank.
3. Punteggio per la stadiazione secondo la Scala di Hoehn & Yahr modificata per la fase "ON" =3.
4. Assunzione di almeno 4 dosi/giorno di LD/DDI (o almeno 3 dosi/giorno di Rytary) e assunzione, o tentativo di assunzione, di almeno 1 altro trattamento per il morbo di Parkinson per almeno 30 giorni.
5. I soggetti devono essere in terapia stabile per il morbo di Parkinson da almeno 30 giorni prima del giorno 1.
6. I soggetti possono essere stati precedentemente sottoposti a iniezioni/infusioni SC di apomorfina, ma la somministrazione continua di apomorfina deve essere stata interrotta da almeno 4 settimane prima della visita di screening. Durante l'intero periodo di trattamento con ND0612 è vietato il trattamento con apomorfina.
7. Devono manifestare un minimo di 2 ore di fase "OFF" al giorno con fasi "OFF" mattutine prevedibili, come stimato dal soggetto.
8. A giudizio dello sperimentatore, devono manifestare fasi "OFF" mattutine prevedibili e ben definite, con una buona risposta a LD per il trattamento delle fasi "OFF" mattutine.
9. Punteggio per il Mini-Mental State Examination (MMSE) =26.
10. Non devono presentare anomalie di laboratorio, psichiatriche o mediche significative da un punto di vista clinico che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza o risultare non conformi allo studio.
11. I soggetti dello studio di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili (essere state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o a legatura delle tube), in postmenopausa (definita come la cessazione delle mestruazioni da almeno 1 anno) o disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Le donne partecipanti allo studio non devono allattare al seno né essere in stato di gravidanza e il risultato del test di gravidanza su urina allo screening e alla visita basale deve essere negativo. I soggetti dello studio di sesso femminile potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace (ad es. contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, partner con vasectomia), da 1 mese prima dell'arruolamento, per tutta la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. In alternativa, è accettabile la reale astinenza dai rapporti sessuali, quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e usuale del soggetto. Se un soggetto non attivo sessualmente, lo diventa, il soggetto e il/la suo/a partner dovranno attenersi ai requisiti di contraccezione descritti in dettaglio sopra.
[...] Per l'elenco completo si veda il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects in Cohort 1 and Cohort 2 will be excluded from the study if one
or more of the following criteria listed below are applicable.
1.Previously unable to tolerate ND0612 and/or have experienced intolerable adverse drug reactions associated with its use,
regardless of the dosing regimen administered.
For Cohort 2 the following exclusion criteria apply:
1.Atypical or secondary parkinsonism.
2.Acute psychosis or hallucinations in past 6 months.
3.Any relevant medical, surgical, or psychiatric condition,
laboratory value, or concomitant medication which, in the opinion of the
Investigator makes the subject unsuitable for study entry or potentially
unable to complete all aspects of the study.
4.Any malignancy in the 5 years prior to randomization
(excluding basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ
that have been successfully treated).
5.Positive serum serology for Hepatitis B Virus (HBV),
Hepatitis C Virus (HCV) or Human Immunodeficiency Virus (HIV) at the
Screening visit
6.Prior neurosurgical procedure for PD, or Duodopa treatment
7.Subjects with a history of drug abuse or alcoholism within
the past 12 months.
8.Clinically significant ECG rhythm abnormalities.
9.Renal or liver dysfunction that may alter drug metabolism
including: serum creatinine >1.3 mg/dL, serum aspartate
aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2 x upper
limit of normal (ULN), total serum bilirubin >2.5 mg/dL.
10. Current participation in a clinical trial with an
investigational product or past participation within the last 30 days
before Day 1. |
Per la coorte 1 e la coorte 2 si applicano i seguenti criteri di esclusione:
1. Non in grado di tollerare ND0612 in precedenza e/o che abbiano manifestato reazioni avverse al farmaco intollerabili associate all'uso dello stesso farmaco, indipendentemente dal regime di dosaggio somministrato.
Per la coorte 2 si utilizzano i seguenti criteri di esclusione:
1. Parkinsonismo atipico o secondario.
2. Allucinazioni o psicosi acute negli ultimi 6 mesi.
3. Qualsiasi condizione medica, chirurgica o psichiatrica o qualsiasi valore di laboratorio o qualsiasi farmaco concomitante di una certa rilevanza che, secondo lo sperimentatore, rendano il soggetto non idoneo ad entrare nello studio oppure potenzialmente incapace di completare tutti gli aspetti dello studio.
4. Qualsiasi malignità nei 5 anni che precedono la randomizzazione(escluso il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma della cervice in situ trattato con successo).
5. Test su siero positivo per infezione da virus dell’epatite B (HBV), da virus dell’epatite C (HCV) o da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) alla visita di screening.
