| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer |
| Cáncer de vejiga muscular no invasivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| superficial bladder cancer |
| Cáncer de vejiga superficial |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether Synergo® RITE + MMC treatment is efficacious as second-line therapy for NMIBC patients with BCG refractory CIS.
The study will be deemed successful if the recurrence-free survival probability after 12 months is at least 30%. |
Determinar si el tratamiento con Synergo® RITE + MMC es eficaz como tratamiento de segunda línea para pacientes con CIS refractaria a BCG.
El estudio se considerará exitoso si la probabilidad de supervivencia libre de recurrencia después de 12 meses es al menos 30%.. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine the response rate for patients with BCG refractory CIS within 6 months after first treatment |
| Determinar la tasa de respuesta de pacientes con CIS refractaria a BCG en los 6 meses posteriores al primer tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
To determine:
• progression-free survival time,
• recurrence-free survival time,
• bladder preservation rate,
• overall survival time, and
• disease-specific survival time |
Para determinar:
• tiempo de supervivencia libre de progresión,
• tiempo de supervivencia sin recurrencia,
• tasa de conservación de la vejiga,
• tiempo de supervivencia global, y
• tiempo de supervivencia específico de la enfermedad |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with CIS, with or without coexisting papillary NMIBC, who either:
a. fail to achieve a disease-free status by 6 months after initial BCG therapy, with maintenance or re-induction at 3 months due to either persistent or rapidly recurrent disease, or
b. experience a worsening in NMIBC state following initial BCG therapy presenting with a new NMIBC instance, other than TaLG.
2. All clinical, intra-operative and pathological items for the EAU risk stratification must be documented including a bladder map.
3. Patients with papillary disease must have undergone a repeat TUR:
a. if the initial TUR was incomplete.
b. if there was no muscle in the specimen after the initial TUR (except in TaLG tumors).
c. in all T1 tumors. TUR of T1 sites must include muscle.
d. in all HG tumors > 3cm.
4. CT-IVU or IVU confirmation of absence of tumor(s) in the upper tract, kidney and ureters performed within 6 months before the treatment initiation in selected cases as recommended in latest EAU guidelines published prior to screening. If IVU protocol not available or contrast allergy/poor renal function preclude such imaging, then non-contrast CT or MRI of the abdomen/pelvis within the same timeframe will suffice.
5. Visual inspection to exclude urothelial carcinoma (UC) in the urethra during cystoscopy.
6. Biopsy of the prostatic urethra in male patients prior to recruitment to exclude UC of the prostatic urethra, in patients with:
a. tumor of trigone,
b. tumor of bladder neck, or
c. abnormal prostatic urethra
7. All patients must have urine cytology collected from either voided urine or bladder wash within the screening period prior to recruitment.
8. All patients must have prostatic urethral biopsies collected within the screening period prior to recruitment.
9. Age ≥ 18 yrs.
10. Normal kidneys and ureters.
11. Pre-treatment hematology and biochemistry values within the limits:
a. Hemoglobin ≥ 10 g/dl
b. Platelets ≥ 150 x 109/L
c. WBC ≥ 3.0 x 109/L
d. ANC ≥ 1.5 x 109/L
e. Serum creatinine < 1.5 x ULN
f. SGOT < 1.5 x ULN
g. SGPT < 1.5 x ULN
h. Alkaline phosphatase < 1.5 x ULN
12. Negative pregnancy test for women of childbearing potential.
13. A life expectancy at least of the duration of the study (up to 13 months).
14. Patients unfit or unwilling to have a full or partial (if appropriate) cystectomy.
15. Signed informed consent. |
1. Pacientes con CIS, con o sin coexistencia de un NMIBC papilar, quienes:
a. no han logrado alcanzar el estado de libre de enfermedad después de 6 meses desde la terapia inicial BCG, con un mantenimiento o re-inducción a los 3 meses debito a enfermedad persistente o recurrente, o
b. han experimentado un empeoramiento en el estado NMIBC seguido de una terapia inicial de BCG mostrando con un nuevo caso de NMIBC, otro a TaLG
2. Todas las cuestiones clínicas, intra-operativas y patológicas para el riesgo de estratificación EAU deben estar documentadas incluyendo un esquema de la vejiga.
3. Pacientes con enfermedad papilar deben repetir un TUR:
a. si el TUR inicial estaba incompleto.
b. si no había músculo en la muestra después del TUR inicial (excepto en tumores TaLG)
c. en todos los tumores T1. TUR de los T1 deben incluir músculo.
d. en todos los tumores HG > 3cm.
4. Confirmación de ausencia de tumor mediante CT-IVU o IVU en el tracto superior, riñones y uréteres que haya sido realizado en los 6 meses antes del inicio del tratamiento en casos seleccionados como está recomendado en las últimas guías EAU antes del screening. Si el protocolo IVU no está disponible o alergia al contraste/función renal deficiente impide la toma de imágenes, entonces CT sin contraste o MRI del abdomen/pelvis in el mismo periodo de tiempo bastará.
5. Inspección visual para excluir carcinoma urotelial (CU) en la uretra durante cistoscopia.
6. Biopsia de la uretra prostática en pacientes masculinos antes del reclutamiento para excluir CU de la uretra prostática, en pacientes con:
a. tumor de trígono vesical,
b. tumor de cuello vesical, o
c. uretra prostática anormal
7. Todos los pacientes deben tener una citología de orina de orina vaciada o lavado de vejiga recogidas en el periodo de screening antes del reclutamiento.
8. Todos los pacientes tienen que tener biopsias de la uretra prostática recogidas en el periodo de screening antes del reclutamiento.
9. Edad ≥18 años.
10. Riñones y uréteres normales.
11. Valores hematológico y bioquímicos antes del tratamiento dentro de los límites:
a.Hemoglobina ≥ 10 g/dl
b. Plaquetas ≥ 150x109/L
c. WBC ≥ 3.0 x 109/L
d. ANC ≥ 1.5 x 109/L
e. Creatinina en suero ≥ 1.5 x ULN
f. SGOT ≥ 1.5 x ULN
g. SGPT ≥ 1.5 x ULN
h. Fosfatasa alcalina ≥ 1.5 x ULN
12.Test de embarazo negativo para mujeres en edad fértil.
13. Una esperanza de vida de al menos la duración del estudio (hasta 13 meses)
14. Pacientes no aptos o reacios a tener una cistectomía completa o parcial (si procede)
15. Consentimiento informado firmado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Non-UC tumor of the urinary tract.
2. Upper tract and intramural tumors (e.g., in ostium).
3. Positive selective cytology from the upper tract.
4. History of stage > T1 UC.
5. Papillary tumor in repeat TUR in patients diagnosed with HG > 3cm and/or T1 in the initial TUR.
6. Papillary tumor ≥ T1 in repeat TUR
7. Known or suspected reduced bladder capacity. Patients will have a US estimation of maximum bladder capacity or void spontaneously the maximum they can retain in their bladder, and this will be used to determine urine volume. A minimum volume of 250 ml is required.
8. Bleeding disorder.
9. Macrohematuria of ≥ 250 RBC/uL or equivalent (e.g., > “+++” erythrocytes in a dipstick analysis) within 4 weeks before treatment start.
10. Lactating women.
11. Women of childbearing potential unwilling or unable to use adequate contraception if sexually active.
12. More than a maintenance dose of oral corticosteroids (maintenance dose is defined as the same dose regimen over the past 6 months for a condition requiring continual corticosteroid treatment) or patients with an immunocompromised state for any reason.
13. More than low-dose methotrexate (>17.5 mg once a week).
14. Other malignancy within the past 5 years, except: non-melanomatous skin cancer cured by excision, surgically treated carcinoma in situ of the cervix or ductal CIS (DCIS)/lobular CIS (LCIS) of the breast or stable prostate cancer (under active surveillance or hormone control) with a life expectancy of more than 5 years.
15. Any known allergy (e.g., to MMC) or adverse event that would prevent a prospective study participant from receiving the study treatment.
16. Known untreated urethral strictural disease or bladder neck contracture or any other condition that may prevent catheterization with 21F catheter. Patients may undergo dilation or urethral incision before entering the study.
17. Bladder diverticula with cumulative diameter > 1cm or tumor in a diverticulum.
18. UTI at any time within 4 weeks before treatment start.
19. Significant urinary incontinence (spontaneous, requiring use of pads).
20. History of pelvic irradiation.
21. Patients with implanted electronic devices (such as cardiac pacemakers) unless they receive permission from their treating physician (e.g., cardiologist) and are monitored by a treating physician during the treatment session.
22. Participation in another study, unless discussed with and approved by the study manager |
1.Tumor no UC del tracto urinario
2. Tumores del tracto superior o intramurales (e.j. en ostium).
3. Citología selectiva positiva para el tracto superior.
4. Historia de estadio >T1 UC.
5. Tumor papilar en repetidos TUR en pacientes diagnosticados con HG> 3cm y/o T1 en el TUR inicial.
6.Tumor papilar ≥ T1 en repetidos TUR
7. Capacidad reducida de la vejiga conocida o sospechada. Los pacientes tendrá una estimación US de la capacidad máxima de la vejiga o vaciar de forma espontánea el máximo de orina que puedan retener en su vejiga, y se usará para determinar el volumen de orina. Se requiere un mínimo de 250 ml.
8. Trastorno hemorrágico.
9. Macrohematuria de ≥250 RBC/µl o equivalente (e.j. > +++ eritrocitos en un análisis de una tira reactiva) en las 4 semanas antes del inicio del tratamiento
10. Mujeres lactantes.
11. Mujeres en edad fértil reticentes o incapaces de usar métodos anticonceptivos adecuados si son sexualmente activas.
12. Más de una dosis de mantenimiento oral de corticoesteroides (dosis de mantenimiento se define como el mismo régimen de dosis en los últimos 6 meses para una condición que requiere tratamiento continuo con corticoesteroides) o pacientes inmunocomprometidos por cualquier razón.
