Clinical Trial Results:
Adjuvant rituximab – a potential treatment for the young patient with Graves’ hyperthyroidism .
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Summary
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EudraCT number |
2016-000209-35 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
27 Aug 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Apr 2021
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First version publication date |
30 Apr 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
7805
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN20381716 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Sponsor organisation address |
Regent Point, Regent Farm Road, Gosforth, Newcastle upon Tyne, United Kingdom, NE3 3HD
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Public contact |
Dr Timothy Cheetham, Newcastle University, 0191 282 9562, timothy.cheetham@ncl.ac.uk
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Scientific contact |
Dr Timothy Cheetham, Newcastle University, 0191 282 9562, timothy.cheetham@ncl.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Oct 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Aug 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Aug 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The principal question is to establish whether a single 500mg dose of RTX, when administered together with a short 12 month course of 'conventional' anti-thyroid drug (ATD), is likely to result in a meaningful improvement in the proportion of young people with Graves' hyperthyroidism entering disease remission.
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Protection of trial subjects |
None
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Background therapy |
None | ||
Evidence for comparator |
Young people with Graves' hyperthyroidism are managed with anti-thyroid drugs (ATD) initially but only 25% of young patients remit after a two-year course. Novel approaches to management are needed and B lymphocyte depletion with Rituximab (RTX) has shown promise in adults with Graves' hyperthyroidism. The aim of this trial is to establish whether a single dose of RTX, administered with a short course of ATD therapy, is likely to improve remission rates in young people with Graves' hyperthyroidism. 27 subjects with newly-diagnosed Graves' hyperthyroidism aged 12 to 20 years will receive a single dose of 500mg RTX within 6 weeks of commencing ATD. ATD will be stopped 12 months post RTX. Thyroid function tests, immunological markers including thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) and peroxidase antibodies, serum immunoglobulin levels and peripheral blood lymphocyte subset analysis (including B cells [CD19]+ and class Switch memory B cells [CD27+ IgD-]) will be measured throughout the trial. The primary end-point will be the proportion of patients who are in remission off ATD 2 years post RTX. 40% or more patients in remission at 2 years following a single dose of RTX and a 12 month course of ATD would constitute a clinically meaningful improvement in outcome, above that normally observed, that would provide the foundation for a definitive trial. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 27
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Worldwide total number of subjects |
27
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EEA total number of subjects |
27
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
24
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Adults (18-64 years) |
3
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The recruitment period ran from 4 November 2016 and 8 August 2018, at nine NHS hospital sites in the United Kingdom. Sites were in Birmingham (Paediatric), Leeds (Paediatric and Adult), Newcastle upon Tyne (Paediatric and Adult), Sheffield (Paediatric and Adult) and Southampton (Paediatric) in England, and Edinburgh (Adult) in Scotland. | ||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The pre-screening assessment comprises: • Patient has excess TH concentration: elevated FT3 and/or free thyroxine • Suppressed TSH level • Elevated TRAb, including TBII ± raised TPO antibody titre • Patient (12-20 years, inclusive) has not received ATD for longer than 6 weeks at time of RTX treatment | ||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||
Blinding implementation details |
Not applicable
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Arms
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Arm title
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Rituximab | ||||||||
Arm description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||||||||
Arm type |
Single arm trial | ||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The Rituximab infusion will be prepared by the respective pharmacy department or according to local trust policy as per section 6.6 of the SmPC for “MabThera 500mg Concentrate for Solution for Infusion”. Each participant will receive a single dose of 500mg of Rituximab administered as an intravenous infusion at visit 1.
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Investigational medicinal product name |
Carbimazole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
An initial dose of 20mg CBZ once daily is suggested for most participants in the initial phase, until the participant is euthyroid or mildly hyperthyroid, at which point the dose can be reduced.
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Investigational medicinal product name |
Propylthiouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
CBZ is the first choice ATD in this trial but in the event of significant side-effects with CBZ (other than liver dysfunction) then participants can be switched to PTU. The increased risk of liver dysfunction with PTU will be discussed with participants and their families prior to commencing this treatment. Whilst on PTU, liver function tests should be checked at each clinic visit and PTU stopped immediately if the ALT or bilirubin are 2X outside the upper limit of the local reference range. If participants cannot tolerate or be treated with either CBZ or PTU during the first 12 months post-RTX, other potential means of maintaining a euthyroid state can be discussed with the trial management team.
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Period 2
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Period 2 title |
28 weeks post-Rituximab administration
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||
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Arms
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Arm title
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Rituximab | ||||||||
Arm description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||||||||
Arm type |
Single arm trial | ||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The Rituximab infusion will be prepared by the respective pharmacy department or according to local trust policy as per section 6.6 of the SmPC for “MabThera 500mg Concentrate for Solution for Infusion”. Each participant will receive a single dose of 500mg of Rituximab administered as an intravenous infusion at visit 1.
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Investigational medicinal product name |
Carbimazole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
An initial dose of 20mg CBZ once daily is suggested for most participants in the initial phase, until the participant is euthyroid or mildly hyperthyroid, at which point the dose can be reduced.
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Investigational medicinal product name |
Propylthiouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
CBZ is the first choice ATD in this trial but in the event of significant side-effects with CBZ (other than liver dysfunction) then participants can be switched to PTU. The increased risk of liver dysfunction with PTU will be discussed with participants and their families prior to commencing this treatment. Whilst on PTU, liver function tests should be checked at each clinic visit and PTU stopped immediately if the ALT or bilirubin are 2X outside the upper limit of the local reference range. If participants cannot tolerate or be treated with either CBZ or PTU during the first 12 months post-RTX, other potential means of maintaining a euthyroid state can be discussed with the trial management team.
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Period 3
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Period 3 title |
52 weeks post-Rituximab administration
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||
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Arms
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Arm title
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Rituximab | ||||||||
Arm description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||||||||
Arm type |
Single arm trial | ||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The Rituximab infusion will be prepared by the respective pharmacy department or according to local trust policy as per section 6.6 of the SmPC for “MabThera 500mg Concentrate for Solution for Infusion”. Each participant will receive a single dose of 500mg of Rituximab administered as an intravenous infusion at visit 1.
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Investigational medicinal product name |
Carbimazole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
An initial dose of 20mg CBZ once daily is suggested for most participants in the initial phase, until the participant is euthyroid or mildly hyperthyroid, at which point the dose can be reduced.
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Investigational medicinal product name |
Propylthiouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
CBZ is the first choice ATD in this trial but in the event of significant side-effects with CBZ (other than liver dysfunction) then participants can be switched to PTU. The increased risk of liver dysfunction with PTU will be discussed with participants and their families prior to commencing this treatment. Whilst on PTU, liver function tests should be checked at each clinic visit and PTU stopped immediately if the ALT or bilirubin are 2X outside the upper limit of the local reference range. If participants cannot tolerate or be treated with either CBZ or PTU during the first 12 months post-RTX, other potential means of maintaining a euthyroid state can be discussed with the trial management team.
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Period 4
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Period 4 title |
104 weeks post-Rituximab administration
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||
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Arms
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Arm title
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Rituximab | ||||||||
Arm description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||||||||
Arm type |
Single arm trial | ||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The Rituximab infusion will be prepared by the respective pharmacy department or according to local trust policy as per section 6.6 of the SmPC for “MabThera 500mg Concentrate for Solution for Infusion”. Each participant will receive a single dose of 500mg of Rituximab administered as an intravenous infusion at visit 1.
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Investigational medicinal product name |
Carbimazole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
An initial dose of 20mg CBZ once daily is suggested for most participants in the initial phase, until the participant is euthyroid or mildly hyperthyroid, at which point the dose can be reduced.
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Investigational medicinal product name |
Propylthiouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
CBZ is the first choice ATD in this trial but in the event of significant side-effects with CBZ (other than liver dysfunction) then participants can be switched to PTU. The increased risk of liver dysfunction with PTU will be discussed with participants and their families prior to commencing this treatment. Whilst on PTU, liver function tests should be checked at each clinic visit and PTU stopped immediately if the ALT or bilirubin are 2X outside the upper limit of the local reference range. If participants cannot tolerate or be treated with either CBZ or PTU during the first 12 months post-RTX, other potential means of maintaining a euthyroid state can be discussed with the trial management team.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Baseline
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab
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Reporting group description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||
Reporting group title |
Rituximab
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Reporting group description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||
Reporting group title |
Rituximab
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Reporting group description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||
Reporting group title |
Rituximab
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Reporting group description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||
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End point title |
Number of participants in remission [1] | ||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
104 weeks post-Rituximab administration
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis cannot be entered, as the EudraCT report does not allow data entry for single-arm trials. The number of subjects in remission 2 years after a single dose of Rituximab and a 12-month course of ATD is 13. The proportion of subjects in remission is 0.481 (13/27); 90% lower one-sided confidence interval (0.345, 1.00). As the number of patients in remission, 13, exceeds the critical number, 9 (A'Hern design), the null hypothesis that the remission rate is ≤ 20% is rejected. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
TRAb titre and remission status | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 months plus or minus 14 days post-Rituximab administration.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
B cell number expressed as a percentage of baseline and remission status 28 weeks post-Rituximab administration | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 weeks plus or minus 14 days, post-Rituximab administration.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
B cell number expressed as a percentage of baseline and remission status at 52 weeks post-Rituximab administration | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
52 weeks plus or minus 14 days, post-Rituximab administration.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Cumulative dose of ATD to 12 months | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
104 weeks post-Rituximab administration.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time taken for TSH to no longer be suppressed | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
104 weeks post-Rituximab administration.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time taken for FT4 to normalise | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
104 weeks post-Rituximab administration.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time taken for FT3 to normalise | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
104 weeks post-Rituximab administration.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All non-SAEs/SARs occurring during drug treatment were reported on the eCRF system within four weeks of the form being due.
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Adverse event reporting additional description |
All Adverse Events were recorded. PIs were responsible for managing all AEs/ARs according to local protocols.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab
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Reporting group description |
All participants receive an infusion of Rituximab, along with their standard treatment, at the start of the trial. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Mar 2017 |
The following changes have been made:
1. Additional blood sample at three visits for exploratory analyses of the immune system.
2. Re-structured primary endpoint/outcome measure, to cover all relapse eventualities.
3. Updated wording of a secondary outcome measure, as there is no appropriate “normal reference range” for this group of patients, to define ‘recovery’.
4. More flexibility at pre-screening/consent visit.
5. Additional NHS sites: Cardiff and Vale University Health Board and University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
6. Permission to use pre-prepared Rituximab infusion bags from site-approved manufacturers, labelled locally according to Annex 13.
7. Participants to give consent for a copy of their consent form to be sent securely to the NCTU trial team.
8. Use of latest version of SmPCs for Rituximab and Carbimazole, and update of RSI for Carbimazole in line with the Innovator product.
9. Use of any brand of Rituximab.
10. Update and correction of protocol and consent form with information, and clarification of terminology. |
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24 Jan 2018 |
The following changes have been made:
1. Update of STM, on documents.
2. Clarification of protocol on SAE follow-up to end of trial; Trial Medication section, to ensure one brand of IMP used; and web link.
3. Update of PIS and GP Letter on administration of live vaccine; update of web link on PIS.
4. Update of Consent Form to remove use of fax. |
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11 Jun 2018 |
The following changes have been made:
1. Use of latest version of Rituximab SmPC as RSI; a single SmPC to replace a joint SmPC. Use of latest version of Carbimazole SmPC.
2. Clarification of timing for primary end point for Visit 10.
3. Update of protocol to clarify requirement for liver function test at baseline.
4. Other administrative changes to protocol: change of Trial Manager, updated Sponsor contact details and change of Co-investigator. Planned trial period increased to 60 months, due to approved extension. |
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14 Feb 2019 |
New Acting Principal Investigator at trial site. |
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05 Sep 2019 |
The following changes have been made:
• Clarification of the secondary objective of the trial
• Correction of Adverse Event coding procedure
• Correction of typos
• Consistency of punctuation and grammar |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| No secondary analyses are entered, as EudraCT does not permit reporting of single-arm trials. | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30670519 |
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