6. Essere stato sottoposto in passato a una procedura neurochirugica per il morbo di Parkinson o trattamento con duodopa.
7. Soggetti con anamnesi clinica di abuso di droghe o alcolismo negli ultimi 12 mesi.
8. Anomalie del ritmo cardiaco evidenziate da tracciato ECG che risultino significative da un punto di vista clinico.
9. Disfunzione renale o epatica che può alterare il metabolismo dei farmaci come: creatinina sierica >1,3 mg/dl, aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >2 x il limite superiore di normalità (ULN), bilirubina sierica totale >2,5 mg/dl.
10. Partecipazione in corso, o negli ultimi 30 giorni prima del giorno 1, a una sperimentazione clinica su un medicinale sperimentale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint in this study is a safety endpoint assessing AEs,
with a focus on infusion site skin reactions of continuous SC infusion of
ND0612 throughout the study period. Local safety at the infusion sites
will be assessed as the proportion of subjects with clinically significant
skin reactions and severity of skin reactions according to the following
local safety parameters: erythema, edema, pain, hematoma and nodules. |
| L'endpoint primario per questo studio è l'endpoint di sicurezza atto a valutare gli AE, con una particolare attenzione alle reazioni cutanee al sito di infusione per l'infusione SC continua di ND0612 per tutta la durata dello studio. La sicurezza locale a livello dei siti di iniezione sarà valutata come la percentuale di soggetti che manifestano reazioni cutanee clinicamente significative e la gravità delle reazioni cutanee in base ai seguenti parametri di sicurezza locale: eritema, edema, dolore, ematomi e noduli. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Month 12 visit |
| visita mese 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary safety endpoints to be assessed for the 12-month treatment period include:
• Assessment of suicidal behavior and ideation (C-SSRS responses, including the number of subjects experiencing at least 1 event of suicidal ideation, at least 1 event of suicidal behavior, at least 1 event of suicidal ideation or behavior and selfinjurious behavior without suicidal intent, changes from Baseline in C-SSRS categories (No Suicidal Ideation or Behavior, Suicidal Ideation and Suicidal Behavior) and changes from Baseline in C-SSRS suicidal ideation)
• Assessment of impulsive compulsive behavior (QUIP-RS total scores)
• Epworth Sleepiness Scale (ESS total score)
• Vital signs with a focus on orthostatic BP (possible dopaminergic side effect)
• Laboratory data (hematology and biochemistry), including dipstick urinalysis results evaluation
• 12-lead ECG parameters, including ECG interpretation of clinical significance
• Physical examination
• Prior and concomitant medications
The exploratory efficacy endpoints assessed for 12 months of treatment are:
• Change in daily "ON" time without troublesome dyskinesia (defined as the sum of "ON" time without dyskinesia and "ON" time with non-troublesome dyskinesia) from Baseline to the 12-month visit based on home "ON/OFF" diaries.
* Change in daily "OFF" time from Baseline to the 12 month visit, based on "ON/OFF" home diaries
* Change in total daily dose of oral LD/DDI from Baseline to the 12 month visit
• Proportion of responders at the 12-month visit based on daily "OFF" time recorded in home "ON/OFF" diaries. A responder is defined as a subject that experiences =50% reduction in "OFF" time from Baseline.
• Change in daily "ON" time with troublesome dyskinesia in a subset of subjects who had more than 1 hour of troublesome dyskinesia at Baseline, based on home "ON/OFF" diaries from Baseline to the 12-month visit.
* Change in PDQ-39 scores from Baseline to the 12 month visit
* Change in EQ-5D-5L scores from Baseline to the 12 month visit
* Change in UPDRS Part II (ADL) from Baseline to the 12 month visit
* Change in CGI-Severity and CGI-Improvement from Baseline to the 12 month visit
* Change in SGI-Improvement from Baseline to the 12 month visit
* Change in PDSS total score from Baseline to the 12 month visit
* Change in UPDRS Part III (motor score) from Baseline to the 12 month visit
* Change from baseline to month 12 in percentage of “OFF” time and percentage of ‘Good’ ON during the first 3 hours since the subject is awake after 06:00 (6 am).
* Change from baseline to month 12 in ND0612 total dose.
* Proportion of patients who reduced ND0612 total dose at any time during the study. |
| Si veda riquadro in inglese, qui sotto. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Month 12 visita |
| visita mese 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| verranno studiati 2 dosaggi dello stesso IMP: Regime 1 (720 LD/90 CD) vs Regime 2 (537,6 LD/67,2 CD) |
| 2 dosages of IMP will be studied: Regimen 1 (720 LD/90 CD) vs Regimen 2 (537,6 LD/67,2 CD) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| United States |
| Austria |
| Czechia |
| France |
| Italy |
| Poland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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