13.Más de una dosis baja de metotrexato (>17.5 mg una vez por semana)
14. Otras neoplasias en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanomatoso curado por extirpación, carcinoma de cérvix in situ tratado con cirugía o CIS ductal/lobular de la mama o cáncer de próstata estable (bajo activa vigilancia o control hormonal) con una esperanza de vida de más de 5 años.
15. Cualquier alergia conocida (e.j. a MMC) o eventos adversos que impedirían a participante prospectivo del estudio de recibir el tratamiento de estudio.
16. Afección estenosis uretral conocida y no tratada o contracción del cuello de la vejiga o cualquier otra condición que pueda impedir cateterización con el catéter 21F. Los pacientes tendrían que ser sometidos a dilatación o incisión uretral antes de entrar en el estudio.
17. Diverticulosis de la vejiga con un diámetro cumulativo > 1cm.
18. UTI en cualquier momento 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
19. Incontinencia urinaria significante (espontánea, requerimiento de compresas).
20.Historia de irradiación pélvica.
21.Pacientes con implantes de aparatos electrónicos (como marcapasos) a menos que reciban permiso de su médico (e.j. cardiólogo) y sean monitorizados por el mismo durante la sesión del tratamiento.
22. Participación en otro estudio, a menos comentado y aprobado por el director del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the time to event.
The following will constitute study events:
i. failure to achieve disease-free state by 6 months, or
ii. having attained a disease-free state by 6 months, failure to remain disease-free.
iii. new occurrence of a T1 and/or high-grade lesion at 3 months control
Patients experiencing a new occurrence of low grade Ta will be allowed to continue in the study; such an occurrence will not constitute an event. These patients will undergo tumor resection and continue in the study. The study will be deemed successful if the recurrence-free survival probability after 12 months is at least 30%. |
El criterio de valoración primario es el tiempo hasta el evento.
Los siguientes serán eventos de estudio:
i. no alcanzar el estado libre de enfermedad a los 6 meses, o
ii. haber alcanzado un estado libre de enfermedad a los 6 meses, sin permanecer libre de enfermedad.
iii. nueva aparición de una lesión de alto grado y / o T1 a los 3 meses de control
Los pacientes que experimentan una nuevo caso de grado bajo Ta se les permitirá continuar en el estudio; tal caso no constituirá un suceso. Estos pacientes se someten a resección tumoral y continúan en el estudio. El estudio se considerará exitoso si la probabilidad de supervivencia libre de recurrencia después de 12 meses es al menos del 30% |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cystoscopy at the end of the treatment and at 3, 6, 9 and 12 months of follow up |
| Cistoscopia al final del tratamiento en los 3, 6, 9 y 12 meses de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Complete response rate (CRR) by 6 months after first treatment. A satisfactory outcome will be if the CRR at 6 months is at least 40%.
Exploratory:
• Progression-free survival time.
• Recurrence-free survival time.
• Bladder preservation rate.
• Overall survival time.
• Disease-specific survival time. |
Tasa de respuesta completa (CRR) a los 6 meses después del primer tratamiento. Un resultado satisfactorio será si el CRR a los 6 meses es de al menos el 40%.
Exploratorio:
• Tiempo de supervivencia libre de progresión.
• Tiempo de supervivencia sin recidiva.
• Tasa de preservación de la vejiga.
• Tiempo de supervivencia global.
• Tiempo de supervivencia específico de la enfermedad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Before each new instillation:
the patient will report any side effect occurred from the last instillation.
After the instillation:
- the patient will report any side effect occurred during the present instillation.
- healthcare professional will report any other side effect occurred during the present instillation.
The quality of life questionnaire will be completed by the patients before receiving adjuvant treatment and repeated in the last study visit. |
Antes de cada nueva instilación:
El paciente informará cualquier efecto secundario ocurrido desde la última instilación.
Después de la instilación:
- el paciente informará de cualquier efecto secundario ocurrido durante la presente instilación.
- el profesional de la salud informará de cualquier otro efecto secundario ocurrido durante la presente instilación.
El cuestionario de calidad de vida será completado por los pacientes antes de recibir tratamiento adyuvante y repetido en la última visita de estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| Israel |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| For the purpose of Clinical Trial Authorization (CTA) under the European Union Directive 2001/20/EC the trial is deemed to have ended when the last patient recruited has been followed -up for at least 2 years. This will allow for sufficient data to be collected for the completion of the final report. |
| A los efectos de la Autorización de Ensayo Clínico (CTA) según la Directiva 2001/20 / CE de la Unión Europea se considera que el ensayo finaliza cuando el último paciente reclutado ha sido seguido durante al menos 2 años. Esto permitirá la recogida de datos suficientes para la finalización del informe final |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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