| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hemophilia A with Inhibitors |
| Hemofilia A con inhibidores |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hemophilia A is a genetic deficiency in blood clotting factor VIII, which causes increased bleeding. Inhibitors, however, prevent replacement factor VIII concentrates from controlling bleeds. |
| Hemofilia A es una deficiencia genética en la coagulación del Factor VIII de la sangre que provoca un aumento de los sangrados. Los inhibidores impiden el reemplazo de los concentrados de Factor VIII |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053753 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A without inhibitors |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
There is no formal hypothesis testing in the study.
Efficacy
? To evaluate clinical effect of prophylactic emicizumab on number of bleeds over time (bleed rate)
? To characterize efficacy of up-titration on both intra-patient and population level, also on the basis of the number of bleeds over time
? To evaluate Health-Related Quality of Life (HRQoL) of children 8-17 years of age according to Hemophilia-Specific Quality of Life Index (Haemo-QoL) Short Form (SF) (completed by patients)
? To evaluate proxy-reported HRQoL and aspects of caregiver burden using the Adapted inhibitor-specific questionnaire for the assessment of health-related quality of life (InhibQoL) including aspects of caregiver burden questionnaire for all children (completed by caregivers)
? To assess number of days away from day care/preschool/school and days hospitalized |
No hay una hipótesis formal en este estudio.
Eficacia
-Evaluar el efecto clínico del tratamiento profiláctico con emicizumab en el número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo (la frecuencia de hemorragias).
-Caracterizar la eficacia del aumento de la dosis en pacientes individuales y en la población del estudio, también en función del número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo
-Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en niños de 8 a 17 años de edad utilizando el Cuestionario abreviado Haemo-QoL_Short Form (SF) (cumplimentado por los pacientes).
-Evaluar en todos los niños la CdVRS en opinión de un allegado y aspectos relacionados con la carga para el cuidador utilizando el cuestionario InhibQoL adaptado (cumplimentado por los cuidadores).
-Determinar el número de días que los niños faltan a la guardería/centro preescolar/colegio y el número de días que están hospitalizados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
There is no formal hypothesis testing in the study.
Safety:
? To evaluate overall safety of emicizumab
Pharmacokinetic:
? To characterize the exposure [minimum observed analyte concentration (Ctrough)] of emicizumab in patients prior to drug administration
Pharmacodynamics:
? To assess potential pharmacodynamic (PD) biomarkers of emicizumab, including but not limited to activated partial thromboplastin time (aPTT) and FVIII activity |
No hay una hipótesis formal en este estudio.
Seguridad:
-Evaluar la seguridad global de emicizumab
Farmacocinética:
-Caracterizar la exposición (Cmínima) a emicizumab en pacientes antes de la administración del fármaco el día 1
Farmacodinamia:
-Evaluar los posibles biomarcadores FD de emicizumab, entre otros la actividad de TTPa y FVIII. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Children < 12 years of age at time of informed consent with allowance for the following: for patients 12-17 years of age and who weigh < 40 kilograms (kg) at the time of informed consent; and for patients < 2 years of age will be allowed to participate only after the protocol defined interim data review criteria are met
- Body weight > 3 kg
- Caregivers must have the willingness and ability to comply with all study procedures
- Diagnosis of congenital hemophilia A of any severity and documented history of high-titer inhibitor
- Requires treatment with bypassing agents
- For patients >= 2 years of age: if on episodic bypassing agent regimen annualized bleeding rate (ABR) of >=6 ; or if on prophylactic bypassing agent regimen inadequately controlled or central venous access device (CVAD) placement medically not feasible or deemed unsafe
- For patients < 2 years of age determined by investigator to be in high unmet medical need
- Adequate hematologic function as platelet count of >=100 x 10*9 cells/Liter (L) and hemoglobin >= 8 gram (g)/deciliter (dL) (4.97 millimoles/L) at the time of screening
- Adequate hepatic and renal function
- Female patients of childbearing potential who have negative serum pregnancy test result and an agreement to remain abstinent or use contraceptive methods specified in the study |
-Niños < 12 años de edad en el momento de obtener el consentimiento informado y además:
Pacientes de 12 a 17 años de edad que pesen < 40 kg en el momento del consentimiento informado;
Podrán participar pacientes < 2 años de edad únicamente después de cumplir los criterios establecidos en el protocolo para el análisis intermedio de los datos.
-Peso corporal > 3 kg
-Los cuidadores de todos los niños deberán tener la voluntad y posibilidad de cumplir con todos los procedimientos del estudio
-Diagnóstico de hemofilia A congénita de cualquier intensidad y antecedentes documentados de títulos altos de inhibidores
-Necesidad de tratamiento con agentes by pass
-En pacientes ? 2 años de edad:
Si reciben un régimen de agentes by pass episódicos: ABR de ? 6; O si reciben un régimen profiláctico con agentes by pass: control insuficiente o imposibilidad de colocar un dispositivo de acceso venoso central (DAVC) por motivos médicos o porque el investigador lo considere poco seguro.
-En pacientes < 2 años de edad: que el investigador considere que existe una necesidad médica importante no atendida
-Función hematológica adecuada, definida como un recuento de plaquetas ? 100 x 109 células/l y hemoglobina ? 8 g/dl (4,97 mmol/l) en el momento de la selección
-Función hepática y renal adecuada
-Mujeres en edad fértil que tengan un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero y que se comprometen a no mantener relaciones sexuales o a utilizar métodos anticonceptivos especificados en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inherited or acquired bleeding disorder other than hemophilia A
- Ongoing or plan to receive immune tolerance induction (ITI) therapy or prophylaxis treatment with FVIII during the study. Patients awaiting initiation of ITI will be eligible and patients in whom ITI has failed will be eligible with a 72-hour washout period prior to the first emicizumab administration
- Previous (in the past 12 months) or current treatment for thromboembolic disease (with the exception of previous catheter-associated thrombosis for which anti thrombotic treatment is not currently ongoing) or signs of thromboembolic disease
- Other diseases (i.e., certain autoimmune diseases [e.g., systemic lupus erythematosus], cardiovascular disease) that may increase risk of bleeding or thrombosis
- Known infection with human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus
- Use of systemic immunomodulators (e.g., interferon or corticosteroids) at enrolment or planned use during the study period
- Planned surgery (excluding minor procedures such as tooth extraction or incision and drainage) during the study |
-Trastorno hemorrágico congénito o adquirido distinto de hemofilia A
-Tratamiento actual (o previsto durante el estudio) de inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) o tratamiento profiláctico con FVIII durante el estudio.
Podrán participar pacientes a la espera de iniciar un tratamiento ITI
Podrán participar pacientes que no hayan respondido a un tratamiento ITI, con un período de descanso farmacológico de 72 horas antes de la administración de la primera dosis de emicizumab.
-Tratamiento administrado en el pasado (en los últimos 12 meses) o en el presente para enfermedad tromboembólica (con la excepción de trombosis previa asociada a un catéter que no esté recibiendo en ese momento tratamiento antitrombótico) o signos de enfermedad tromboembólica.
-Otras enfermedades (esto es, algunas enfermedades autoinmunitarias [p. ej., lupus eritematoso sistémico], enfermedades cardiovasculares) que puedan aumentar el riesgo de hemorragia o trombosis.
-Infección conocida por el VIH, el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
-Uso de inmunomoduladores sistémicos (como interferón o corticosteroides) en el momento del reclutamiento o uso previsto durante el período del estudio
-Cirugía prevista (excluidos procedimientos menores como extracciones dentales o incisiones y drenajes) durante el estudio
? |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
1. Number of bleeds over time
2. An up-titration on both, an intra-patient and population level
3. Comparison between historical and on study treatment period for bleed over time
4. HRQoL of children 8-17 years of age according to Haemo QoL SF (completed by patients)
5. Proxy-reported HRQoL and aspects of caregiver burden using the adapted InhibQoL Including aspects of caregiver burden questionnaire for all children (completed by caregivers)
6. Number of days away from day care/preschool/school and days hospitalized |
Eficacia:
1. Número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo
2. Aumento de la dosis en pacientes individuales y en la población del estudio
3. Comparación de sangrados a lo largo del tiempo entre periodos históricos y de tratamiento del estudio.
4-Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en niños de 8 a 17 años de edad utilizando el Cuestionario abreviado Haemo-QoL_Short Form (SF) (cumplimentado por los pacientes).
5-Evaluar en todos los niños la CdVRS en opinión de un allegado y aspectos relacionados con la carga para el cuidador utilizando el cuestionario InhibQoL adaptado (cumplimentado por los cuidadores).
6-Determinar el número de días que los niños faltan a la guardería/centro preescolar/colegio y el número de días que están hospitalizados. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
1-3. Up to 52 weeks
4-6. Weeks 1, 13, 25, 37, 49, and every 24 weeks from Week 57 up to Week 128 |
Eficacia:
1-3. Hasta un máximo de 52 semanas
4-6. Semanas 1, 13, 25, 37, 49 y cada 24 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety:
1. Incidence and severity of adverse events
2. Incidence and severity of thromboembolic events
3. Changes in physical examination findings and vital signs
4. Incidence of laboratory abnormalities
5. Incidence and severity of injection-site reactions
6. Incidence of adverse events leading to drug discontinuation
7. Incidence of severe hypersensitivity, anaphylaxis, and anaphylactoid events
8. Incidence and clinical significance of anti-emicizumab antibodies
Pharmacokinetic:
1. Ctrough of emicizumab
Pharmacodynamics:
1. included but not limited to aPTT FVIII activity |
Seguridad:
1.Incidencia e intensidad de acontecimientos adversos
2.Incidencia e intensidad de episodios tromboembólicos
3.Variación en los resultados de las exploraciones físicas y las constantes vitales
4.Incidencia de anomalías analíticas
5.Incidencia e intensidad de reacciones en el lugar de la inyección
6.Incidencia de acontecimientos adversos que obligan a suspender la medicación
7.Incidencia de episodios intensos de hipersensibilidad, anafilaxia y reacciones anafilactoides
8.Incidencia y relevancia clínica de anticuerpos contra emicizumab
Farmacocinéticos:
1.Cmínima de emicizumab
Farmacodinámicos:
1. Incluyendo pero no limitado a la actividad de TTPa y FVIII, |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety:
1-7. Up to 128 weeks
8. Weeks 1, 5, 17, 33, 49, every 12 weeks starting from Week 57 up to Week 128
Pharmacokinetic:
1. Weeks 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49, and every 12 weeks from Week 57 up to Week 128
Pharmacodynamics:
1. Weeks 1, 3, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49, and every 12 weeks from Week 57 up to Week 128 |
Seguridad:
1-7. Hasta un máximo de 128 semanas
8. Semanas 1, 5, 17, 33, 49 y cada 12 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128
Farmacocinetica:
1. Semanas 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49 y cada 12 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128.
Farmacodinamia:
1. Semanas 1, 3, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49 y cada 12 semanas desde la semana 57 hasta como máximo la semana 128. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Costa Rica |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| South Africa |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient completes the last safety follow-up visit 24 weeks after discontinuing emicizumab, enrolls in a future separate emicizumab extension study, or is lost to follow-up. |
| La finalización de este estudio se define como la fecha en que el último paciente termine la última visita de seguimiento de la seguridad 24 semanas después de discontinuar la administración de emicizumab, participe en otro futuro estudio de extensión de emicizumab o se pierda para el seguimiento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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