| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with muscle-invasive bladder cancer |
| Patienten mit muskel-invasiven Blasenkrebs |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with muscle-invasive bladder cancer |
| Patienten mit muskel-invasiven Blasenkrebs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005010 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005011 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005012 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Rate of pathological complete response (pCR) at cystectomy assessed by central pathological review (Prof. Hartmann, Erlangen), if the initial safety phase allows continuation of the trial with the phase II part |
| Rate des kompletten pathologischen Ansprechens (pCR) bei der Zystektomie, beurteilt durch eine zentrale pathologische Bewertung (Prof. Hartmann, Erlangen), wenn die anfängliche Sicherheitsphase die Fortsetzung der Studie in Phase II erlaubt |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
o Overall radiological response rate before cystectomy (RECIST v1.1)
o Progression rate after 2 and 4 cycles of treatment (RECIST v1.1)
o Safety of chemotherapy
o Rate of complications at cystectomy
o Perioperative morbidity/mortality (30 days and 90 days post surgery)
o Cancer-specific survival
o QoL (GIQLI, QLQ-C30, FACT, TNQ) |
o Radiologisches Gesamtansprechen vor der Zystektomie (RECIST v1.1)
o Progressionsrate nach 2 und 4 Behandlungszyklen (RECIST v1.1)
o Sicherheit der Chemotherapie
o Komplikationsrate bei der Zystektomie
o Perioperative Morbidität/Mortalität (30 Tage und 90 Tage nach der Operation)
o Krebsspezifisches Überleben
o Lebensqualität (GIQLI, QLQ-C30, FACT, TNQ) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biobanking
Objectives: Identification and evaluation of markers to predict response of neo-adjuvant chemotherapy with vinflunine plus cisplatin prior to cystectomy. For this, blood, urine and tumor tissue samples will be obtained at different time-points throughout the study. The coordinating investigators along with Prof. Kerstin Junker (urology research lab, university hospital Homburg), and Dr. Ohlmann (scientific head of the study sponsor Ligartis GmbH, Homburg) will decide on the translational projects to be performed. Patients will be asked to give a separate informed consent for the participation in the biobanking project. Patients who refuse to give informed consent may still participate in the clinical part of the trial.
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Biobanking
Ziele: Identifikation und Entwicklung von Markern zur Vorhersage des Ansprechens der neo-adjuvanten chemotherapie mit Vinflunin und Cisplatin vor der Zystektomie.
Hierfür werden Blut, Urin und Tumorgewebe zu verschiedenen Zeitpunkten der Studie entnommen. Die Studienleiter werden gemeinsam mit Prof. Kerstin Junker (Urologisches Forschungslabor, Universitätsklinikum Homburg) und Dr. Ohlmann (Wissenschaftlicher Ansprechpartner der Ligartis GmbH, Homburg) entscheiden, welche translationalen Projekte durchgeführt werden sollen.
Die Patienten werden um ein gesondertes Einverständnis für die Teilnahme am Biobanking gebeten. Patienten, die dieses Einverständnis nicht geben, können dennoch an der klinischen Studie teilnehmen. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients aged ≥ 18 years and ≤ 75 years with legal capacity
2. Signed written informed consent
3. Histologically confirmed muscle-invasive urothelial cell carcinoma of the bladder (MIBC) with clinical T2-T4a (N0/Nx, M0) assessed by primary PDD-guided TUR-B and by the screening magnetic resonance imaging (MRI)
4. Confirmed adequate complete resection of all visible tumor during TUR-B according to current treatment guidelines before registration; the latest TUR-B must have been done ≤ 8 weeks before registration
5. ECOG performance status of 0 or 1
6. Adequate bone marrow, renal and hepatic functions as evidenced by the following:
• Absolute Neutrophil Count ≥ 2,000 mm3 and ≤ 7,500 mm3
• Hemoglobin ≥ 12 g/dL for the safety phase of the study; if the study treatment proved to be adequate tolerated during this safety phase, the threshold can be lowered to ≥ 10 g/dL according to the decision of the study steering committee
• Platelet count ≥ 100,000 mm3
• Serum albumin within normal range
• Serum total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN)
• Transaminases (ALT, AST) ≤ 1.5 x ULN
• Creatinine clearance ≥ 60 mL/min, calculated based on a 24h-measured creatinine clearance
• Serum Urea < 25mg/100ml
7. Absence of psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; these conditions should be assessed with the patient before registration
8. Electrocardiogram (ECG) without modifications that suggest a high risk of occurrence of an acute clinical event (such as signs of angina pectoris or high-risk arrhythmia, etc.); cardiologist consultation is required, if relevant abnormalities are observed in the screening ECG-assessment |
1. Geschäftsfähige Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 75 Jahren
2. Unterzeichnete Einverständniserklärung
3. Histologisch bestätigter muskelinvasives Blasenkarzinom (MIBC) mit einem klinischen Stadium T2-T4a (N0/Nx, M0), nachgewiesen durch eine PDD-geführte TUR-B und durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) beim Screening
4. Bestätigte ausreichende vollständige Resektion aller sichtbaren Tumore während der TUR-B gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien vor der Registrierung. Die letzte TUR-B muss innerhalb der letzten 8 Wochen vor Registrierung erfolgt sein.
5. ECOG Performance Status 0 oder 1
6. Adäquate Knochenmarks-, Nieren und Leberfunktionen wie durch die folgenden belegt:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 2,000 mm3 and ≤ 7,500 mm3
• Hämoglobin ≥ 12 g/dl für die Sicherheitsphase der Studie; wenn die Studienbehandlung sich als adäquat während der Sicherheitsphase erweist, kann die Schwelle nach der Entscheidung des Lenkungsausschusses auf ≥ 10 g/dl gesenkt werden
• Thrombozytenzahl ≥ 100,000 mm3
• Serumalbumin im normalen Bereich
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1.5 x Obergrenze des Normbereichs (ULN)
• Transaminasen (ALT, AST) ≤ 1.5 x ULN
• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet auf der Basis einer 24h-Messung der Kreatinin-Clearance
• Harnstoff im Serum < 25 mg/100ml
7. Das Fehlen von psychologischen, familiären, soziologischen oder geographischen Bedingungen, die möglicherweise die Compliance mit dem Studienprotokoll und dem Follow-Up-Zeitplan behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung mit dem Patienten bewertet werden
8. Elektrokardiogramm (EKG) ohne Veränderungen, die auf ein hohes Risiko für das Auftreten von akuten klinischen Ereignissen hindeuten (wie Anzeichen von Angina pectoris oder gefährliche Herzrhythmusstörungen, etc.); eine kardiologische ärztliche Beratung ist erforderlich, wenn relevante Anomalien beim Screening-EKG gesehen wurden |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic chemotherapy for any kind of malignancy; prior intravesical chemo¬therapy or treatment with BCG is allowed
2. Prior radiation of the pelvis or any prior radiation to >= 30% of the bone marrow
3. Evidence of lymph node (N+) or distant metastasis (M1) in the screening MRI assessment, iningcluding known brain metastases or leptomeneal involvement (however, brain-MRI-scans are not required to rule out CNS-involvement, unless there is clinical suspicion of central nervous system (CNS) disease)
4. Other malignancies except adequately treated basal carcinoma of the skin, localized prostate cancer Gleason ≤ 6, in-situ cervix carcinoma or any other tumor with a disease free interval ≥ 5 years
5. Peripheral neuropathy Grade ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 or hearing impairment Grade ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
6. Any concurrent chronic system immune therapy or previous organ allograft
7. Weight loss >5% within the last 3 months before registration
8. Any other serious illness or medical condition including:
• Infection requiring systemic anti-infective therapy within the last 2 weeks before registration
• History of cardio-vascular disease that might compromise the safe administration of cisplatin
• Dehydration requiring IV fluid substitution
• Any medical condition that might not be controlled, e.g. patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction < 6 months before registration or uncontrolled diabetes, congestive cardiac failure > NYHA grade I
9. Known hypersensitivity to the study drugs or to drugs with similar chemical structures
10. Treatment with any potent CYP3A4 inhibitor or inductor (e.g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicine) or phenytoine; replacement of such treatment with alternative treatment options before start of study treatment is acceptable, if medically feasible and ethically acceptable
11. Treatment with hexamethylmelamin, pyridoxine, penicillamine or any other drug with known potential to affect the efficacy of cisplatin
12. Treatment with any other investigational or anti-cancer therapy ≤ 30 days before registration
13. Pregnant or lactating female patients or female patients of childbearing potential with positive pregnancy test at screening
14. Women of child-bearing potential who are unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy for the entire study period and for up to 6 months after the study
15. Sexually active fertile men not using effective birth control during the study and up to 6 months after the study if their partners are women of child-bearing potential |
1. Vorherige systematische Chemotherapie gegen jede Art von Malignität; eine vorherige intravesikale Chemotherapie mit BCG ist zulässig
2. Vorherige Bestrahlung des Beckens oder jegliche vorherige Bestrahlung von >= 30% des Knochenmarks
3. Nachweis von Lymphknoten (N+) oder Fernmetastasen (M1) beim Screening-MRT, einschließlich bekannter Hirnmetastasen oder leptomenigealer Beteiligung (jedoch ist kein Hirn-MRT-Scan erforderlich, um die ZNS-Beteiligung auszuschließen, es sei denn, es gibt einen klinischen Verdacht auf eine Krankheit des zentralen Nervensystems (ZNS))
4. Andere Malignome mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalkarzinoms der Haut, lokalisiertem Prostatakarzinom mit Gleason ≤ 6, in-situ Zervixkarzinom oder jede anderer Tumorerkrankung mit einem tumorfreien Intervall ≥ 5 Jahre
5. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 oder Hörstörungen ≥ Grad 2 NCI CTCAE v.4.03
6. Jegliche gleichzeitige chronische Immuntherapien oder eine vorherige Organtransplantation
7. Gewichtsverlust > 5 % innerhalb der letzten 3 Monate vor der Registrierung
8. Jede andere schwere Erkrankung oder medizinischer Zustand einschließlich:
• Infektionen, die eine systematische anti-infektiöse Therapie erfordern innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Registrierung
• Anamnese von Herzkreislauferkrankungen, die die sichere Verabreichung von Cisplatin beeinträchtigen könnten
• Dehydration, die eine IV Flüssigkeitssubstitution erfordert
• Jeder medizinische Zustand, der nicht kontrolliert werden kann, z.B. Patienten mit instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt < 6 Monate vor der Registrierung oder unkontrollierter Diabetes, kongestive Herzinsuffizienz > NYHA Grade I
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienarzneimittel oder gegen andere Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Strukturen
10. Behandlung mit jedem starken CYP3A4-Inhibitor oder Induktor (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Amprenavir, Indinavir, Rifampicin) oder Phenytoin. Der Ersatz einer solchen Behandlung mit alternativen Behandlungsmöglichkeiten vor Beginn der Studienbehandlung ist akzeptabel, wenn es medizinisch machbar und ethisch vertretbar ist
11. Behandlung mit Hexamethylmelamin, Pyridoxin, Penicillamin oder anderen Arzneimitteln mit bekanntem Potenzial die Wirksamkeit von Cisplatin zu beeinflussen
12. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder einer Antikrebs-Therapie ≤ 30 Tage vor der Registrierung
13. Schwangere oder stillende weibliche Patienten oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest beim Screening
14. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht willens oder unfähig sind akzeptable Methoden zu verwenden, um eine Schwangerschaft für den gesamten Studienzeitraum und bis zu 6 Monate nach der Studie zu vermeiden
15. Sexuell aktive fruchtbare Männer, die keine wirksame Empfängnisverhütung während der Studie und bis zu 6 Monate nach der Studie verwenden, wenn ihre Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome measure will be the pathological tumor response based on central pathological review. |
| Der primäre Endpunkt wird das pathologische Ansprechen des Tumors, basiernd auf einer zentralen pathologischen Bewertung, sein. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation at cystectomy |
| Bewertung zum Zeitpunkt der Zystektomie |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary and exploratory endpoints will be as follows:
• Further efficacy measures determined using RECIST criteria (version 1.1): Tumor assessment at baseline, after Cycle 2, and prior to cystectomy; later assessments (1 month, 3 months, and 1 year) after cystectomy will be based on non-RECIST standardized assessments.
• Safety measures: Physical examination and vital signs, performance status, complete blood count, serum biochemistry and electrolytes, (serious) adverse events using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI/CTCAE v4.03). Documentation of any prophylactic and therapeutic measures, length of stay in case of hospitalization (cystectomy), readmission to hospital (cystectomy).
• Identification and evaluation of markers to predict response of neo-adjuvant chemotherapy with VFL plus CDDP prior to cystectomy.
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Sekundäre und explorative Endpunkte:
• Weitere Effektivitätsbewertungen unter Verwendung von RECIST-Kriterien (Version 1.1): Tumorbewertung Baseline, nach zwei Zyklen und vor Zystektomie; spätere Bewertungen (1, 3 und 12 Monate) nach Zystektomie werden nicht RECIST-basiert durchgeführt.
• Sicherheitsbewertungen: Physikalische Untersuchungen und Vitalparameter, Performance Status, Blutbild, Biochemie und Elektrolyte, (schwere) unerwünschte Ereignisse unter Verwendung des "National Cancer Institute Common Terminology Criterie for Advers Events (NCI/CTCAE v4.03)". Dokumentation jeglicher prophylaktischer und therapeutischer Maßnahmen, Dauer des Krankenhausaufenthaltes (Zystektomie) und Wiederaufnahme ins Krankenhaus (Zystektomie).
• Identifikation und Entwicklung von Markern zur Vorhersage des Ansprechens auf neo-adjuvante Chemotherapie mit Vinflunin und Cisplatin vor der Zystektomie. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints are:
Baseline
After Cylce 2
Prior to cystectomy
1, 3 and 12 month past cystectomy |
Zeitpunkte sind:
Baseline
Nach dem 2. Zyklus
Vor der Zystektomie
1, 3 und 12 Monate nach der Zystektomie |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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