| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Congestive heart failure |
| Congestión debida a insuficiencia cardiaca |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart failure occurs when the heart muscle is weakened and cannot pump enough blood to meet the body's needs for blood and oxygen |
| La insuficiencia cardíaca se produce cuando el músculo del corazón se debilita y no puede bombear la suficiente sangre y oxígeno que necesita el cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010684 |
| E.1.2 | Term | Congestive heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the ability of elamipretide compared to placebo to improve cardiac function measured by a reduction in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) up to Day 8 (or at discharge if earlier) in patients hospitalized with congestion due to heart failure |
| Evaluar la capacidad de la elamipretida en comparación con placebo para mejorar la función cardiaca, determinada por una disminución de los valores del fragmento aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), hasta el día 8 (o en el momento del alta en caso de tratarse de un alta precoz) en pacientes hospitalizados con congestión debida a insuficiencia cardiaca |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
_To evaluate the effect of elamipretide on changes between baseline and both Day 3 and Day8/Earlier Discharge on:
o renal function (eGFR as per MDRD)
o body weight
o body weight per mg of furosemide administered
_ Clinical status (e.g patients and physician global assessment and treatment failures) at Day 3 and Day 8
_The average daily dose of diuretic (furosemide – adjusted for thiazide
dose if administered) between baseline and Day 3 and Day 8/Early
Discharge
_The safety and tolerability of elamipretide
_The plasma pharmacokinetics (PK) of elamipretide, its metabolites, and furosemide following a single dose and multiple doses of elamipretide in a selected number of
patients |
- Evaluar el efecto de la elamipretida en los cambios producidos tanto entre la evaluación basal y el día 3 como entre la evaluación basal y el día 8/alta precoz, en los siguientes parámetros:
o Función renal (TFGe según la ecuación MDRD)
o Peso corporal
o Peso corporal por mg de furosemida administrada
- Estado clínico (p. ej., evaluación global de los pacientes y del médico y fracasos terapéuticos) el día 3 y el día 8
- La dosis diaria promedio de diurético (furosemida, ajustada según la dosis de tiazida en caso de que se administre) entre la evaluación basal y el día 3, así como entre la evaluación basal y el día 8/alta precoz
- La seguridad y tolerabilidad de elamipretida
- La farmacocinética (FC) plasmática de elamipretida, de sus metabolitos y de la furosemida después de la administración de una dosis única y de múltiples dosis de elamipretida, en un conjunto seleccionado de pacientes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide signed informed consent form (ICF) prior to participation in any study-related procedures
2. Aged < o = 18 years
3. history of chronic heart failure for at least 1 month
4. Treated with < o = 40 mg/day of furosemide or bumetanide > o = 1 mg/day or torasemide > o = 10 mg/day for at least 1 month
5. In-hospital observation/admission and treatment for < o = 72 hours and primary cause for admission is heart failure with persistent congestion in the opinion of the Investigator (i.e.
at least +2 pitting oedema and/or an estimated 8 kg gain in weight over baseline over the past 4 weeks) requiring intravenous loop diuretic therapy
6. Able to be weighed
7. Sufficiently severe oedema to justify treatment by an intravenous infusion of furosemide of 10 mg/hour for at least 48 hours
8. Systolic blood pressure > or = 90 mmHg and considered to be haemodynamically stable, in the opinion of the Investigator
9. History of left ventricular ejection fraction (LVEF) < o = 40% confirmed in the last 18 months
10. NT-proBNP >1500 pg/ml or BNP >500 pg/ml
11. An eGFR of > or = 30mL/min/1.73 m2 using the MDRD study equation
12. Women of childbearing potential must agree to use 1 of the following methods of birth control from the date they sign the ICF until two months after the last dose of study drug:
a. Abstinence, when it is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Subject agrees to use an acceptable method of contraception should they become sexually active
b. Maintenance of a relationship with a male partner who has been surgically sterilized by vasectomy (the vasectomy procedure must have been conducted at least 60 days prior to the Screening Visit or confirmed via sperm analysis)
c. Barrier method (e.g., condom or occlusive cap) with spermicidal foam/gel/film/cream AND either hormonal contraception (oral, implanted, or injectable) or an intrauterine device or system
13. Willing to adhere to the study requirements for the length of the trial |
1. Disposición y capacidad para proporcionar un documento de consentimiento informado (DCI) firmado antes de participar en algún procedimiento asociado al estudio
2. Edad < o = 18 años
3. Antecedentes de insuficiencia cardiaca crónica durante un periodo mínimo de 1 mes
4. Haber recibido tratamiento con > o = 40 mg/día de furosemida o con > o = 1 mg/día de bumetanida o con > o = 10 mg/día de torasemida durante un periodo mínimo de 1 mes
5. Estar en observación o ingresado en el hospital y en tratamiento durante < o = 72 horas y que el motivo principal del ingreso sea, a criterio del investigador, insuficiencia cardiaca con congestión persistente (es decir, edema con fóvea de +2 por lo menos y/o un aumento de peso estimado de 8 kg respecto a un valor de referencia durante las últimas 4 semanas) que requiere tratamiento con diuréticos de asa por vía intravenosa
6. Que sea posible pesar al paciente
7. Edema de intensidad suficiente para justificar el tratamiento con una infusión intravenosa de furosemida a una dosis de 10 mg/hora durante un mínimo de 48 horas
Nota: la dosis deberá modificarse si el cuadro clínico así lo exige y, después de 48 horas con los tratamientos del estudio, deberá ajustarse a las necesidades del paciente
8. Presión arterial sistólica > o = 90 mmHg y hemodinámicamente estable, a criterio del investigador
9. Antecedentes de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < o = 40%, confirmada en los últimos 18 meses
10. NT-proBNP >1500 pg/ml o BNP >500 pg/ml
11. TFGe > o = 30 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación del estudio MDRD.
12. Las mujeres con capacidad de quedar embarazadas deben aceptar usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos a partir de la fecha de la firma del DCI hasta dos meses después de la última dosis del fármaco del estudio:
a. Abstinencia, cuando esté en concordancia con la preferencia y estilo de vida habitual de la paciente. La paciente acepta utilizar un método anticonceptivo adecuado en caso de que mantenga relaciones sexuales
b. Mantener relaciones con un hombre que se haya sometido a esterilización quirúrgica mediante vasectomía (la vasectomía deberá haberse efectuado por lo menos 60 días antes de la visita de selección o deberá confirmarse mediante un espermiograma)
c. Método de barrera (p. ej., preservativo o diafragma oclusivo) con espuma, gel, película o crema espermicida Y un método anticonceptivo hormonal (oral, implante o inyectable) o bien un dispositivo o sistema intrauterino
Nota: la incapacidad de quedar embarazada se define como la esterilización quirúrgica (p. ej., ooforectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas) o el estado posmenopáusico (definido como el cese permanente de la menstruación durante un mínimo 12 meses consecutivos antes de la visita de selección)
13. Disposición para cumplir los requisitos del estudio en el transcurso de todo el ensayo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Completely bedridden for >2 weeks prior to admission. Patients should at least have been able to go the toilet and back and to get out of bed for meals at some time during this
period
2. Known intolerance of furosemide
3. Acute coronary syndrome, stroke, or transient ischemic attack (TIA), coronary or peripheral revascularization procedures, valve procedures, OR any major surgical procedure within the previous 6 weeks
4. Invasive cardiac investigation and/or treatment (i.e. coronary angiography, percutaneous coronary intervention [PCI] or surgery) or other surgical procedure planned in the next 4 weeks
5. Use of intravenous radiographic contrast agent within 72 hours prior to screening or planned use during the study
6. Severe, in the investigators opinion, uncorrected valve disease or congenital heart disease as the cause for cardiac decompensation
7. Acute mechanical cause of decompensated heart failure such as papillary muscle rupture
8. Obstructive or infiltrative cardiomyopathy (e.g. amyloid, sarcoid, etc), suspected acute myocarditis, or heart failure related to an untreated metabolic condition (e.g. haemochromatosis)
9. Second or third degree heart block unless the subject has a ventricular pacemaker
10. Atrial fibrillation/flutter with sustained ventricular response of >130 bpm
11. Placement of a ventricular resynchronization device within the previous 6 weeks
12. Treatment or planned treatment with intravenous inotropic agents other than digoxin at any
time on this admission
13. Receipt of intravenous vasodilator therapy ≤ 6 hours prior to randomization
14. The presence of any mechanical assist device or listed for or a history of a heart transplant
15. Suspected systemic infection or pneumonia and/or the need for antibiotic treatment
between admission and time of consent. Patients given antibiotics without clear
justification can be included as long as it is appropriate to discontinue the antibiotics
16. Severe respiratory disease or anticipated need for mechanical respiratory support (i.e.
mechanical ventilation)
17. Anuric in the previous 24 hours
18. Haemoglobin <9 g/dL at screening or planned blood transfusions in the next 30 days
19. Serum potassium >5.5 mEq/L
20. Marked proteinuria suggestive of nephrotic syndrome
21. Estimated GFR (eGFR) as per MDRD equation <30 ml/min
22. Serum albumin of < 2.8 g/dL
23. Liver enzymes (alanine aminotransferase [ALT] and/or aspartate aminotransferase [AST])
elevation >5 times the upper limit of normal (ULN)
24. Total bilirubin >2.0 times ULN in the absence of Gilbert’s Syndrome
25. Known active hepatitis B, hepatitis C or Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, or diagnosis of immunodeficiency
26. Known active drug or alcohol abuse within 1 year of the Screening Visit at the discretion of the Investigator (i.e. 15 or more drinks for men per week or 8 or more for women).
27. Currently receiving treatment with chemotherapeutic agents or immunosuppressant agents or having received prior radiation therapy to the chest
28. Current or planned ultrafiltration, paracentesis, haemofiltration or dialysis
29. Currently receiving treatment with any intravenous steroid or > 5 mg of oral prednisone (or equivalent)
30. Recipient of stem cell or gene therapy or current therapeutic investigational devices
31. Participation in another clinical trial with an investigative product within 3 months prior to the Screening Visit
32. Any significant acute or chronic medical or psychiatric illness or social situation that, in the judgment of the Investigator, could compromise a subject’s safety, limit subject’s ability to complete the study and follow-up period, and/or compromise the objectives of the study
33. Women who are pregnant, planning to become pregnant, or lactating
34. Currently receiving treatment with therapeutic doses of any of the novel or direct oral anticoagulants (vitamin K antagonist are permitted)
35. Currently receiving treatment with sacubitril (Entresto™)
Note: This is because, currently, there is a lack of interaction data available
36. Hypersensitivity to elamipretide or any of its excipients |
1. Estar completamente encamado durante un periodo >2 semanas antes del ingreso. Los pacientes deberán haber sido capaces de, por lo menos, ir al y volver del servicio y de levantarse de la cama para las comidas en algún momento durante dicho periodo
2. Intolerancia conocida a la furosemida
3. Síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT), procedimientos de revascularización coronaria o periférica, procedimientos valvulares O cualquier procedimiento de cirugía mayor en las 6 semanas anteriores
4. Estudio y/o tratamiento cardiaco invasivo (es decir, angiografía coronaria, intervención coronaria percutánea [ICP] o cirugía) u otros procedimientos quirúrgicos previstos en las próximas 4 semanas
5. Uso de un medio de contraste radiográfico intravenoso en las 72 horas previas a la selección o uso previsto de dicho medio en el transcurso del estudio
6. A criterio del investigador, valvulopatía grave no corregida o cardiopatía congénita grave como causa de descompensación cardiaca
7. Causa mecánica aguda de la insuficiencia cardiaca descompensada, como por ejemplo ruptura del músculo papilar
8. Miocardiopatía obstructiva o infiltrativa (p. ej., amiloidosis, sarcoidosis, etc.), sospecha de miocarditis aguda, o insuficiencia cardiaca asociada a una afección metabólica no tratada (p. ej. hemocromatosis)
9. Bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado, a menos que el paciente tenga un marcapasos ventricular
10.Fibrilación o aleteo auricular con respuesta ventricular sostenida >130 lpm
11.Colocación de un dispositivo de resincronización ventricular en las 6 semanas anteriores
12.Tratamiento o tratamiento programado con fármacos inotrópicos por vía intravenosa, distintos de la digoxina, en algún momento durante su hospitalización actual
13.Haber recibido tratamiento vasodilatador por vía intravenosa ≤ 6 horas antes de la aleatorización
14.Presencia de cualquier dispositivo de asistencia mecánica o en lista de espera para trasplante cardiaco o antecedentes de trasplante cardiaco
15.Sospecha de infección sistémica o neumonía y/o necesidad de tratamiento antibiótico entre el ingreso y el momento de otorgar el consentimiento. Los pacientes que reciban antibióticos sin una justificación clara pueden ser incluidos siempre y cuando sea adecuado suspender los antibióticos
16.Enfermedad respiratoria grave o previsión de la necesidad de asistencia respiratoria mecánica (es decir, ventilación mecánica)
17.Anuria en las 24 horas anteriores
18.Hemoglobina <9 mg/dl en la selección o transfusiones de sangre programadas en los próximos 30 días
19.Potasio sérico >5.5 mEq/l
20.Proteinuria importante sugestiva de síndrome nefrótico
21.TFG estimada (TFGe) según la ecuación MDRD <30 ml/min
22.Albúmina sérica < 2,8 g/dl
23.Elevación de los valores de enzimas hepáticas (alanina-aminotransferasa [ALT] y/o aspartato-aminotransferasa [AST]) >5 veces el límite superior de normalidad (LSN)
24.Bilirrubina total >2,0 veces el LSN en ausencia de síndrome de Gilbert
25.Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o diagnóstico de una inmunodeficiencia
26.Drogadicción o alcoholismo conocidos durante el año previo a la visita de selección, a criterio del investigador (es decir, 15 o más copas en el caso de los hombres u 8 o más copas en el caso de las mujeres)
27.Estar recibiendo actualmente tratamiento con antineoplásicos o inmunosupresores o haber recibido anteriormente radioterapia torácica
28.Ultrafiltración, paracentesis, hemofiltración o diálisis, actual o programada
29.Estar recibiendo actualmente tratamiento con algún corticoesteroide intravenoso o >5 mg de prednisona oral (o equivalente)
30.Receptor de trasplante de células progenitoras, de terapia génica o de dispositivos terapéuticos en investigación
31.Participación en otro ensayo clínico con un producto en investigación en los 3 meses previos a la visita de selección
32.Cualquier enfermedad orgánica o psiquiátrica importante, aguda o crónica, o situación social que, a criterio del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente, limitar su capacidad de completar el estudio y el periodo de seguimiento, y/o podría comprometer los objetivos del estudio
33.Mujeres embarazadas, mujeres que tengan previsto quedar embarazadas o mujeres en periodo de lactancia
34.Estar recibiendo actualmente tratamiento con dosis terapéuticas de alguno de los anticoagulantes orales nuevos o de acción directa (se permiten los antagonistas de la vitamina K)
35.Estar recibiendo actualmente tratamiento con sacubitrilo (Entresto™)
Nota: esto se debe a que en la actualidad no existen datos disponibles sobre interacción
36.Hipersensibilidad a elamipretida o a alguno de sus excipientes |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in NT-proBNP between Baseline and Day 8/Early Discharge |
| variación en los valores de NT-proBNP entre la evaluación basal y el día 8/alta precoz |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Day 8 or early discharge |
| En el Día 8 o alta temprana |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
_Clinical Improvement
a. Renal function (eGFR as per MDRD)
b. Body weight
c. Body weight per mg of furosemide administered
d. Clinical status (e.g. patients and physician global assessment and treatment failures)
e. The average dose of diuretic (furosemide – adjusted for thiazide dose
if administered)
_The plasma pharmacokinetics (PK) of elamipretide, its metabolites, and furosemide following a single dose and multiple doses of elamipretide in a selected number of patients
_Pharmacokinetics
The following plasma PK parameters will be determined for elamipretide (MTP-131), its metabolites (M1 and M2), and furosemide where possible and appropriate:
Day 1: Cmax, Tmax, AUC(0-last), AUC(0-inf), AUC%extrap, t½, Cl, Vd, MRT
Day 7: Cmin,ss, Cmax,ss, Tmax, AUC(0-tau),ss, AUC(0-last), AUC(0-inf), AUC%extrap, t½, Vd
Additional Parameters: Cmax, Cmin on Days 2 - 6, P/T fluctuation (%) under steady state conditions, accumulation ratio for Cmax and AUC(0-tau)
_ Treatment failures will be defined as any of the following criteria, should they occur before the assessment on Day 8/Early Discharge:
a. Cardiovascular Death
b. The need to increase the dose of IV furosemide to >10 mg/hour or equivalent
c. The need to add new therapy or increase therapy of a thiazide or thiazide-like diuretic to a loop diuretic
d. The need for intravenous inotropic agents (not including digoxin)
e. The need for mechanical circulatory support
f. The need for intubation and mechanical ventilation
g. The need for renal replacement therapy or ultrafiltration
h. Not medically fit for discharge at Safety Follow-Up Visit |
- Mejora Clínica:
a. Función renal (TFGe según la ecuación MDRD)
b. Peso corporal
c. Peso corporal por mg de furosemida administrada
d. Estado clínico (p. ej., evaluación global de los pacientes y del médico y fracasos terapéuticos)
e. La dosis diaria promedio de diurético (furosemida, ajustada según la dosis de tiazida en caso de que se administre)
- La farmacocinética (FC) plasmática de elamipretida, de sus metabolitos y de la furosemida después de la administración de una dosis única y de múltiples dosis de elamipretida, en un conjunto seleccionado de pacientes
- Farmacocinética
Se determinarán los siguientes parámetros FC en plasma de la elamipretida (MTP-131), sus metabolitos (M1 y M2) y la furosemida, cuando sea posible y adecuado:
Día 1: Cmáx, Tmáx, AUC(0-último), AUC(0-inf), AUC%extrap, t½, Cl, Vd, TMP
Día 7: Cmín,eq, Cmáx,eq, Tmáx, AUC(0-tau),eq, AUC(0-último), AUC(0-inf), AUC%extrap, t½, Vd
Parámetros adicionales: Cmáx, Cmín los días 2 – 6, fluctuación entre la concentración máxima y mínima (%) en estado de equilibrio, índice de acumulación para la Cmáx y el AUC(0-tau)
Los fracasos terapéuticos se definirán como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes criterios, en caso de que se presenten antes de la evaluación del día 8/alta precoz:
a. Muerte por causa cardiovascular
b. Necesidad de incrementar la dosis de furosemida i.v. a >10 mg/hora o equivalente
c. Necesidad de agregar un nuevo diurético tiazídico, o análogo a un tiazídico, a un diurético de asa
d. Necesidad de fármacos inotrópicos por vía intravenosa (sin incluir la digoxina)
e. Necesidad de asistencia circulatoria mecánica
f. Necesidad de intubación y ventilación mecánica
g. Necesidad de tratamiento renal sustitutivo o ultrafiltración
h. Falta de idoneidad clínica para recibir el alta en la visita de seguimiento |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary efficacy endpoints will assess changes from baseline to Day 3 and Day 8 or Early Discharge |
| Todas las variables secundarias de eficacia evaluarán los cambios desde el inicio hasta el día 3 y el Día 8 o alta temprana |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Netherlands |
| Poland |
| Serbia |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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