| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active immunization of infants for the prevention of any lower respiratory tract infections (LRTI; bronchiolitis and [broncho]pneumonia) associated with respiratory syncytial virus (RSV [subtypes A and B]) |
| Immunizzazione attiva dei bambini per la prevenzione delle infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRTI; bronchiolite e (bronco)polmonite) associate al virus respiratorio sinciziale (RSV) di sottotipo A e B. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Respiratory tract infection caused by respiratory syncytial virus (RSV) |
| Infezioni del tratto respiratorio causate dal virus respiratorio sinciziale (RSV) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10035692 |
| E.1.2 | Term | Pneumonia due to respiratory syncytial virus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061603 |
| E.1.2 | Term | Respiratory syncytial virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038718 |
| E.1.2 | Term | Respiratory syncytial virus bronchiolitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and reactogenicity of three dose levels of the RSV investigational vaccine when administered as two IM doses according to a 0, 1-month schedule, up to 30 days after Dose 2 (i.e. Day 60) in RSVseropositive infants aged 12 to 23 months. |
| Valutare la sicurezza e la reattogenicit¿ di tre diversi dosaggi del vaccino sperimentale anti-RSV somministrato in due dosi intramuscolari secondo una schedula a 0, 1-mesi, fino a 30 giorni dopo la Dose 2 ( Giorno 60), in bambini RSV-sieropositivi di 12-23 mesi d¿et¿. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the safety of two IM doses of three dose levels of the RSV investigational vaccine when administered according to a 0, 1-month
schedule from study start (Day 0) up to study conclusion (Day 730) in RSV-seropositive infants aged 12 to 23 months.
2. To evaluate the occurrence of RSV respiratory tract infections in RSVseropositive infants from Visit 1 (Day 0, after Dose 1) up to study conclusion (Day 730).
3. To evaluate the magnitude of the cell-mediated immunity (CMI) induced by two IM doses of three dose levels of the RSV investigational
vaccine when administered according to a 0, 1-month schedule, up to Day 365 in RSV-seropositive infants aged 12 to 23 months.
4. To evaluate the humoral immunogenicity induced by two IM doses of three dose levels of the RSV investigational vaccine when administered
according to a 0, 1-month schedule, up to Day 365 in RSV-seropositive infants aged 12 to 23 months. |
1. Valutare la sicurezza di due dosi intarmuscolari di tre diversi dosaggi del vaccino sperimentale anti-RSV somministrato secondo una schedula a 0, 1-mesi dall¿inizio dello studio (Giorno 0) fino alla conclusione dello studio (Giorno 730), in bambini RSV-sieropositivi di 12-23 mesi d¿et¿.
2. Valutare la comparsa di infezioni RSV al tratto respiratorio in bambini RSV-sieropositivi dalla Visita 1 (Giorno 0, dopo la Dose 1) fino alla conclusione dello studio (Giorno 730).
3. Valutare l¿entit¿ della risposta immune cellulo-mediata (CMI) indotta da due dosi intarmuscolari di tre diversi dosaggi del vaccino sperimentale anti-RSV somministrato secondo una schedula a 0, 1-mesi, fino al Giorno 365, in bambini RSV-sieropositivi di 12-23 mesi d¿et¿.
4. Valutare l¿immunogenicit¿ umorale indotta da due dosi intarmuscolari di tre diversi dosaggi del vaccino sperimentale anti-RSV somministrato secondo una schedula a 0, 1- mesi, fino al Giorno 365, in bambini RSV-sieropositivi di 12-23 mesi d¿et¿. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects' parent(s)/ Legally acceptable representative (LAR[s]) who, in the opinion of the investigator, can and will comply with the
requirements of the protocol.
2. Written informed consent obtained from the par-ent(s)/LAR(s) of the subject prior to performance of any study specific procedure.
3. A male or female between, and including, 12 and 23 months at the time of the first vaccination.
4. Healthy subjects as established by medical history and clinical examination before entering into the study.
5. Seropositive for RSV as determined by IBL International kit.
6. Subjects' parent(s)/LAR(s) need to have access to a consistent mean of telephone contact or computer. |
1. I genitori/i legali rappresentanti del soggetto devono essere ritenuti dallo Sperimentatore capaci e desiderosi di osservare quanto richiesto dal protocollo di studio (per esempio: completare le schede diario, ritornare per le visite di follow-up).
2. Si deve ottenere il consenso informato scritto dai genitori/legali rappresentanti del soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura dello studio.
3. Soggetto di sesso femminile o maschile, d’età compresa tra i 12 e i 23 mesi (cioè dal giorno in cui il soggetto compie 12 mesi d’età fino al giorno prima del compimento del 18° mese) al momento della prima vaccinazione.
4. Soggetto sano come stabilito dalla storia medica e dalla visita clinica prima dell’entrata nello studio.
5. Soggetto sieropositivo per l’RSV come determinato dal kit IBL International.
6. I genitori/i legali rappresentanti del soggetto devono possedere un computer o un telefono (fisso o mobile) per essere contattati. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Child in care
2. Use of any investigational or non-registered product other than the study vaccine during the period starting 30 days before the first dose of study vaccine (Day -29 to Day 0), or planned use during the study period.
3. Any medical condition that in the judgment of the investigator would make IM injection unsafe.
4. Chronic administration of immunosuppressants or other immunemodifying drugs during the period starting six months prior to the first vaccine. For corticosteroids, this will mean prednisone, or equivalent. Inhaled and topical steroids are allowed.
5. Administration of long-acting immune-modifying drugs or planned administration at any time during the study period.
6. Administration of immunoglobulins and/or any blood products during the period starting three months before the first dose of study vaccine or planned administration during the study period.
7. Planned administration/administration of a vaccine not foreseen by the study protocol in the period starting 30 days before the first dose and ending 30 days after the last dose of vaccine administration, with the exception of scheduled routine pediatric vaccines which may be administered >= 14 days before a dose or >= 7 days after a dose.
8. Acute or chronic, clinically significant pulmonary, cardio-vascular, hepatic or renal functional abnormality, as determined by physical examination or laboratory screening tests.
9. Serious chronic illness.
10. Major congenital defects.
11. History of any neurological disorders or seizures.
12. History of or current autoimmune disease.
13. History of recurrent wheezing.
14. History of chronic cough.
15. Previous hospitalization for respiratory illnesses.
16. History of thrombocytopenia.
17. History of anemia.
18. Previous, current or planned administration of Synagis.
19. Neurological complications following any prior vaccination.
20. Born to a mother known or suspected to be HIV-positive.
21. Any confirmed or suspected immunosuppressive or immunodeficient condition, based on medical history and physical examination.
22. Family history of congenital or hereditary immunodeficiency.
23. Previous vaccination with a recombinant simian or human adenoviral vaccine.
24. History of any reaction or hypersensitivity likely to be exacerbated by any component of the vaccine.
25. Hypersensitivity to latex.
26. Current severe eczema.
27. Acute disease and/or fever at the time of enrolment. - Fever is defined as temperature = 37.5°C/99.5°F for oral, axillary or tympanic route, or = 38.0°C/100.4°F for rectal route. The preferred route for recording temperature in this study will be axillary.
- Clinically significant upper respiratory tract infection
- Subjects with a minor illness without fever may, be enrolled at the
discretion of the investigator.
28. Any clinically significant Grade 1 or any = Grade 2 hema-tological or biochemical laboratory abnormality detected at the last screening blood sampling. |
1. Bambino sotto assistenza da parte di organizzazioni, istituzioni o entità incaricate dal tribunale o da enti governativi.
2. Utilizzo di qualsiasi farmaco o vaccino sperimentale o non registrato, escluso il presente vaccino in studio, nei 30 giorni antecedenti la prima dose del vaccino in studio ( dal Giorno -29 al Giorno 0) o programmazione del loro uso durante lo studio clinico.
3. Qualsiasi condizione medica che nel giudizio dello Sperimentatore renda insicura la somministrazione intramuscolare.
4. Somministrazione cronica (definita come più di 14 giorni in totale) di farmaci immunosoppressori o immunomodulatori nei sei mesi precedenti la prima vaccinazione. Per i corticosteroidi s’intenda il prednisone (= 0,5 mg/kg/die) o equivalente. Gli steroidi topici o per inalazione sono consentiti.
5. Somministrazione di farmaci immuno-modulatori a lunga azione (es. infliximab) o programmazione del loro uso in qualsiasi momento dello studio.
6. Somministrazione di immunoglobuline e/o di derivati ematici nei tre mesi precedenti la prima vaccinazione, o programmazione del loro uso durante lo studio.
7. Pianificazione/somministrazione di un vaccino non previsto dal protocollo di studio da 30 giorni prima della prima vaccinazione fino a 30 giorni dopo la somministarzione dell’ultima dose del vaccino in studio, ad eccezione dei vaccini pediatrici di routine che possono essere somministrati almeno 14 giorni prima di una dose del vaccino in studio, o almeno 7 giorni dopo.
8. Disfunzione acuta o cronica, clinicamente significativa, polmonare, cardiovascolare, epatica o renale, determinata da esame fisico o da test di laboratorio.
9. Grave malattia cronica.
10. Difetto congenito maggiore.
11. Storia di un qualsiasi disordine neurologico o di convulsioni.
12. Storia di malattia autoimmune o malattia autoimmune in corso.
13. Storia di dispnea ricorrente (che dovrebbe essere stata verificata dal medico tramite
auscultazione).
14. Storia di tosse cronica (di durata uguale o superiore alle 4 settimane).
15. Precedente ospedalizzazione per malattie respiratorie.
16. Storia di trombocitopenia.
17. Storia di anemia.
18. Somministrazione precedente, in corso o programmata di Synagis (palivizumab).
19. Complicazioni neurologiche successive a qualsiasi vaccinazione precedente.
20. Soggetto nato da madre nota o sospettata per essere HIV-positiva ( non è richiesto il test di laboratorio).
21. Qualsiasi condizione sospetta o confermata di immunosoppressione o immunodeficienza, in base alla storia medica e all’esame fisico ( non sono richiesti test di laboratorio).
¿¿¿¿Storia familiare di immunodeficienza congenita o ereditaria.
23. Vaccinazione precedente con un vaccino contenente un vettore adenovirale umano o da scimmia.
24. Storia di una qualsiasi reazione o ipersensibilità che potrebbe essere aggravata da un qualsiasi componente del vaccino.
25. Ipersensibilità al lattice.
26. Eczema severo in corso.
27. Malattia acuta e/o febbre al momento dell’arruolamento:
- La febbre è definita come una temperatura corporea = 37,5°C se misurata per via orale, ascellare o timpanica, o = 38,0 °C se misurata per via rettale. In questo studio la via ascellare è la via preferenziale di misurazione della febbre.
- Infezione clinicamente significativa del tratto respiratorio superiore.
- Soggetti con una sintomatologia minore (come la diarrea lieve) senza febbre possono essere arruolati a discrezione del Medico Sperimentatore.
28. Ogni anomalia di laboratorio ematologica o biochimica clinicamente significativa di Grado 1* o qualsiasi di Grado = 2*, rilevata all’ultimo prelievo di sangue di screening. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Number of subjects with any solicited local adverse events (AEs):Assessed solicited local symptoms were pain, redness and swelling. Any occurrence of the symptom regardless of intensity grade. Grade 3 pain=pain that prevented normal activity. Grade 3 redness/swelling=redness/swelling spreading beyond 20 millimeters
(mm) of injection site. Relationship analysis was not performed
2. Number of subjects with any solicited general AEs: Assessed solicited general symptoms were drowsiness, fever [defined as axillary temperature equal to or above 37.5 degrees Celsius (°C)],
irritability/fussiness and loss of appetite. Any occurrence of the symptom regardless of intensity grade. Grade 3 symptom=symptom that
prevented normal activity. Grade 3 fever=fever > 39.5 °C. Related symptom assessed by the investigator as related to the vaccination.
3. Number of subjects with any unsolicited AEs: An unsolicited AE covers any untoward medical occurrence in a clinical investigation subject
temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product and reported in addition
to those solicited during the clinical study and any solicited symptom with onset outside the specified period of follow-up for solicited symptoms. Any was defined as the occurrence of any unsolicited AE
regardless of intensity grade or relation to vaccination. Grade 3 AE=an AE which prevented normal, everyday activities. Related= AE assessed
by the investigator as related to the vaccination.
4. Number of subjects with any serious adverse events (SAEs): Serious adverse events (SAEs) assessed include medical occurrences that result
in death, are life threatening, require hospitalization or prolongation of hospitalization or reult in disability/incapacity.
5. Number of subjects with any AEs of specific interest (episode of spontaneous or excessive bleeding)
6. Number of subjects with any abnormal laboratory values: abnormal laboratory values include haematological abnormalities (haemoglobin
level, white blood cells and platelets).
7. Number of subjects with any abnormal laboratory values: abnormal laboratory values include alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and creatinine laboratory abnormalities. |
1 Comparsa di AE (Adverse Event = Evento Avverso) dalla prima vaccinazione (Giorno 0) fino al Giorno 60.
2 Comparsa di qualsiasi AE sollecitato, locale e generale, durante il periodo di 7 giorni successivo ad ogni vaccinazione (s’intende il giorno della vaccinazione e i 6 giorni seguenti)
3 Comparsa di qualsiasi AE non sollecitato nel periodo di 30 giorni successivo ad ogni vaccinazione (s’intende il giorno della vaccinazione e i 29 giorni seguenti)
4 Comparsa di qualsiasi SAE (Serious Adverse Event = Evento Avverso Grave) dal Giorno 0 al Giorno 60
5 Comparsa di episodi di sanguinamento spontaneo o eccessivo (AE d’interesse specifico) nei 30 giorni di osservazione dopo ogni vaccinazione
6 Comparsa di qualsiasi anormalità ematologica di laboratorio ( livelli di emoglobina, globuli bianchi e piastrine) allo Screening, Giorno 1, Giorno 7, Giorno 30, Giorno 31, Giorno 37 e Giorno 60
7 Comparsa di qualsiasi anormalità biochimica di laboratorio (alanin-aminotransferasi, aspartato-aminotransferasi e creatinina) allo Screening, Giorno 30, e Giorno 60. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. During a 7-day follow-up period after each vaccination (i.e. the day of vaccination and 6 subsequent days).
2 During a 7-day follow-up period after each vaccination (i.e. the day of vaccination and 6 subsequent days).
3. During a 30-day follow-up period after each vaccination (i.e. the day of vaccination and 29 subsequent days).
4. From Day 0 up to Day 60.
5. During a 30-day follow-up period after each vaccination (i.e. the day of vaccination and 29 subsequent days).
6. At Screening (Day 0), Day 1, Day 7, Day 30, Day 31, Day 37, and Day 60.
7. At Screening (Day 0), Day 30, and Day 60. |
1. Durante un periodo di follow-up di 7 giorni dopo ogni vaccinazione (es. il giorno della vaccinazione e i 6 giorni successivi).
2. Durante un periodo di follow-up di 7 giorni dopo ogni vaccinazione (es. il giorno della vaccinazione e i 6 giorni successivi).
3. Durante un periodo di follow-up di 30 giorni dopo ogni vaccinazione (es. il giorno della vaccinazione e i 29 giorni successivi).
4. Dal giorno 0 al giorno 60.
5. Durante un periodo di follow-up di 30 giorni dopo ogni vaccinazione (es. il giorno della vaccinazione e i 29 giorni successivi).
6. Allo screening (giorno 0), giorno 1, giorno 7, giorno 30, giorno 31, giorno 37 e al giorno 60.
7. Allo screening (giorno 0), giorno 30 e al giorno 60. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Number of subjects with any SAEs: SAEs assessed include medical occurrences that result in death, are life threatening, require hospitalization or prolongation of hospitalization or result in
disability/incapacity.; Number of subjects with any lower respiratory tract infection associated with RSV infection (RSV-LRTI): Occurrence of RSV-LRTI AE of specific interest.; Number of subjects with any respiratory tract infection associated with RSV infection (RSV-RTI), RSV-LRTI, severe RSV-LRTI (according to standardized case definitions): Occurrence of RSV-RTI, RSV-LRTI, severe RSV-LRTI.; Frequency of CD3+/CD4+ T-cells expressing at least one marker among cluster of differentiation 40-ligand (CD40-L), Interleukin-2 (IL-2), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and interferon-gamma (IFNgamma) upon stimulation with F, N and M2-1 peptide pools.; Neutralizing antibody titers against RSV-A: Titers were expressed as geometric mean titers (GMTs) for the seroprotection cut-off.
RSV F antibody concentrations: Concentrations were expressed as geometric mean concentrations (GMCs) for the seroprotection cut-off.; Palivizumab-competing antibody concentrations: Concentrations were expressed as geometric mean concentrations (GMCs) for the seroprotection cut-off. |
Comparsa di SAE dall¿inizio dello studio (Giorno 0) fino alla conclusione dello studio (Giorno 730). ; Comparsa di LRTI associate all¿RSV (AE d¿interesse specifico) dalla somministrazione della Dose 1 fino alla conclusione dello studio (Giorno 730).; Comparsa di RTI, LRTI e di LRTI severe associate con l¿RSV ( secondo la definizione standardizzata dei casi) dalla somministrazione della Dose 1 fino alla conclusione dello studio (Giorno 730).; Entit¿ della risposta CMI al vaccino sperimentale anti-RSV pre-vaccinazione (Screening), post-Dose 1 (Giorno 30) e post-Dose 2 (Giorno 60 e Giorno 365):
CD3+/CD4+ linfociti T che esprimano almeno due markers tra i seguenti: CD40L, IL-2,TNF-a e IFN-¿ dopo stimolazione con un pool di peptidi F, N e M2-1.; Risposta immunitaria umorale al vaccino sperimentale anti-RSV pre-vaccinazione (Screening), post-Dose 1 (Giorno 30) e post-Dose 2 (Giorno 60 e Giorno 365): - Titoli degli anticorpi neutralizzanti diretti contro RSV-A; - Concentrazioni degli anticorpi anti-F RSV.
; Risposta immunitaria umorale al vaccino sperimentale anti-RSV pre-vaccinazione (Screening), post-Dose 1 (Giorno30) e post-Dose 2 (Giorno 60): concentrazioni degli anticorpi Palivizumab-competing. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From study start (Day 0) up to study conclusion (Day 730).; From Dose 1 administration (Day 0) up to study conclusion (Day 730).; From Dose 1 administration (Day 0) up to study conclusion (Day 730).; Pre-vaccination (Screening), post-Dose 1 (Day 30) and post-Dose 2 (Day 60 and Day 365).; Pre-vaccination (Screening), post-Dose 1 (Day 30) and post-Dose 2 (Day 60 and Day 365).; Pre-vaccination (Screening), post-Dose 1 (Day 30) and post-Dose 2 (Day 60). |
Dall'inizio dello studio (Giorno 0) fino alla conclusione dello studio (Giorno 730). ; Dalla somministrazione della Dose 1 (giorno 0) fino alla conclusione dello studio (Giorno 730).; Dalla somministrazione della Dose 1 (giorno 0) fino alla conclusione dello studio (Giorno 730).; Pre-vaccinazione (Screening), post-Dose 1 (Giorno 30) e post-Dose 2 (Giorno 60 e Giorno 365).
; Pre-vaccinazione (Screening), post-Dose 1 (Giorno 30) e post-Dose 2 (Giorno 60 e Giorno 365).; Pre-vaccinazione (Screening), post-Dose 1 (Giorno 30) e post-Dose 2 (Giorno 60). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicit¿ |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| First administration to infants following a first study in human performed on adults. |
| Prima somministrazione nei bambini dopo un primo studio nell'uomo effettuato negli adulti. |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| con osservatore in cieco |
| observer-blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Mexico |
| Panama |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last testing results released of samples collected at Day 730. |
| Lo studio si riterr¿ concluso non appena saranno disponibili tutti i risultati dei campioni prelevati al Giorno 730. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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