Clinical Trial Results:
A Phase 3b, Two-part, Multicenter, One Year Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of the Safety, Pharmacokinetics, Tolerability, and Efficacy of Tolvaptan followed by a Two Year Open-label Extension in Children and Adolescent Subjects with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
Summary
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EudraCT number |
2016-000187-42 |
Trial protocol |
GB DE IT BE |
Global end of trial date |
17 Nov 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 May 2022
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First version publication date |
29 May 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
156-12-298
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02964273 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.
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Sponsor organisation address |
2440 Research Boulevard, Rockville, United States, 20850
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Public contact |
Global Clinical Development, Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., clinicaltransparency@otsuka-us.com
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Scientific contact |
Global Clinical Development, Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., clinicaltransparency@otsuka-us.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001231-PIP02-13 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Nov 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Nov 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the long term safety of treatment with tolvaptan in a pediatric and adolescent ADPKD population.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Assent Form and subject legal guardians read and signed Informed Consent Form. Written informed consent was freely obtained from all subject’s guardian(s) or legally acceptable representative(s), as applicable for local laws.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 29
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Worldwide total number of subjects |
91
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EEA total number of subjects |
91
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
25
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Adolescents (12-17 years) |
66
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects took part in the study at 18 sites in Belgium, Germany, Italy, and the United Kingdom from 23 September 2016 to 17 November 2021. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 91 subjects with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) were randomised into 2 groups in a 1:1 ratio to receive tolvaptan or a matching placebo. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Phase A: Double-blind Period (12 Months)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Phase A: Tolvaptan | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), and starting doses based on their weight as per the following specifications: ≥20 to 45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tolvaptan
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Investigational medicinal product code |
OPC-41061
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Other name |
JINARC®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tolvaptan spray-dried, immediate release tablets
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Arm title
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Phase A: Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received matching-placebo tablets, orally as a split-dose (with the first dose taken upon awakening and second dose taken approximately 8 hours later), and starting dose based on their weight as per the following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tolvaptan Matching-placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tolvaptan matching-placebo tablets
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. |
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Period 2
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Period 2 title |
Phase B: Open-label Period (24 Months)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Phase B: Prior Tolvaptan | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Qualified subjects (defined as those who were willing to continue in the trial and who did not have any adverse events [AEs] that would require investigational medicinal product [IMP] discontinuation) who received tolvaptan and completed Phase A were enrolled in Phase B and received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), and starting dose based on their body weight as per following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 24 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tolvaptan
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Investigational medicinal product code |
OPC-41061
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Other name |
JINARC®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tolvaptan spray-dried, immediate release tablets
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Arm title
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Phase B: Prior Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Qualified subjects (defined as those who were willing to continue in the trial and who did not have any AEs that would require IMP discontinuation) who received matching-placebo and completed Phase A, were enrolled in Phase B and received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), based on their current body weight as per following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 24 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tolvaptan
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Investigational medicinal product code |
OPC-41061
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Other name |
JINARC®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tolvaptan spray-dried, immediate release tablets
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Notes [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 2 Phase A: Tolvaptan completers did not enter Phase B. 1 Phase A: Placebo completer did not enter Phase B. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Phase A: Tolvaptan
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Reporting group description |
Subjects received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), and starting doses based on their weight as per the following specifications: ≥20 to 45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase A: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received matching-placebo tablets, orally as a split-dose (with the first dose taken upon awakening and second dose taken approximately 8 hours later), and starting dose based on their weight as per the following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Phase A: Tolvaptan
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Reporting group description |
Subjects received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), and starting doses based on their weight as per the following specifications: ≥20 to 45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||
Reporting group title |
Phase A: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received matching-placebo tablets, orally as a split-dose (with the first dose taken upon awakening and second dose taken approximately 8 hours later), and starting dose based on their weight as per the following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||
Reporting group title |
Phase B: Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Qualified subjects (defined as those who were willing to continue in the trial and who did not have any adverse events [AEs] that would require investigational medicinal product [IMP] discontinuation) who received tolvaptan and completed Phase A were enrolled in Phase B and received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), and starting dose based on their body weight as per following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 24 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||
Reporting group title |
Phase B: Prior Placebo
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Reporting group description |
Qualified subjects (defined as those who were willing to continue in the trial and who did not have any AEs that would require IMP discontinuation) who received matching-placebo and completed Phase A, were enrolled in Phase B and received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), based on their current body weight as per following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 24 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. |
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End point title |
Phase A: Change From Baseline in Spot Urine Osmolality (Pre-morning Dose) [1] | ||||||||||||||||||
End point description |
Urine osmolality is a measure of urine concentration, measured by osmometer, which evaluates the freezing point depression of a solution and supplies results as milliosmoles per kilogram of water. Spot urine osmolality was determined for urine samples collected immediately prior to morning dosing for Day 1 (Baseline), and Week 1 for all subjects. Sample was taken after the first morning’s void and was provided as a mid-stream, clean catch sample. All subjects were fasting. The Full Analysis Set (FAS) included all subjects who were randomised to a treatment group, received at least 1 dose of the investigational medicinal product (IMP), and had both a Phase A baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, and Week 1 of Phase A
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: Change From Baseline in Specific Gravity (Pre-morning Dose) [2] | ||||||||||||||||||
End point description |
Urine specific gravity is a measure of the concentration of solutes in the urine and provides information on the kidney’s ability to concentrate urine. Spot urine sample for determination of specific gravity was collected immediately prior to morning dosing for Day 1 (Baseline), and Week 1 for all subjects. Sample was taken after the first morning’s void and was provided as a mid-stream, clean catch sample. All subjects were fasting. The FAS included all subjects who were randomised to a treatment group, received at least 1 dose of the IMP, and had both a Phase A baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation. n=Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, and Week 1 of Phase A
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: Percent Change From Phase A Baseline in Height-Adjusted Total Kidney Volume (htTKV) as Measured by Magnetic Resonance Imaging (MRI) | ||||||||||||
End point description |
htTKV is used in subjects with autosomal dominant polycystic kidney disease to predict the onset of renal insufficiency. The FAS included all subjects who were randomised to a treatment group, received at least 1 dose of the IMP, and had both a Phase A baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, and Month 12 of Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A and B: Mean 24-hour Fluid Balance Prior to Week 1 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were instructed to record all fluid taken and all urine output for the 24-hour period. The FAS for Phase A included all subjects who were randomised to a treatment group, received at least 1 dose of the IMP, and had both a Phase A Baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation. The FAS for Phase B included all subjects who enrolled to Phase B, received at least 1 dose of the IMP, and had both a baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation in Phase B. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Prior to Week 1 in Phase A and B
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: Change From Baseline in Renal Function (Estimated Glomerular Filtration Rate [eGFR] by Schwartz Formula) at Each Clinic Visit in Phase A | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Renal function was assessed by estimated eGFR calculated by the Schwartz formula (eGFR = 0.413 × height [cm] /serum creatinine mg/dL), expressed as mean change in eGFR at the specified time points. The units for the data reported are milliliter per minute per 1.73 meter square (mL/min/1.73 m^2). The FAS included all subjects who were randomised to a treatment group, received at least 1 dose of the IMP, and had both a Phase A baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation. n=Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase A Baseline, Week 1, Months 1, 6, and 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase B: Change From Phase B Baseline in Renal Function (eGFR by Schwartz Formula) at Each Clinic Visit in Phase B | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Renal function was assessed by estimated eGFR calculated by the Schwartz formula (eGFR = 0.413 × height [cm] /serum creatinine mg/dL), expressed as mean change in eGFR at the specified time points. The FAS for Phase B included all subjects who enrolled to Phase B, received at least 1 dose of the IMP, and had both a baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation in Phase B. n=Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase B Baseline, Week 1, Months 1, 6, 12, 18, and 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase B: Percent Change From Phase B Baseline in htTKV as Measured by MRI at Month 12 and Month 24 | ||||||||||||||||||
End point description |
htTKV is used in subjects with autosomal dominant polycystic kidney disease to predict the onset of renal insufficiency. The FAS for Phase B included all subjects who enrolled to Phase B, received at least 1 dose of the IMP, and had both a baseline and at least 1 postbaseline efficacy evaluation in Phase B. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Phase B Baseline, Months 12, and 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: 24-hour Urine Volume | ||||||||||||
End point description |
Urine volume refers to the quantity of urine produced per unit of time. The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 hours post dose after Month 1 on study medication in Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: 24-hour Fluid Intake | ||||||||||||
End point description |
Daily fluid intake (total water) is defined as the amount of water consumed from foods, plain drinking water, and other beverages. The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 hours post dose after Month 1 on study medication in Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: 24-hour Fluid Balance | ||||||||||||
End point description |
Fluid balance is a term used to describe the balance of the input and output of fluids in the body to allow metabolic processes to function correctly. The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 hours post dose after Month 1 on study medication in Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: 24-hour Sodium Clearance | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Data was categorised and reported based on the total daily dose for the given time point of 0-24 hours. The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point. 9999 = The mean or standard deviation was not estimable due to lower number of subjects with event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 hours post dose after Month 1 on study medication in Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: 24-hour Creatinine Clearance | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Creatinine is produced from the metabolism of protein, when muscles burn energy. Most creatinine is filtered out of the blood by the kidneys and excreted in urine. The creatinine clearance value is determined by measuring the concentration of endogenous creatinine (that which is produced by the body) in both plasma and urine. Data was categorised and reported based on the total daily dose for the given time point of 0-24 hours. The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis for the specified category. 9999 = The mean or standard deviation was not estimable due to lower number of subjects with event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 hours post dose after Month 1 on study medication in Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: 24-hour Free Water Clearance | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Data was categorised and reported based on the total daily dose for the given time point of 0-24 hours. The Dense PK/PD Population included a subset of subjects half on tolvaptan and half on placebo, in the 12 to 17 year old age group who had dense PK sampling after at least 1 month on IMP. Overall number analysed are the number of subjects with data available for analyses. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis for the specified category. 9999 = The mean or standard deviation was not estimable due to lower number of subjects with event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 hours post dose after Month 1 on study medication in Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: Percentage of Each Tanner Stage by Gender and Age Compared to Normative Populations | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tanner stages is a scale that defines physical measurements of development based on external primary and secondary sex characteristics. It was used in this study to assess pubertal development with values ranging from Stage 1 (pre-pubertal characteristics) to Stage 5 (adult or mature characteristics). Only those categories with at least one subject with event are reported. The Phase A Safety Set included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of IMP in Phase A.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Baseline, Months 6 and 12 of Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase B: Percentage of Each Tanner Stage by Gender and Age Compared to Normative Populations | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Tanner stages is a scale that defines physical measurements of development based on external primary and secondary sex characteristics. It was used in this study to assess pubertal development with values ranging from Stage 1 (pre-pubertal characteristics) to Stage 5 (adult or mature characteristics). Only those categories with at least one subject with event are reported. The Phase B Safety Set included all subjects who were enrolled in Phase B and received at least 1 dose of IMP in Phase B. End of Treatment = EOT.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Baseline, Months 6, 12, 18, and 24 of Phase B
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: Change From Baseline in Growth Percentile by Gender and Age | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The growth percentile was based on the assessment of height and weight. The Phase A Safety Set included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of IMP in Phase A. Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point. Change From Baseline = CFB, End of Treatment = EOT. 9999 = The mean or standard deviation was not estimable due to lower number of subjects with event. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Baseline, Months 6 and 12 of Phase A
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase B: Change From Baseline in Growth Percentile by Gender and Age | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The growth percentile was based on the assessment of height and weight. The Phase B Safety Set included all subjects who were enrolled in Phase B and received at least 1 dose of IMP in Phase B. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point. Change from Baseline = CFB, End of Treatment = EOT. 9999 = The mean or standard deviation was not estimable due to lower number of subjects with event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Baseline, Months 6, 12, 18, 24 of Phase B
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A: Change From Baseline in Creatinine Value | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Phase A Baseline is the last pre-dose evaluation. The Last Visit is the last available post-baseline evaluation including early term. The Phase A Safety Set included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of IMP in Phase A. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point. 9999 = The mean or standard deviation was not estimable due to lower number of subjects with event. As prespecified in the protocol, data for safety is reported by the treatment group (Phase A: Tolvaptan and Phase A: Placebo)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 1, Months 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, Follow Up Day 7, End of Treatment, and Last Visit
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase B: Change From Baseline in Creatinine Value | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Phase B Baseline is the last evaluation prior to the first dose in Phase B. The Last Visit is the last available post-baseline evaluation including early term. The Phase B Safety Set included all subjects who were enrolled in Phase B and received at least 1 dose of IMP in Phase B. n = Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point. 9999 = The mean or standard deviation was not estimable due to lower number of subjects with event. As prespecified in the protocol, data for safety is reported by the treatment group (Phase A: Tolvaptan and Phase A: Placebo)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 1, Months 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, Follow Up Day 7, End of Treatment, and Last Visit
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A and B: Percentage of Subjects With Potentially Clinically Significant Abnormalities in Vital Signs | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Vital signs=measurements of respiratory rate, blood pressure, body temperature and pulse. Any value outside the normal range was flagged for the attention of the investigator who assessed whether or not a flagged value is of clinical significance. Only those categories with at least one subject with event are reported. The Phase A Safety Set included all subjects who were randomized and received at least 1 dose of IMP in Phase A. The Phase B Safety Set included all subjects who were enrolled in Phase B and received at least 1 dose of IMP in Phase B. n=Number analysed is the number of subjects with at least one post-baseline numeric result for the given vital sign parameter. Pulse rate(PR) is measured in beats per minute(BPM), Systolic and Diastolic Blood Pressure (BP) is measured in millimetre of mercury (mmHg). As prespecified in the protocol, data for safety is reported by the treatment group (Phase A: Tolvaptan, Phase A: Placebo, Phase B: Prior Tolvaptan).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 14 days post last dose (up to approximately 37 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A and B: Percentage of Subjects With Potentially Clinically Significant Abnormalities in Laboratory Test Results Including Liver Function Tests (LFTs) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Parameters=haematology,chemistry,urinalysis,&LFTs.Criteria=Increased(INC)creatinine level: Baseline(BSL):Grade 0,>BSL-1.5xBSL:1,>1.5-3xBSL:2,>3-6xBSL:3,>6xBSL:4.Decreased(DEC) glucose level: <30:-4,30-<40:-3, 40-<55:-2, 55-<65:-1,>=65:0; INC:<=115:0,>115-160:1,>160-250:2,>250-500:3,>500:4.DEC potassium: <2.5:-4,2.5-<3:-3,3-<lower limit of normal(LLN):-1,LLN:0; INC: upper limit of normal(ULN):0,>ULN-5.5:1,>5.5-6:2,>6-7:3,>7:4.DEC sodium: <120:-4,120-124:-3,125-129:-2,130-135:-1,>=136:0; INC:<=145:0,146-150:1,151-155:2,156-160:3,>160:4. INC triglyceride:ULN:0,>ULN-2.5xULN:1,>2.5-5xULN:2,>5-6xULN:3,>6xULN:4. DEC Neutrophils:<0.5:-4,0.5-<1:-3,1-<1.5:-2,1.5-<LLN:-1,LLN:0. Potentially clinically significant INC/DEC=BSL grade 0,1,-1 and post-BSL grade >1,<-1 or BSL grade >1,<-1 and post-BSL grade >or<BSL grade. Only those categories with atleast 1 subject with event are reported. Phase A and B Safety Set; n=number of subjects with≥1 post-baseline result. milliequivalents per deciliter=mEq/dL
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 14 days post last dose (up to approximately 37 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase A and B: Percentage of Subjects With Aquaretic Adverse Events (AEs) | ||||||||||||||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a subject administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. Aquaretic AEs included Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA] preferred terms of thirst, polyuria (production of large volumes of dilute urine), nocturia (need to wake up to urinate at night), pollakiuria (abnormally frequent urination), and polydipsia (excessive thirst). The Phase A Safety Set included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of IMP in Phase A. The Phase B Safety Set included all subjects who were enrolled in Phase B and received at least 1 dose of IMP in Phase B. As prespecified in the protocol, data for safety is reported by the treatment group (Phase A: Tolvaptan, Phase A: Placebo, Phase B: Prior Tolvaptan and Phase B: Prior Placebo).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 14 days post last dose (up to approximately 37 months)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of the study drug up to 14 days post last dose (up to approximately 37 months)
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Adverse event reporting additional description |
Phase A Safety Set=all subjects randomised and received atleast 1 dose of IMP in Phase A.Phase B Safety Set=all subjects enrolled in Phase B and received atleast 1 dose of IMP in Phase B. As prespecified in protocol, data for safety is reported by treatment group(PhaseA:Tolvaptan, PhaseA:Placebo, PhaseB:Prior Tolvaptan and PhaseB:Prior Placebo).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase A: Tolvaptan
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Reporting group description |
Subjects received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), and starting doses based on their weight as per the following specifications: ≥20 to 45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase A: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received matching-placebo tablets, orally as a split-dose (with the first dose taken upon awakening and second dose taken approximately 8 hours later), and starting dose based on their weight as per the following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 12 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase B: Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Qualified subjects (defined as those who were willing to continue in the trial and who did not have any adverse events [AEs] that would require investigational medicinal product [IMP] discontinuation) who received tolvaptan and completed Phase A were enrolled in Phase B and received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), and starting dose based on their body weight as per following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 24 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase B: Prior Placebo
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Reporting group description |
Qualified subjects (defined as those who were willing to continue in the trial and who did not have any AEs that would require IMP discontinuation) who received matching-placebo and completed Phase A, were enrolled in Phase B and received tolvaptan tablets, orally as a split dose (with the first dose taken upon awakening and the second dose taken approximately 8 hours later), based on their current body weight as per following specifications: ≥20 to <45 kg: 15/7.5 mg; ≥45 to ≤75 kg: 30/15 mg; >75 kg: 45/15 mg, for 1 week. The starting dose was up-titrated (≥20 to <45 kg: 30/15 mg; ≥45 to ≤75 kg: 45/15 mg; >75 kg: 60/30 mg) after 1 week based upon tolerability and thereafter subjects continued the same dose for 24 months. Doses may be titrated down dependent upon subject tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Aug 2016 |
The following changes were implemented with Amendment 1:
-Exclusion of subjects who had a known lactose intolerance.
-Removed ADPKD Teen Scale. |
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29 Jul 2020 |
The following changes were implemented with Amendment 2: Added trial conduct information to introduce the Coronavirus 2019 (COVID-19) Addendum. Updated text for secondary endpoints. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |