E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Systolic heart failure associated with iron deficiency |
Systolische Dysfunktion des Herzens in Verbindung mit einem Eisenmangel |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Reduces heart's pumping associated with iron deficiency |
Verminderte Pumpfunktion des Herzes in Verbindung mit einem Eisenmangel |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10074631 |
E.1.2 | Term | Systolic heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the FAIR-HF2 trial is to show that treatment of patients with systolic heart failure and iron deficiency with i.v. iron (Ferric Carboxymaltose, FCM) versus placebo (i.v. NaCl) can reduce the rate of recurrent events of heart failure hospitalisations and cardiovascular (CV) death. |
Verringerung der Häufigkeit von erneutem Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod durch die i.v. Gabe von Eisencarboxymaltose (FCM) im Vergleich zu Placebo (i.v. NaCl) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Eisenmangel. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives include the demonstration that in these patients treatment with FCM versus placebo can reduce the time-to-first-event and the rate of recurrent events of heart failure / cardiovascular hospitalisations and CV death, and the respective components of these composite endpoints. An additional aim is to show the cost-effectiveness of the intervention. |
• Nachweis, dass die Behandlung dieser Patienten mit FCM im Vergleich zu Placebo die Zeit bis zum ersten Ereignis und die Rate der wiederkehrenden Krankenhausaufenthalte aufgrund von kardiovaskulären Ereignissen und kardiovaskulärem Tod sowie die jeweiligen Komponenten dieser zusammengesetzten Endpunkteverringern kann. • Nachweis der Kosteneffizienz der Behandlung |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with chronic HFrEF (CHF) of at least 3 months duration and a history of documented LVEF<45%. 2. Confirmed presence of ID (ferritin < 100 ng/mL or ferritin 100 - 299 ng/mL with TSAT < 20 %) 3. Serum haemoglobin of 9.5 - 14.0 g/dL 4. At time of screening considered re-stabilised and planned for discharge within next 24 h (NYHA 2 or 3), or stable ambulatory with a HF hospitalisation in the past 12 months (NYHA 2-4), or stable ambulatory with BNP > 100 pg/mL or NT-proBNP > 300 pg/mL or MR-proANP > 120 pmol/L (NYHA 2-4) 5. Written informed consent |
1. Patienten mit einer chronischen Herzerkrankung (HFrEF) für mindestens 3 Monate mit dokumentierter LVEF < 45% 2. Bestätigter Eisenmangel (ferritin < 100 ng/mL or ferritin 100 - 299 ng/mL with TSAT < 20 %) 3. Serumhämoglobin zwischen 9.5 und 14.0 g/dL 4. Zum Zeitpunkt des Screenings vermuteter stabiler Zustand des stationären Patienten und geplante Entlassung innerhalb von 24h (NYHA 2 oder 3), oder stabiler ambulanter Patient mit Hospitalisierung aufgrund einer Herzerkrankung in den letzten 12 Monaten (NYHA 2-4) oder stabiler ambulanter Patient mit BNP > 100 pg/mL or NT-proBNP > 300 pg/mL or MR-proANP > 120 pmol/L (NYHA 2-4) 5. Schriftliche Einwilligungserklärung
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Hypersensitivity to the active substance, to FCM or any of its excipients 2. Known serious hypersensitivity to other parenteral iron products 3. Anaemia not attributed to iron deficiency, e.g. other microcytic anaemia 4. Evidence of iron overload or disturbances in the utilisation of iron 5. History of severe asthma with known FEV1 <50% 6. Acute bacterial infection 7. Presence of a deficiency for vitamin B12 and/or serum folate (if present, this needs to be corrected first) 8. Use of renal replacement therapy 9. Treatment with an erythropoietin stimulating agent (ESA), any i.v. iron and/or a blood transfusion in the previous 6 weeks prior to randomisation. 10. More than 500 meters in the initial 6-minutes walking-test Note: - We aim to recruit at least half of the patients with an initial 6-minute walking-test below 375 meters - We aim to recruit >80% of the patients with a TSAT <20% - We aim to recruit >75% of the patients with ischemic cardiomyopathy |
1. Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Prüfmedikation 2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein anders parenteral zu verabreichendes Eisenpräparat 3. Anämie, die nicht aufgrund eines Eisenmangels besteht 4. Verdacht auf Eisenüberladung 5. In der Krankengeschichte Schwerem Asthma mit FEV1 <50% 6. Akuter bakterieller Infekt 7. Vitamin 12-/Folat-Mangel 8. Renale Ersatztherapie 9. Behandlung mit einem ESA, jedweden i.v. Eisenpräparaten, und/oder einer Bluttransfusion 6 Wochen vor Randomisierung. 10. Mehr als 500 Meter beim initialen 6-Minuten-Gehtest Hinweise: - Wir streben an, mindestens die Hälfte der Patienten mit einem anfänglichen 6-Minuten-Gehtest unter 375 Metern zu rekrutieren. - Wir streben an >80% der Patienten mit einer TSAT <20% rekrutieren - Wir streben an >75 % der Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie zu rekrutieren |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of total (first and recurrent) events of hospitalisations for heart failure and of CV death. |
Rate der gesamten (erster und wiederkehrender) Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Todesfällen. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During follow-up |
Während Follow-up |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time-to-first event of CV death or HF hospitalization • Rate of total (first and recurrent) HF hospitalisations • Combined rate of total (first and recurrent) CV hospitalisations and of CV death • Rate of total (first and recurrent) CV hospitalisations • CV mortality • All-cause mortality • Rate of total (first and recurrent) hospitalisations of any kind • Combined rate of total (first and recurrent) hospitalisations for any reason and all-cause mortality • Changes in 6-minute walk-test, NYHA functional class, EQ-5D, and PGA of wellbeing during follow-up (from baseline to various time-points of follow-up) • Exploratory: Changes in renal, cardiovascular, inflammatory and metabolic parameters during follow-up (from baseline to various time-points of follow-up)
Further analyses: For the primary clinical efficacy endpoint, as well as other important clinical endpoints – especially recurrent heart failure hospitalisations, recurrent CV hospitalisations; CV death, all-cause-death, and combinations thereof - a meta-analysis with all other relevant controlled clinical trials testing ferric carboxymaltose and/ or other iv iron formulations (e.g. FAIR-HF, AFFIRM-AHF, CONFIRM-HF, IRON-MAN, HEART-FID) will be performed: (i) only trials using FCM (ii) all trials using any iv iron formulations |
• Zeit bis zum ersten Ereignis eines kardiovaskulären Todesfalls oder einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz • Rate der gesamten (ersten und wiederkehrenden) Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz • Kombinierte Rate der gesamten (erster und wiederkehrender) Hospitalisierungen aufgrund von kardiovaskulären Ereignissen und kardiovaskulären Todesfällen • Rate der gesamten (erster und wiederkehrender) Hospitalisierungen aufgrund von kardiovaskulären Ereignissen • Kardiovaskuläre Todesfälle • Todesfälle jeglicher Ursachen • Rate der gesamten (erster und wiederkehrender) Hospitalisierungen aufgrund anderer Ursachen • Kombinierte Rate der gesamten (erster und wiederkehrender) Hospitalisierungen auf Grund anderer Ursachen und kardiovaskulären Todesfällen • Änderungen im 6-Minuten-Gehtest, der NYHA Funktionsklasse, EQ-5D und PGA Wohlbefinden während der Follow-up Phase (von Baseline bis zu verschiedenen Zeitpunkten der Follow-up Phase) • Erforschend: Änderungen von renalen, kardiovaskulären, entzündlichen und metabolischen Parametern während des Follow-Ups (von baseline bis zu verschiedenen Zeitpunkten der Follow-up Phase) Weitere Analysen: Für den primären klinischen Wirksamkeitsendpunkt sowie für andere wichtige klinische Endpunkte - insbesondere rezidivierende Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalte, rezidivierende CV-Krankenhausaufenthalte; CV-Tod, Todesfälle jeglicher Ursachen und Kombinationen davon - wird eine Metaanalyse mit allen anderen relevanten kontrollierten klinischen Studien durchgeführt, in denen Eisen(III)-Carboxymaltose und/oder andere iv-Eisen-Formeln im Vergleich zu Placebo (z.B. FAIR-HF, AFFIRM-AHF, CONFIRM-HF, IRONMAN, HEART-FID) getestet werden: (i) nur Studien, die FCM verwenden (ii) alle Versuche, bei denen eine beliebige Eisenformulierung verwendet wurde |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
We aim for a minimum average follow-up of >2 years. We aim for a minimum follow-up of 6 months for all patients, but not less than 3 months. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Serbia |
Hungary |
Italy |
Poland |
Portugal |
Slovenia |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |