| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| pediatric CD22-positive relapsed/refractory Acute Lymphoblastic Leukemia |
| Leucemia linfoblástica aguda recidivante / refratária pediátrica positiva para CD22. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pediatric relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia |
| Leucemia linfoblástica aguda recidivante pediátrica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063625 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective Stratum 1A:
To establish the maximum tolerated dose of single agent InO when administered in children with CD22-positive relapsed/refractory BCP-ALL.
Primary objective Phase 2 Cohort:
To establish the activity (ORR) of single agent InO when administered in children with CD22-positive relapsed/refractory BCP-ALL.
Primary objective Stratum 1B (and 1B-ASP): determine the RP2D of InO in children with CD22-positive relapsed/refractory BCP-ALL in combination with a modified UKALL-R3 based re-induction regimen.
Primary objective Stratum 2: To explore the safety and tolerability of InO as a single agent in children with relapsed/refractory other CD22 positive B-cell malignancies.
Primary objective Stratum 3: establish the preliminary efficacy (ORR)
with respect to ORR of single agent InO in children with CD22-positive Very High Risk 1st relapse BCP-ALl (excluding patients transplanted in 1st CR). |
Objetivo primário Estrato 1A: Estabelecer a dose máxima tolerada do agente único InO quando administrado em crianças com LLA-BCP recidivante / refratária CD22-positivo. Objectivo primário da Coorte da Fase 2: Estabelecer a atividade clínica preliminar (eficácia) em relação ao ORR do agente único InO quando administrado em crianças com BCP-ALL recidivante/refratária, positiva para CD22. Objetivo primário Estrato 1B (e 1B-ASP): determinar o RP2D de InO em crianças com BCP-ALL CD22-positivo recidivante / refratário em combinação com um regime de reindução baseado em UKALL-R3 modificado.
Objetivo primário Estrato 2: Explorar a segurança e tolerabilidade de InO como agente único em crianças com outras neoplasias de células B positivas para CD22 recidivantes / refratárias.
Objetivo primário Estrato 3: estabelecer a eficácia preliminar (ORR) em relação à ORR do agente único InO em crianças com CD22-positivo Muito Alto Risco 1ª recidiva BCP-ALI (excluindo pacientes transplantados na 1ª RC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
All strata
•(hematological) response rate
•MRD levels, % of patients with complete MRD (not Stratum 2)
•durability of response / long-term FUP
Str1A&Ph2:
•safety & tolerability of InO
•relation of CD22 receptor density, WBC-Count, CD22 saturation
kinetics, cytogenetics, in-vitro calicheamicin resistance to response
•persistence of B-Cell aplasia, hypogammaglobulinemia
•nr of patients developing ADAs
•serum PK parameters
Str1B and Stratum 1B-ASP:
•safety & tolerability of InO in combination with backbone regimen
•relationship of CD22 expr to response
•nr of patients developing CD22-neg relapse
•serum PK parameters
Str2:
•persistence of B-Cell aplasia, hypogammaglobulinemia
•nr of patients developing ADA
•serum PK parameters
Str3:
•safety & tolerability of InO
•relation of CD22 receptor density, WBC-Count, cytogenetics, in-vitro
calicheamicin resistance to response.
•persistence of B-Cell aplasia, MRD negativity
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Todos os estratos: • taxa de resposta (hematológica); • Níveis de DRM, % de pacientes com DRM completo (não Estrato 2); • duração da resposta / FUP a longo prazo. Est1A e Fase2:• segurança e tolerabilidade de InO; • relação da densidade do receptor CD22, contagem de leucócitos, cinética de saturação de CD22, citogenética, resistência in vitro da caliqueamicina à resposta; •persistência de aplasia de células B, hipogamaglobulinemia; • nº de pacientes que desenvolvem ADAs; • parâmetros farmacocinéticos séricos. Est1B e Estrato 1B-ASP:• segurança e tolerância de InO em combinação com o regime de backbone; • relação de CD22 expr com a resposta; • número de pacientes que desenvolveram recidiva de CD22-neg; • parâmetros farmacocinéticos séricos.
Est2: • persistência da aplasia de células B, hipogamaglobulinemia; • nº de pacientes que desenvolvem ADAs; • parâmetros farmacocinéticos séricos. Est3: • segurança e tolerância de InO; • relação da densidade do receptor CD22, contagem de leucóc... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligibility:
Age for all strata (Str1A, ph2, Str1B, Str2 and Str3): Patients must be ≥
1 and < 18 years of age
Patients with Down syndrome are excluded in Stratum 1A and 1B/1B-ASP but not in the phase 2 cohort and Stratum 3.
Additional criteria for Stratum 1A and 1B:
•First 3 patients on dose level 1 must be 6-18 yrs.
•Then at least 2 additional patients must be enrolled from age 1-6 yrs at the same dose level.
•After this: subsequent dose levels may enroll patients aged 1-18 yrs.
•In case 2 younger patients are not yet recruited, patients aged 6-18yrs may continue to be enrolled at dose level 1 until a maximum of 6 patients are enrolled.
Stratum 1A, phase 2 and stratum 1B/1B-ASP: Diagnosis
Patients must have either 1st relapsed BCP-ALL after allo-HSCT or 2nd or greater relapsed or refractory BCP-ALL, or refractory disease (after at least 2 prior regimens):
•M2 or M3 marrow status (≥ 5% blasts by morphology)
•CD22 surface antigen positive (either BM or PB)
•Stratum 1 only: The first 6 patients must have M3 marrow status (≥ 25% blasts by morphology).
Stratum 2: Diagnosis
Patients must have 2nd or greater relapsed or refractory CD22-positive B-cell malignancy including but not limited to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL), Burkitt lymphoma, Burkitt leukemia or B-cell precursor lymphoblastic lymphoma:
•Histologic verification of disease at original diagnosis or subsequent relapse
•Evaluable or measurable disease (by radiographic criteria or BM disease present)
• CD22 surface antigen positive (either biopsy material, BM or PB)
Str3: diagnosis:
• 1st BM or combined relapse of CD22+ VHR BCP-ALL defined as:
- any relapse <18 months from initial diagnosis and/or
- cytogenetic-high risk characteristics: KTM2A/AF4, E2A/TCF3-PBX1
t(1;19) or E2A/TCF3-HLF t(17;19), hypodiploidy (less than 40
chromosomes), TP53 mutation and/or deletion
• excluding patients transplanted in 1st CR.
• M2 or M3 marrow status (≥ 5% blasts by morphology)
• CD22 surface antigen positive (in either the BM or PB)
• Evidence of prior fusion gene abnormalities is acceptable
• cytogenetic-high risk characteristics determined by chromosome
banding analysis (CBA), FISH, PCR and/or Next Generation Sequencing
All Strata:
Performance Level and Life Expectancy:
•Karnofsky > 60% for patients > 16 years of age and Lansky > 60% for patients ≤ 16 years of age.
•life expectancy of at least 6 weeks.
Prior Therapy:
Patients must have fully recovered from the acute toxic effects of all prior chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy defined as resolution of all such non-hematologic toxicities to ≤ Grade 2 per the CTCAE 4.03.
•Chemotherapy: At least 7 days wash-out; except for hydroxyurea, 6-mp and steroids (wash-out 48 hrs) and intrathecal therapy (no wash-out). Patients who relapse while receiving maintenance chemotherapy will not be required to have a waiting period.
•Radiotherapy: At least 28 days must have elapsed since any prior radiation therapy.
•Hematopoietic Stem Cell Transplant: At least 90 days must have elapsed since previous allo-HSCT. No evidence of active GVHD; not receiving GVHD prophylaxis or treatment.
•Hematopoietic growth factors: At least 7 days wash-out of therapy with GCSF or other growth factors. At least 90 days wash-out of pegfilgrastim (Neulasta®).
•Immunotherapy: At least 42 days wash-out of any type of immunotherapy, e.g. CART therapy. No prior CD22-targeted therapy or tumor vaccines permitted.
•Monoclonal antibodies: wash-out of at least 3 half-lives of the antibody (ie: Rituximab = 66 days, Epratuzumab = 69 days), with the exclusion of blinatumomab. Patients must have been off blinatumomab infusion for at least 14 days and all drug-related toxicity must have resolved to grade 2 or lower.
•Investigational drugs: At least 7 days or 5 drug half-lives (whichever is longer) must have elapsed since prior treatment with any experimental drug (with the exception of monoclonal antibodies).
•no prior treatment with a calicheamicin-conjugated antibody (e.g. gemtuzumab ozogamicin).
Renal and Hepatic Function:
•serum creatinine ≤ 1.5 x ULN according to age. If the serum creatinine is > than 1.5 xULN, the patient must have a GFR ≥ 70mL/min/1.73m2.
•AST and ALT ≤ 2.5 x ULN.
•total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (unless patient has documented Gilbert syndrome &AST and ALT are <=2.5 x ULN).
Cardiac Function:
•shortening fraction ≥ 30% by ECG or an ejection fraction > 50% by MUGA.
Reproductive Function:
•If applicable, negative urine or serum pregnancy test confirmed prior to enrollment.
•If applicable, agree not to breastfeed while on this study.
•If applicable, agree using effective method of contraception during the study and for 5 months (for male patients) or 8 months (for female patients) after the last dose of InO.
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| Elegibilidade: Idade para todos os estratos (1A, fase2, 1B, 2 e 3): Os pacientes devem ter ≥1 e <18 anos de idade; Pacientes com síndrome de Down são excluídos no estrato 1A e 1B / 1B-ASP, mas não na coorte de fase 2 e estrato 3. Critérios adicionais para estrato 1A e 1B:• Os primeiros 3 pacientes no nível de dose 1 devem ter de 6 a 18 anos; • Então, pelo menos 2 pacientes adicionais devem ser inscritos de 1 a 6 anos de idade no mesmo nível de dose; • Depois disso: os níveis de dose subsequentes podem envolver pacientes com idade entre 1 e 18 anos; • No caso de 2 pacientes mais jovens ainda não terem sido recrutados, pacientes com idades entre 6 e 18 anos podem continuar a ser incluídos no nível de dose 1 até um máximo de 6 pacientes serem incluídos; Estrato 1A, fase 2 e estrato 1B / 1B-ASP: Diagnóstico - Os pacientes devem ter a primeira recidiva de LLA-BCP após alo-HSCT ou a segunda ou maior recidiva ou LLA-BCP refratária, ou doença refratária (após pelo menos 2 regimes anteriores):• Status da medula M2 ou M3 (≥ 5% de blastos por morfologia); • Antigénio de superfície CD22 positivo (BM ou PB); • Apenas estrato 1: os primeiros 6 pacientes devem ter status de medula M3 (≥ 25% de blastos por morfologia). Estrato 2: Diagnóstico - Os pacientes devem ter uma segunda ou maior malignidade de células B CD22-positivas recidivantes ou refratárias, incluindo, mas não se limitando a, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma mediastinal primário de grandes células B (PMBCL), linfoma de Burkitt, leucemia de Burkitt ou B- linfoma linfoblástico precursor celular: • Verificação histológica da doença no diagnóstico original ou recidiva subsequente; • Doença avaliável ou mensurável (por critérios radiográficos ou presença de doença BM); • Antigénio de superfície CD22 positivo (material de biópsia, BM ou PB). Est3: diagnóstico:• 1ª BM ou recidiva combinada de CD22 + VHR BCP-ALL definida como: - qualquer recaída <18 meses a partir do diagnóstico inicial e / ou - características citogenéticas de alto risco: KTM2A / AF4, E2A / TCF3-PBX1t (1; 19) ou E2A / TCF3-HLF t (17; 19), hipodiploidia (menos de 40 cromossomos), mutação e / ou deleção de TP53; • excluindo pacientes transplantados na 1ª RC; • Status da medula M2 ou M3 (≥ 5% de blastos por morfologia); • Antigénio de superfície CD22 positivo (no BM ou PB); • A evidência de anormalidades do gene de fusão anterior é aceitável; • características citogenéticas de alto risco determinadas por análise de bandas cromossômicas (CBA), FISH, PCR e / ou Sequenciamento de Próxima Geração. Todos os estratos: Nível de desempenho e expectativa de vida: • Karnofsky> 60% para pacientes> 16 anos de idade e Lansky> 60% para pacientes ≤ 16 anos de idade; • expectativa de vida de pelo menos 6 semanas.Terapêutica prévia: Os pacientes devem ter-se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anterior definida como resolução de todas essas toxicidades não hematológicas para ≤ Grau 2 de acordo com o CTCAE 4.03; • Quimioterapia: pelo menos 7 dias de wash-out; exceto para hidroxiureia, 6-mp e esteróides (wash-out 48 horas) e terapia intratecal (sem wash-out). Os pacientes que tiveram recidiva durante o tratamento com quimioterapia de manutenção não precisarão ter um período de espera; • Radioterapia: pelo menos 28 dias devem ter decorrido desde qualquer radioterapia anterior; • Transplante de células-tronco hematopoéticas: Devem ter decorrido pelo menos 90 dias desde o alo-TCTH anterior. Nenhuma evidência de GVHD ativo; não receber profilaxia ou tratamento de GVHD; • Fatores de crescimento hematopoiéticos: pelo menos 7 dias de eliminação da terapia com GCSF ou outros fatores de crescimento. Eliminação de pegfilgrastim (Neulasta®) por pelo menos 90 dias; • Imunoterapia: pelo menos 42 dias de eliminação de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. Terapia CART. Nenhuma terapêutica anterior direcionada a CD22 ou vacinas contra tumores é permitida; • Anticorpos monoclonais: eliminação de pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo (ou seja: Rituximabe = 66 dias, Epratuzumabe = 69 dias), com exclusão de blinatumomabe. Os pacientes devem ter ficado sem infusão de blinatumomabe por pelo menos 14 dias e toda a toxicidade relacionada ao medicamento deve ter resolvido para grau 2 ou inferior; • Medicamentos experimentais: pelo menos 7 dias ou 5 meias-vidas dos medicamentos (o que for maior) devem ter decorrido desde o tratamento anterior com qualquer medicamento experimental (com exceção de anticorpos monoclonais); • nenhum tratamento prévio com um anticorpo conjugado com caliqueamicina (por exemplo, gemtuzumabe ozogamicina). Função renal e hepática: • creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN de acordo com a idade. Se a creatinina sérica for> que 1,5 xULN, o paciente deve ter uma TFG ≥ 70mL / min / 1,73m2; • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN; • bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert & AST documentada e ALT sejam <= 2,5 x LSN); Função.... |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Isolated extramedullary relapse:
•Patients with isolated extramedullary disease are excluded (not applicable to lymphoma patients except for isolated CNS-relapse)
VOD/SOS:
•Patients with any history of prior or ongoing VOD/SOS per the modified Seattle criteria are excluded, as specified in appendix 3, or prior liver-failure [defined as severe acute liver injury with encephalopathy and impaired synthetic function (INR of ≥1.5)].
Infection:
Patients will be excluded if they have a systemic fungal, bacterial, viral or other infection that is exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics or other treatment. The patient may not have:
•A requirement for vasopressors;
•Positive blood culture within 48 hours of study enrollment;
•Fever above 38.2 within 48 hours of study enrollment with clinical signs of infection. Fever that is determined to be due to tumor burden is allowed if patients have documented negative blood cultures for at least 48 hours prior to enrollment and no concurrent signs or symptoms of active infection or hemodynamic instability.
•A positive fungal culture within 30 days of study enrollment.
•Active fungal, viral, bacterial, or protozoal infection requiring IV or oral treatment. Chronic prophylaxis therapy to prevent infections is allowed.
Other anti-cancer therapy:
•Patients will be excluded if there is a plan to administer non-protocol anti-cancer therapy including but not limited to chemotherapy, radiation therapy, or immunotherapy during the study period.
Allergic reaction:
•Patients with prior Grade 3/4 allergic reaction to a monoclonal antibody are excluded.
Concurrent disease:
•Patients will be excluded if they have significant concurrent disease, illness, psychiatric disorder or social issue that would compromise patient safety or compliance with protocol therapy, interfere with consent, study participation, follow up, or interpretation of study results.
•Patients with Down syndrome are excluded in the dose finding
parts (stratum 1A and 1B), but not in the phase 2 cohort or VHR cohort.
Additional exclusion criteria for Stratum 1B
• Patients with grade 3-4 peripheral neuropathy (as defined in the Delphi consensus of acute toxic effects for childhood ALL by Schmiegelow et al.1 ). Patients with prior history of thrombosis during steroid and/or asparaginase are eligible provided they use adequate anti-coagulant prophylaxis, according to institutional guidelines.
• Patients in whom prior experience suggests that a timely delivery of therapy is unlikely or associated with an undue risk because of intolerance.
Additional exclusion criteria for Stratum 1B-ASP cohort only
• Patients with any history of PEG-asparaginase intolerance due to allergic reactions or silent inactivation during prior treatment.
• Patients with any history of prior asparaginase-associated acute pancreatitis (any grade as defined in the Delphi consensus.1).
Patients who are excluded from Stratum 1B-ASP may potentially be enrolled in Stratum 1B expansion cohort.
Additional exclusion criteria for Stratum 3 (VHR cohort) only:
• Patients who are transplanted in CR1 (such patients are eligible for
the phase 1B cohort). |
| Recidiva extramedular isolada: • Pacientes com doença extramedular isolada são excluídos (não aplicável a pacientes com linfoma, exceto para recidiva isolada do SNC). VOD / SOS: • Pacientes com qualquer história de VOD / SOS anterior ou em andamento de acordo com os critérios modificados de Seattle são excluídos, conforme especificado no apêndice 3, ou insuficiência hepática anterior [definida como lesão hepática aguda grave com encefalopatia e função sintética comprometida (INR de ≥1,5)]. Infecção: os pacientes serão excluídos se apresentarem uma infecção sistémica fúngica, bacteriana, viral ou outra que esteja exibindo sinais / sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhoria, apesar dos antibióticos apropriados ou outro tratamento. O paciente não pode ter: • Necessidade de vasopressores; • Hemocultura positiva em até 48 horas após a inscrição no estudo; • Febre acima de 38,2 em 48 horas após a inclusão no estudo com sinais clínicos de infecção. A febre determinada como decorrente da carga tumoral é permitida se os pacientes tiverem hemoculturas negativas documentadas por pelo menos 48 horas antes da inclusão e nenhum sinal ou sintoma simultâneo de infecção ativa ou instabilidade hemodinâmica; • Uma cultura fúngica positiva dentro de 30 dias da inclusão no estudo; • Infecção fúngica, viral, bacteriana ou protozoária ativa que requer tratamento intravenoso ou oral. A terapêutica de profilaxia crónica para prevenir infecções é permitida.Outra terapêutica anticancerígena: • Os pacientes serão excluídos se houver um plano para administrar uma terapêutica anticancerígena não protocolar incluindo, mas não se limitando a, quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia durante o período do estudo; Reação alérgica: • Pacientes com reação alérgica de Grau 3/4 anterior a um anticorpo monoclonal são excluídos; Doença concomitante: • Os pacientes serão excluídos se tiverem doença concomitante significativa, doença, transtorno psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança do paciente ou a adesão ao protocolo de terapia, interfira no consentimento, participação no estudo, acompanhamento ou interpretação dos resultados do estudo; • Pacientes com síndrome de Down são excluídos nas partes de determinação da dose (estrato 1A e 1B), mas não na coorte de fase 2 ou coorte VHR. Critérios de exclusão adicionais para Estrato 1B: • Pacientes com neuropatia periférica de grau 3-4 (como definido no "Delphi consensus of acute toxic effects for childhood ALL" by Schmiegelow et al.12). Os doentes com antecedentes de trombose durante a ocorrência de esteroides e/ou asparaginase são elegíveis desde que utilizem a profilaxia anticoagulante adequada, de acordo com as diretrizes institucionais; • Pacientes em que a experiência anterior sugere que uma aplicação atempada da terapia é improvável ou associada a um risco indevido devido à intolerância.Critérios de exclusão adicionais apenas para a coorte Stratum 1B-ASP: • Pacientes com qualquer histórico de intolerância a PEG-asparaginase devido a reações alérgicas ou inativação silenciosa durante o tratamento anterior; • Pacientes com qualquer história de pancreatite aguda associada à asparaginase (qualquer grau conforme definido no consenso Delphi.1). Os pacientes excluídos do Stratum 1B-ASP podem potencialmente ser incluídos na coorte de expansão do Stratum 1B. Critérios de exclusão adicionais apenas para Stratum 3 (coorte VHR): • Pacientes que são transplantados em CR1 (tais pacientes são elegíveis para a coorte de fase 1B). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary End Points Stratum 1A: Dose-limiting toxicities (DLTs) during the first cycle of
therapy.
Phase 2 cohort: Overall Response Rate (ORR), defined as CR, CRi, CRp,
measured as best response during InO treatment.
Stratum 1B and 1B-ASP: DLTs during the first cycle of InO when added to a modified UKALL-R3 re-induction chemotherapy regimen without or with ASP.
Stratum 2: Safety and tolerability:
• AEs, as characterized by type, frequency, severity, timing, seriousness,
relation to study therapy, during first and subsequent cycles of
therapy.
• Occurrence of toxic death
• Occurrence of hepatic VOD/SOS during or after therapy with InO.
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity
and timing.
• Cumulative incidence of non-relapse mortality
Str3 cohort:
• ORR: % of pats with CR, CRi, CRp, measured as best response to InO
Treatment as a single agent in CD22+ VHR 1st relapse BCP ALL patients.
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Pârametros de avaliação primário Estrato 1A: Toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante o primeiro ciclo terapêutica.
Coorte de fase 2: Taxa de resposta global (ORR), definida como CR, CRi, CRp, medida como a melhor resposta durante o tratamento com InO.
Estrato 1B e 1B-ASP: DLTs durante o primeiro ciclo de InO quando adicionado a um regime de quimioterapia de re-indução UKALL-R3 modificado sem ou com ASP.
Estrato 2: Segurança e tolerância:
• EAs, caracterizados por tipo, frequência, severidade, tempo, gravidade e relação com a terapêutica do estudo, durante o primeiro e subsequentes ciclos terapêuticos.
• Ocorrência de morte tóxica
• Ocorrência de doença hepática veno-oclusiva (VOD)/síndrome de obstrução sinusoidal (SOS) durante ou após terapêutica com InO.
• Anomalias laboratoriais caracterizadas por tipo, frequência, gravidade e tempo.
• Incidência cumulativa de mortalidade não recorrente
Coorte Est3:
• ORR: definida como a % de pacientes com CR, CRi, CRp, medido como a melhor resposta a InO.
Tratamento como um agente único em pacientes CD22 + VHR 1ª recidiva BCP ALL. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After cycle 1 |
| Depois do ciclo1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Stratum 1A:
1. Safety and tolerability:
• AEs
• Occurrence of toxic death
• Occurrence of hepatic VOD/ SOS during or after therapy with InO
• Laboratory abnormalities
• Cumulative incidence of non-relapse mortality
2. Measures of anti-leukemic activity:
• ORR defined as CR, CRi, CRp , best response after C1 and over multiple cycles
• MRD levels, incl. % of pats who become MRD- (defined as an MRD-level < 1x10-4), after C1, as well as the best response (MRDnegativity) over multiple cycles.
• Duration of response
• Nr and % of pats being transplanted or having received CAR-T
• Event-free survival (EFS)
• Overall survival
• Cumulative incidence of non-response or relapse
3. Serum PK parameters of InO and unconjugated calicheamicin.
4. Relationship between response (ORR) and CD22 expression levels, WBC, CD22 saturation kinetic, calicheamicin sensitivity
• Clonal evolution (CD22-negativity) and relation to loss of response
5. Other
• % of pats responding to InO (ORR) without adequate recovery of CD19-positive B-cells or immunoglobulins following 4 wks, 10 wks, 3, 6 and 12 mnths after treatment (excl. pats having received HSCT or CAR-T).
• % of pats with anti-drug antibodies (ADA).
Phase 2 cohort:
1. Safety:
• AEs
• Occurrence of toxic death
• Occurrence of VOD/SOS during or after therapy with InO.
• Laboratory abnormalities
• Cumulative incidence of non-relapse mortality
2. Other measures of anti-leukemic activity:
• ORR after C1
• MRD levels, including % of pats who become MRD- , after C1, as well as the best response (MRD-negativity) over multiple cycles.
• Duration of response
• Nr and % of pats being transplanted or having received CAR-T cells after treatment with Ino.
• EFS
• Survival
• Cumulative incidence of non-response or relapse
3. Serum PK parameters of InO and unconjugated calicheamicin
4. PD parameters
• Relationship between response (ORR) and CD22 expression levels, WBC, CD22 saturation kinetics and calicheamicin sensitivity.
• Clonal evolution (CD22-negativity) and relation to loss of response.
5. Other
• The % of pats responding to InO (ORR) without adequate recovery of CD19-positive B-cells or immunoglobulins following 4 wks, 10 wks, 3, 6 and 12 months after treatment with InO, (excl. pats from the date of HSCT or CAR-T cell therapy)
• % of pats who exhibit ADA
Stratum 1B and 1B-ASP:
1. Safety:
• AEs
• Occurrence of toxic death (death attributable to InO)
• Occurrence of hepatic VOD/SOS during or after InO.
• Laboratory abnormalities
• Cumulative incidence of non-relapse mortality
2. Other measures of anti-leukemic activity:
• ORR
• MRD levels
• Duration of response
• Nr and % of pats who undergo HSCT and those receiving CAR-T cell therapy
• EFS
• Overall survival
• Cumulative incidence of non-response or relapse
3. Serum PK parameters of InO and unconjugated calicheamicin during treatment combined with modified UKALL-R3 re-induction regimen both with and without pegylated asparaginase
4. PD parameters
• Relationship between response (ORR) and CD22 expression levels
• Clonal evolution (CD22-negativity) and relation to loss of response
Stratum 2:
1. Measures of anti-tumor activity:
• ORR (CR and PR) both after C1 as well as overall best response in patients receiving multiple cycles of InO therapy
• Duration of response
• Nr and % of pats being transplanted or having received CAR-T cell
therapy after treatment with Ino.
• EFS
• Overall survival
• Cumulative incidence of non-response or relapse.
2. Serum pharmacokinetic parameters of InO and unconjugated calicheamicin.
3. Other
• The % of pats responding to InO (ORR) without adequate recovery of CD19-positive B-cells or immunoglobulins following 4 wks, 10 wks, 3, 6 and 12 mths after treatment, (excl pats from the date having received HSCT or CAR-T)
• % of pats who exhibit ADA.
Stratum3:
1. Safety:
• AEs
• induction death and/or toxic death.
• VOD/SOS during or after InO.
• Laboratory abnormalities
• The cumulative incidence of non-relapse mortality.
2. Other measures of anti-leukemic activity:
• ORR after cycle 1
• MRD levels, incl % of pats who become MRD- after C1, best
response (MRD-negativity) over multiple cycles.
• Duration of response
• Nr and % of pats being transplanted and/or receiving CAR T-cells.
• EFS, Survival
• cumulative incidence of non-response or relapse.
• Interval between InO re-induction and CAR-T cells therapy based on
MRD negativity and B cell aplasia after InO re-induction.
3. PD parameters
• Relationship between response (ORR) and CD22 expr, WBC, and
calicheamicin sensitivity.
• Clonal evolution (CD22-negativity) and relation to loss of response.
4. Other
• % of pats responding to InO without adequate recovery of CD19-
positive B-cells and CD4+/CD8+ T-cells or immunoglobulins at 4,6,8 and
10 weeks, 3, 6 and 12 months after treatment with InO, excl pats from
the date of HSCT or CAR T-cell infusion.
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Estrato 1A:
1. Segurança e tolerância:• EAs, • Ocorrência de morte tóxica, • Ocorrência de VOD / SOS hepático durante ou após a terapêutica com InO, • Anomalias laboratoriais, • Incidência cumulativa de mortalidade não recorrente. 2. Medidas de atividade antileucémica: • ORR definido como CR, CRi, CRp, melhor resposta após C1 e em vários ciclos, • Níveis DRM, incl. % de pacientes que se tornam DRM- (definido como nível de DRM <1x10-4), após C1, bem como a melhor resposta (negatividade DRM) em vários ciclos, • Duração da resposta, • Nº e % de pacientes sendo transplantados ou tendo recebido CAR-T, • Sobrevida livre de eventos (EFS), • Sobrevida geral, • Incidência cumulativa de não resposta ou recidiva. 3. Parâmetros farmacocinéticos séricos de InO e caliqueamicina não conjugada. 4. Relação entre a resposta (ORR) e os níveis de expressão de CD22, WBC, cinética de saturação de CD22, sensibilidade à caliqueamicina. • Evolução clonal (negatividade CD22) e relação com a perda de resposta. 5. Outro: •% de pacientes que respondem ao InO (ORR) sem recuperação adequada de células B CD19-positivas ou imunoglobulinas após 4 semanas, 10 semanas, 3, 6 e 12 meses após o tratamento (excluindo pacientes que receberam HSCT ou CAR-T). •% de pacientes com anticorpos antidrogas (ADA). Coorte de fase 2: 1. Segurança: • EAs, • Ocorrência de morte tóxica, • Ocorrência de VOD / SOS durante ou após a terapêutica com InO, • Anomalias laboratoriais, • Incidência cumulativa de mortalidade não recorrente, 2. Outras medidas de atividade antileucémica: • ORR após C1, • Níveis de DRM, incluindo% de pacientes que se tornam DRM-, após C1, bem como a melhor resposta (negatividade DMR) em vários ciclos, • Duração da resposta, • Nº e % de pacientes transplantadas ou que receberam células CAR-T após o tratamento com Ino, • Sobrevida livre de eventos (EFS)
• Sobrevida, • Incidência cumulativa de não resposta ou recidiva, 3. Parâmetros farmacocinéticos séricos de InO e caliqueamicina não conjugada. 4. Parâmetros PD, • Relação entre resposta (ORR) e níveis de expressão de CD22, WBC, cinética de saturação de CD22 e sensibilidade à caliqueamicina, • Evolução clonal (negatividade CD22) e relação com a perda de resposta. 5. Outro: • A% de pacientes que respondem a InO (ORR) sem recuperação adequada de células B CD19-positivas ou imunoglobulinas após 4 semanas, 10 semanas, 3, 6 e 12 meses após o tratamento com InO, (excl. Pac. A partir da data do TCTH ou terapia de células CAR-T), •% de pacientes que exibem ADA. Estrato 1B e 1B-ASP:
1. Segurança: • EAs, • Ocorrência de morte tóxica (morte atribuível a InO), • Ocorrência de VOD / SOS hepático durante ou após a InO, • Anomalias laboratoriais, • Incidência cumulativa de mortalidade não recorrente, 2. Outras medidas de atividade antileucémica: • ORR, • Níveis DRM, • Duração da resposta, • Nº e % de pacientes que se submetem a HSCT e aqueles que recebem terapêutica com células CAR-T, • Sobrevida livre de eventos (EFS), • Sobrevida global, • Incidência cumulativa de não resposta ou recidiva. 3. Parâmetros farmacocinéticos séricos de InO e caliqueamicina não conjugada durante o tratamento combinado com regime de re-indução UKALL-R3 modificado com e sem asparaginase peguilada. 4. Parâmetros PD, • Relação entre resposta (ORR) e níveis de expressão de CD22, • Evolução clonal (negatividade CD22) e relação com a perda de resposta. Estrato 2: 1. Medidas de atividade antitumoral:
• ORR (CR e PR) após C1, bem como a melhor resposta geral em pacientes que recebem vários ciclos de terapêutica com InO, • Duração da resposta,
• Nº e % de pacientes sendo transplantados ou tendo recebido células CAR-T
terapêutica após o tratamento com InO, • Sobrevida livre de eventos (EFS), • Sobrevida global, • Incidência cumulativa de não resposta ou recidiva.
2. Parâmetros farmacocinéticos séricos de InO e caliqueamicina não conjugada.
3. Outro: • A% de pacientes que respondem a InO (ORR) sem recuperação adequada de células B CD19-positivas ou imunoglobulinas após 4 semanas, 10 semanas, 3, 6 e 12 meses após o tratamento (excluindo pacientes a partir da data de terem recebido TCTH ou CAR -T), •% de pacientes que exibem ADA.
Stratum3: 1. Segurança: • EAs, • morte por indução e / ou morte tóxica, • VOD / SOS durante ou após InO, • Anomalias laboratoriais, • A incidência cumulativa de mortalidade não recorrente. 2. