| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory tumors in children |
| Bambini, adolescenti e giovani adutli con tumori refrattari o alla ricaduta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or refractory tumors in children |
| Bambini, adolescenti e giovani adutli con tumori refrattari o alla ricaduta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049280 |
| E.1.2 | Term | Solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024329 |
| E.1.2 | Term | Leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I: To define or validate that the adult single agent RP2D of the selected drug or combination of drugs is safe in children/adolescents and/or that the PK profile is equivalent to that seen in adults, in pediatric/adolescent patients with malignancies which are recurrent or refractory to standard therapy.
Phase II: To determine the preliminary activity (as measured by tumor response) of these agents in patients harboring specific molecular alterations or tumor types that may be associated with the mechanism of action of these drugs (i.e. molecularly enriched patient cohorts, where possible).
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Fase I: definire o confermare che il singolo agente alla RP2D dell’adulto del farmaco selezionato o della combinazione di farmaci selezionati sia sicuro nei bambini/adolescenti ed equivalente a quello osservato negli adulti, nei pazienti pediatrici/adolescenti con tumori maligni alla ricaduta o refrattari alla terapia standard.
Fase II: determinare l'attività preliminare (misurata in termini di risposta tumorale) di questi agenti in pazienti che siano portatori di specifiche alterazioni molecolari o tipi di tumore che possono essere associati al meccanismo d'azione di questi farmaci (coorti di pazienti selezionati in base alle alterazioni molecolari specifiche “enriched”, ove possibile). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
1.To characterize the toxicity profile of the agent(s) in pediatric/ adolescent patients.
2.To characterize single or multiple-dose PK of the agent(s).
3.To evaluate the progression free survival and incidence of long responders (>6 months).
4.To evaluate whether the response rate is higher in the enriched population as compared to the non-enriched population overall, by targeted treatment and by arm.
Exploratory:
1.To explore, define and/or validate pharmacodynamic biomarkers of target inhibition, where possible.
2.To explore relationships between measures of tumor expression of the molecular target(s), circulating tumor DNA and tumor growth.
3. To explore the expression of immunomarker (Arm J)
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Secondari:
1. Caratterizzare il profilo di tossicità dell'agente/i in pazienti pediatrici/adolescenti.
2. Caratterizzare la farmacocinetica dell'agente/i.
3. Valutare la sopravvivenza libera da progressione e l'incidenza dei responder a lungo termine (> 6 mesi).
4. Valutare se il tasso di risposta è più alto nella popolazione arricchita rispetto alla popolazione non arricchita, mediante trattamento mirato e per braccio.
Esplorativi:
1. Esplorare, definire e/o validare i biomarcatori farmacodinamici (Pd) dell'inibizione del target, ove possibile.
2. Esplorare le relazioni tra le misure dell'espressione dei bersagli molecolari nel tumore, il DNA circolante e la crescita del tumore.
3. Esplorare l'espressione di immunomarker (braccio J) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be diagnosed with a haematologic or solid tumor malignancy that has progressed despite standard therapy, or for which no effective standard therapy exists.
2. Age < 18 years at inclusion; patients 18 years and older may be included after discussion with the sponsor if they have a pediatric recurrent/refractory malignancy.
3. Patients must have had advanced molecular profiling of their recurrent or refractory tumor i.e. at the time of disease progression/relapse; exceptionally patients with advanced molecular profiling at diagnosis may be allowed.
4. Evaluable or measurable disease as defined by standard imaging criteria for the patient’s tumor type (RECIST v1.1, RANO criteria for patients with HGG, INRC criteria for patients with NB, Leukemia criteria, etc.).
5. Performance status: Karnofsky performance status (for patients >12 years of age) or Lansky Play score (for patients =12 years of age) = 70%.
6. Life expectancy = 3 months
7. Adequate organ function:
8. Able to comply with scheduled follow-up and with management of toxicity.
9. Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to initiation of treatment.
10. For all oral medications patients must be able to comfortably swallow capsules (except for those for which an oral solution is available; nasogastric or gastrostomy feeding tube administration is allowed only if indicated).
11. Written informed consent from parents/legal representative, patient, and age-appropriate assent before any study-specific screening procedures are conducted, according to local, regional or national guidelines.
12. Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the same according to local requirements.
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I pazienti devono avere una diagnosi di neoplasia ematologica o tumore solido in progressione nonostante la terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard efficace.
2. Età <18 anni al momento dell’inclusione; i pazienti di età pari o superiore a 18 anni possono essere inclusi successivamente a discussione con lo Sponsor se hanno un tumore pediatrico recidivato/ refrattario.
3. Il tumore del paziente deve essere stato caratterizzato mediante un profilo molecolare avanzato (cioè, WES/WGS +/- RNAseq) quando è stato definito recidivo o refrattario: al momento della progressione della malattia o alla ricaduta; eccezionalmente, possono essere ammessi i pazienti con un profilo molecolare avanzato alla diagnosi.
4. Malattia valutabile o misurabile come definita dai criteri standard di diagnostica per immagini per il tipo di tumore del paziente (RECIST v1.1, criteri RANO per i pazienti con HGG, criteri INRC per i pazienti con NB, criteri per Leucemia, ecc.).
5. Performance status: scala di valutazione di Karnofsky (per pazienti con età >12 anni) o Lansky Play score (per pazienti con età =12 anni) con punteggio =70%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o di disabilità neurologica stabile, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulanti allo scopo di valutare il punteggio di Performance status.
6. Aspettativa di vita =3 mesi
7. Adeguata funzionalità d’organo;
8. In grado di aderire ai follow-up programmati e alla gestione della tossicità.
9. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urine entro le 72 ore precedenti l'inizio del trattamento. Le donne sessualmente attive in età fertile devono concordare l'utilizzo di contraccezione accettabile e appropriata durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. I pazienti maschi sessualmente attivi devono accettare di usare il preservativo durante lo studio e per almeno 6 mesi (7 mesi per il braccio J) dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. La contraccezione accettabile è specificata nell'appendice 12.
10. Per tutti i farmaci orali i pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule (ad eccezione di quelli per i quali è disponibile una soluzione orale); la somministrazione tramite sondino nasogastrico o gastrostomia è consentita solo se clinicamente indicata.
11. Consenso informato scritto dei genitori/rappresentanti legali (o del paziente ed eventuale assenso in base all'età) prima che sia condotta qualsiasi procedura studio-specifica di screening, secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.
12. Paziente che abbia la copertura del Sistema Sanitario Nazionale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with symptomatic central nervous system (CNS) metastases who are neurologically unstable or require increasing doses of corticosteroids or local CNS-directed therapy to control their CNS disease. Patients on stable doses of corticosteroids for at least 7 days prior to receiving study drug may be included.
2. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter drug absorption of oral drugs (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, or malabsorption syndrome).
3. Clinically significant, uncontrolled heart disease (including history of any cardiac arrhythmias, e.g., ventricular, supraventricular, nodal arrhythmias, or conduction abnormality, unstable ischemia, congestive heart failure within 12 months of screening)
4. Active viral hepatitis or known human immunodeficiency virus (HIV) infection or any other uncontrolled infection.
5. Presence of any = CTCAE grade 2 treatment-related toxicity with the exception of alopecia, ototoxicity and peripheral neuropathy.
6. Systemic anticancer therapy within 21 days of the first study dose or 5 times its half-life, whichever is less.
7. Previous myeloablative therapy with autologous hematopoietic stem cell rescue within 8 weeks of the first study dose
8. Allogeneic stem cell transplant within 3 months prior to the first dose. Patients receiving any agent to treat or prevent graft-versus-host disease (GVHD) post bone marrow transplant are not eligible for this trial.
9. Radiotherapy (non-palliative) within 21 days prior to the first dose of drug (or within 6 weeks for therapeutic doses of MIBG or craniospinal irradiation).
10. Major surgery within 21 days of the first dose. Gastrostomy, ventriculo-peritoneal shunt, endoscopic ventriculostomy, tumor biopsy and insertion of central venous access devices are not considered major surgery, but for these procedures, a 48 hour interval must be maintained before the first dose of the investigational drug is administered.
11. Currently taking medications with a known risk of prolonging the QT interval or inducing Torsades de Pointes (Refer to Appendix 8).
12. Currently taking medications that are mainly metabolized by CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or the drug transporters Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 and OCT2 and have a low therapeutic index that cannot be discontinued at least 7 days or 5 x reported elimination half-life prior to start of treatment with any of the investigational drugs and for the duration of the study (Refer to Appendix 9).
13. Known hypersensitivity to any study drug or component of the formulation.
14. Pregnant or nursing (lactating) females.
15. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of the first dose of study drug. |
1. Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (CNS) che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi o terapia locale sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) per controllare la loromalattia del SNC. Possono essere inclusi i pazienti con dosi stabili di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima di ricevere il farmaco in studio.
2. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci orali (per esempio malattie ulcerose, nausea non controllata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
3. Cardiopatia clinicamente significativa e incontrollata (compresa storia di aritmia cardiaca, per esempio, ventricolare, sopraventricolare, aritmie nodali, o anomalia nella conduzione), ischemia instabile, insufficienza cardiaca congestizia entro 12 mesi dallo screening.
4. Epatite virale attiva o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota o qualsiasi altra infezione incontrollata.
5. Presenza di qualsiasi tossicità correlata ai trattamenti precedenti =CTCAE di grado 2, con l'eccezione di alopecia, ototossicità o neuropatia periferica.
6. Terapia antitumorale sistemica entro 21 giorni dalla prima dose dello studio o 5 volte la sua emivita, a seconda di quale sia il periodo minore.
7. Precedente terapia mieloablativa con salvataggio di cellule staminali ematopoietiche autologhe entro le 8 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
8. Trapianto di cellule staminali allogeniche nei 3 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio. Non sono idonei per questo studio i pazienti che ricevono un qualsiasi agente per il trattamento o la prevenzione di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD, Graft-Versus Host Disease ) dopo il trapianto di midollo osseo.
9. Radioterapia (non palliativa) entro 21 giorni prima della prima dose di farmaco (o entro le 6 settimane per dosi terapeutiche di MIBG o irradiazione craniospinale).
10. Chirurgia maggiore entro i 21 giorni dalla prima dose. Gastrostomia, shunt ventricolo-peritoneale, ventricolostomia endoscopica, biopsia tumorale e inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi chirurgici maggiori, ma per queste procedure deve essere mantenuto un intervallo di 48 ore prima della somministrazione della prima dose del farmaco sperimentale.
11. Assunzione in corso di farmaci con un rischio noto di prolungamento dell’intervallo QT o di induzione di Torsione di punta (fare riferimento all'Appendice 8).
12. Assunzione in corso di farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A4 / 5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o da trasportatori di farmaci Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 e che hanno un basso indice terapeutico che non possono essere sospesi almeno 7 giorni o
5 volte x l’emivita di eliminazione riportata, prima dell'inizio del trattamento con uno qualsiasi dei farmaci sperimentali e per la durata dello studio (fare riferimento all'Appendice 9).
13. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio o componente della formulazione.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Paziente vaccinato con vaccini vivi e attenuati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The recommended phase II dose (RP2D) will be defined as the adult recommended dose (adjusted for weight or BSA) if toxicity and PK profiling are similar in children and in adults, or a higher dose, providing it is below the maximum tolerated dose (MTD).
The maximum tolerate dose (MTD) will be defined as the dose associated with or closest to 25% of DLTs in cycle 1.
Dose Limiting Toxicities (DLT) will be defined using CTC-AE v4.03.
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La dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) verrà definita corrispondente a quella degli adulti (aggiustata per peso o BSA – Body Surface Area) se la tossicità e il profilo di farmacocinetica risulteranno simili nella popolazione pediatrica e negli adulti, o una dose più alta di quella degli adulti se inferiore o uguale alla massima dose tollerata identificata nello studio (MTD).
La dose massima tollerata (MTD) verrà definita come la dose associate a DLT al ciclo 1 o quella che si avvicina di più con un’approssimazione del 25%
La Dose Limiting Toxicities (DLT) verrà definita utilizzando i CTCAE v4.03. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall response rate (ORR), duration of response (DOR), progression-free survival (PFS); Adverse Events; PK parameters, including but not limited to plasma concentration time profiles, AUClast, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Clearance, Half-life time.; Relationship between the molecular profile of the tumor samples and tumor growth measured as modification of the sum of the diameters of the target lesions over time. |
| Il tasso di risposta globale, overall response rate (ORR); la durata della risposta, duration of response (DoR) e la data di progressione,; Gli eventi avversi verranno descritti in accordo ai NCI CTCAE V4.03; I parametri di farmaconinetica (PK) includeranno i profili di concentrazioni plasmatiche a diversi tempi, area sotto la curva AUClast, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Clearance, tempo di dimezzamento.; Esplorare le correlazioni tra il profilo molecolare del campione tumorale, il DNA tumorale circolante e la crescita tumorale calcolata come somma dei diametri delle lesioni target nel corso del tempo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall response rate (ORR), duration of response (DOR) will be defined as the time period between the first documented response (PR or CR) and the time of progression. Duration of response for patients free of progression at the cut-off date will be censored at the last Imaging response scan date; progression-free survival (PFS) will be defined as the time from treatment initiation until the date of first documented progression or death from any cause. Patients alive and free of progression at the cut-off date will be censored at the last assessment date.
; Every treatment cycle; The detection times change according to the treatment arms; Timepoint: at enrollment, at 1 week, at 2° cycle, every two cylces up to progression of desease |
ORR e DoR verranno definiti come il periodo tra la data in cui viene definita per la prima volta una risposta (parziale, PR, o completa, CR)
PFS verrà definita secondo i criteri RECIST v1.1, RANO per i pazienti con HGG, INRC per i pazienti con neuroblastoma, etc.; Verrano rilevati durante tutti i cicli di trattamento; I tempi di rilevazione cambiano a seconda dei diversi bracci di trattamento; I prelievi verranno eseguita all'arruolamento, a distanza di 1 settimana, al 2°ciclo e ogni 2 cicli fino alla progressione di malattia |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studi di fase 1/2, basket trial multi braccio |
| 1/2 multi-arm basket trial |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 126 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 126 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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