| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hemophilia A with Inhibitors |
| Emofilia A con inibitori |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hemophilia A is a genetic deficiency in blood clotting factor VIII, which causes increased bleeding. Inhibitors, however, prevent replacement factor VIII concentrates from controlling bleeds. |
| L'emofilia A è una def. genetica del fatt.VIII della coagulazione del sangue, che causa aumento di sanguinamenti. Nei p. con inibitore le terapie con fatt.VIII non sono in grado di controllare i sang. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053751 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A with anti factor VIII |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
There is no formal hypothesis testing in the
study.
Efficacy
¿To evaluate clinical effect of prophylactic emicizumab on no. of bleeds over time (bleed rate)* and efficacy in reducing the no. of
bleeds over time compared with the patient's historical bleed rate (cohort A only) *
¿To characterize efficacy of up-titration on an intra-patient level, based on the basis of the no of bleeds over time*
¿To evaluate Health-Related Quality of Life (HRQoL) of children 8-17 years of age according to Hemophilia-Specific QoL Index
(Haemo-QoL) Short Form
¿To evaluate proxy-reported HRQoL and aspects of caregiver burden using the Adapted inhibitor-specific questionnaire for the
assessment of HRQoL (InhibQoL) including aspects of caregiver burden questionnaire
for all children
¿To assess no of days away from day care/preschool/school and days hospitalized
* Analyses will be performed for: all bleeds , and all treated bleeds including spontaneous, joint and target joint bleeds
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Non vi ¿ alcuna verifica di ipotesi formali nello studio. Efficacia
valutare l'effetto clinico di emicizumab profilattico sul numero di sanguina nel corso del tempo (tasso di spurgo) e l'efficacia nel
ridurre il tasso di sanguinamento rispetto al tasso di sanguinamento storico del paziente (solo Coorte A)
caratterizzare l'efficacia di un aumento della dose sia intra-paziente e livello di popolazione, anche sulla base del numero di
sanguinamento nel tempo
valutare la salute connessi qualit¿ della vita (HRQoL) dei bambini 8-17 anni di et¿ in base alla qualit¿ Emofilia-specifico della vita
Index (Haemo-QoL) Short Form (SF) (completato dai pazienti)
valutare, per tutti i pazienti, la HRQoL riferita dal caregiver
valutare il numero di giorni di assenza da asilo, scuola e il numero di giorni di ricovero ospedaliero
Le analisi saranno eseguite per: sanguinamenti trattati, tutti i sanguinamenti, sanguinamenti spontanei trattati, sanguinamenti
articolari trattati, e alle articolazioni target
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
There is no formal hypothesis testing in the
study.
Safety:
¿ To evaluate overall safety of emicizumab
Pharmacokinetic:
¿To characterize the exposure Ctrough of emicizumab in patients in patients receiving 1.5 mg/kg QW (cohort A), 3 mg/kg Q2W
(cohort B), and 6 mg/kg Q4W (cohort C)prior to drug administration
Pharmacodynamics:
¿ To assess potential pharmacodynamic (PD) biomarkers of emicizumab, including but not limited to activated partial
thromboplastin time (aPTT) and FVIII activity |
Non vi ¿ alcuna verifica di ipotesi formali nello studio.
Sicurezza:
¿ Per valutare la sicurezza complessiva della emicizumab
farmacocinetiche:
¿ Per caratterizzare l'esposizione [analita minima osservata concentrazione (Trough)] di emicizumab nei pazienti che lo ricevono ai
dosaggi di 1,5 mg/kg QW (coorte A), 3 mg/kg Q2W (coorte B) e 6 mg/kg Q4W (coorte C) prima di droga amministrazione
farmacodinamica:
¿ Per valutare il potenziale farmacodinamica (PD) biomarcatori di emicizumab, compreso ma non limitato a tempo di
tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l'attivit¿ FVIII
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Children < 12 years of age at time of informed consent with allowance for the following: for patients 12 17 years of age and who
weigh < 40 kilograms (kg) at the time of informed consent(Cohort A only); and for patients < 2 years of age will be allowed to
participate only after the protocol defined interim data review criteria are met (Cohort A only)
· Body weight> 3 kg at the time of informed consent.
- Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures including
the completion of applicable patient-reported outcome (PRO) questionnaires
- Caregivers must have the willingness and ability to comply with all study procedures including the completion of the
bleed/medication questionnaire and applicable HRQoL questionnaires
- Diagnosis of congenital hemophilia A of any severity and documented history of high-titer inhibitor (i.e., >=5 BU)
- Requires treatment with bypassing agents
- For patients >= 2 years of age (Cohort A only): if on episodic bypassing agent regimen annualized bleeding rate (ABR) of >=6 ;
or if on prophylactic bypassing agent regimen inadequately controlled or
central venous access device (CVAD) placement medically not feasible or deemed unsafe
- For patients < 2 years of age determined by investigator to be in high unmet medical need
- Adequate hematologic, hepatic and renalfunctions
- Female patients of childbearing potential who have negative serum pregnancy test result and an agreement to remain abstinent
or use contraceptive methods specified in the study |
Età < 12 anni al momento del rilascio del consenso informato, tenendo conto della possibilità di consentire l’ingresso nello studio
a:pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni e peso corporeo < 40 kg al momento del rilascio del consenso informato; (solo Coorte
A) pazienti di età < 2 anni soltanto dopo che i criteri per l’analisi ad interim dei dati, definiti dal protocollo, saranno soddisfatti.
(solo Coorte A)
Peso corporeo > 3 kg al momento del rilascio del consenso informato.
Volontà e capacità di rispettare le visite pianificate, aderire ai piani terapeutici, sottoporsi agli esami di laboratorio e alle altre
procedure previste dallo studio, ivi compresa la compilazione dei questionari PRO pertinenti.
Volontà e capacità da parte dei caregiver di tutti i pazienti di rispettare tutte le procedure previste dallo studio, ivi compresa la
compilazione del questionario specifico per gli eventi di sanguinamento/farmaci e dei questionari sulla HRQoL pertinenti.
Diagnosi di emofilia A congenita di qualsiasi severità ed anamnesi positiva documentata per lo sviluppo di inibitori ad alto titolo
(ovvero >= 5 unità Bethesda o BU).
Necessità della terapia con agenti bypassanti.
Per i pazienti di età >= 2 anni se in terapia episodica con agenti bypassanti: tasso di sanguinamento annualizzato (Annualized
Bleeding Rate, ABR) >= 6 (di cui 3 episodi emorragici nel corso delle ultime 24 settimane);
Per i pazienti di età < 2 anni (solo Coorte A): importante esigenza medica non soddisfatta a giudizio dello sperimentatore.
Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale
Allo screening, nei rari casi di emofilia in pazienti di sesso femminile in età fertile, queste dovranno ottenere un risultato negativo
al test di gravidanza eseguito sul siero (e ai test di gravidanza sulle urine eseguiti in occasione di specifiche visite successive) e
acconsentire a praticare l’astinenza o a utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento <
1%, approvato dalle autorità regolatorie e dai comitati etici, per tutto l’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5
emivite di eliminazione (24 settimane) del farmaco in studio dopo l’assunzione dell’ultima dose.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Inherited or acquired bleeding disorder other than hemophilia A
- Ongoing (or plan to receive during the study) immune tolerance induction (ITI) therapy or prophylaxis treatment with FVIII.
Patients awaiting initiation of ITI will be eligible and patients in whom ITI has failed will be eligible with a 72-hour washout period
prior to the first emicizumab administration
- Previous (in the past 12 months) or current treatment for thromboembolic disease (with the exception of previous
catheterassociated thrombosis for which anti thrombotic treatment is not currently ongoing) or signs of thromboembolic disease
- Other diseases (i.e., certain autoimmune diseases [e.g., systemic lupus erythematosus], cardiovascular disease) that may
increase risk of bleeding or thrombosis
- Known infection with human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus
- Patients who are at high risk for TMA (e.g., have a previous medical or family history of TMA), in the investigator's judgment
- Use of systemic immunomodulators (e.g., interferon or corticosteroids) at enrollment or planned use during the study period
- Planned surgery (excluding minor procedures such as tooth extraction or incision and drainage) during the study
- Inability (or unwillingness by caregiver) to receive (allow receipt of) blood or blood products (or any standard of care treatment
for a life threatening condition)
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Disturbo emorragico ereditario o acquisito diverso dall’emofilia A.
Immunotolleranza (Immune Tolerance Induction, ITI), o profilassi, con il FVIII in corso (o pianificata per il periodo dello studio). i
pazienti in attesa di iniziare la terapia ITI saranno idonei all’ingresso nello studio.I pazienti in cui la terapia ITI non ha avuto
successo saranno idonei all’ingresso nello studio sottoponendosi a un periodo di washout di 72 ore prima della prima
somministrazione di emicizumab.
Trattamento in corso o pregresso (negli ultimi 12 mesi) per malattia tromboembolica (ad eccezione di pregressa trombosi
associata a cateterismo per cui non sia attualmente in corso alcuna terapia antitrombotica) o segni di malattia tromboembolica.
Altre patologie (ovvero alcune malattie autoimmuni [per es. lupus sistemico eritematoso], patologie cardiovascolari) che
potrebbero aumentare il rischio di episodi di sanguinamento o trombotici.
Infezione accertata da HIV, virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C (HCV).
I pazienti a rischio di TMA ,microangiopatia trombotica,(es. hanno avuto una precedente storia medica o familiare di TMA) secondo
giudizio dello Sperimentatore.
Uso di immunomodulatori per via sistemica (per es. interferone o corticosteroidi) al momento dell’arruolamento o pianificato per il
periodo di studio.
Intervento chirurgico pianificato nel corso dello studio (ad esclusione di procedure minori, quali estrazione dentaria o incisione e
drenaggio).
Impossibilità (oppure non volontà del caregiver) di ricevere (acconsentire alla somministrazione) di sangue o derivati del sangue
(oppure qualsiasi trattamento standard di cura per una condizione di pericolo per la vita)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy: 1. Number of bleeds over time 2.
An up-titration on both, an intra-patient and population level 3. Comparison between historical and on study treatment period for
bleed over time (cohort A only) 4. HRQoL of children 8-17 years of age according to Haemo QoL Short Form (completed by patients
5. Proxy-reported HRQoL and aspects of caregiver burden using the adapted InhibQoL Including aspects of caregiver burden
questionnaire for all children (completed by caregivers) 6. Number of days away from day care/preschool/school and days
hospitalized |
Efficacia: 1. Numero di sanguinamenti nel tempo 2. Un up-titolazione su entrambi, intra-paziente e
livello di popolazione 3. Confronto tra storico e sul periodo di trattamento di studio per sanguinare nel corso del tempo (solo Coorte
A) 4. HRQoL dei bambini 8-17 anni di età in base alla Haemo QoL Short Form (Completato dai pazienti) 5. HRQoL e gli aspetti del
carico del caregiver che utilizzano il proxy-segnalati InhibQoL adattato compresi gli aspetti della badante onere questionario per
tutti i bambini (completato da assistenti) 6. Numero di giorni di distanza dal giorno di cura / scuola materna / scuola e giorni
ricoverato in ospedale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy: 1-3. Up to 52 weeks 4-6. Weeks 1, 13, 25, 37, 49, and every 24 weeks from Week 57 up to Week 152 |
1-3. Fino a 52 settimane 4-6. Settimane 1, 13, 25, 37, 49, e ogni 24
settimane dalla settimana 57 fino a settimana 152 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence and severity of adverse
events 2. Incidence and severity of thromboembolic events 3. Changes in physical examination findings and vital signs 4.
Incidence of laboratory abnormalities 5. Incidence and severity of injection-site reactions 6. Incidence of adverse events leading to
drug discontinuation 7. Incidence of severe hypersensitivity, anaphylaxis, and anaphylactoid events 8. Incidence and clinical
significance of anti-emicizumab antibodies Pharmacokinetic: 1. Ctrough of emicizumab in patients receiving 1.5 mg/kg QW (cohort
A), 3 mg/kg Q2W (cohort B), and 6 mg/kg Q4W (cohort C) Pharmacodynamics: 1. included but not limited to aPTT FVIII activity |
Efficacy: 1-3. Up to 52 weeks 4-6. Weeks 1, 13, 25, 37, 49, and every 24 weeks from Week 57 up to Week 152
E.5.2.IT End point "secondario": 1. L'incidenza e la gravit¿ degli eventi avversi 2. L'incidenza e la gravit¿ degli eventi
tromboembolici 3. Variazioni risultati dell'esame fisico e dei segni vitali 4. L'incidenza di anomalie di laboratorio 5. L'incidenza e la
gravit¿ delle reazioni al sito di iniezione 6. L'incidenza di eventi avversi che portano alla sospensione del farmaco 7. L'incidenza di
grave ipersensibilit¿, anafilassi, e anafilattoide eventi 8. Incidenza e significato clinico degli anticorpi anti-emicizumab
farmacocinetiche: 1. esposizione (Cmin) a emicizumab nei pazienti che lo ricevono ai dosaggi di 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W e 6
mg/kg Q4W farmacodinamica: 1. incluso ma non limitato all'attivit¿ FVIII aPTT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety: 1-8. Up to 152 weeks 9. Weeks 1, 5, 17, 33, 49, every 12 weeks starting from Week 57 up to Week 152
Pharmacokinetic: 1. Weeks 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49, and every 12 weeks from Week 57 up to Week
152 Pharmacodynamics: 1. Weeks 1, 3, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 49, and every 12 weeks from Week 57 up to Week 152 |
Sicurezza: 1-8. Fino a 152 settimane 9. Settimane 1, 5, 17, 33, 49, ogni 12
settimane a partire dalla settimana 57 fino a settimana 152 farmacocinetiche: 1. settimane 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 29,
33, 37, 41, 49, e ogni 12 settimane dalla settimana 57 fino alla settimana 152 farmacodinamica: 1. settimane 1, 3, 5, 9, 13, 17,
21, 25, 29, 33, 37, 41, 49, e ogni 12 settimane dalla settimana 57 fino alla settimana 152 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| storia dei livelli di sanguinamento |
| historical bleed rates |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| valutazione dei sanguinamenti |
| historical bleed rates |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Costa Rica |
| Japan |
| South Africa |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient completes the last safety follow-up visit 24 weeks after discontinuing emicizumab, enrolls in a future separate emicizumab extension study, or is lost to follow-up. |
La conclusione del presente studio ¿ definita come la data in cui l¿ultimo paziente avr¿ completato la
visita di follow-up di sicurezza di conclusione dello studio, da effettuarsi 24 settimane dopo
l¿interruzione di emicizumab, sar¿ arruolato in uno studio di estensione con emicizumab o ancora
sar¿ perso al follow-up |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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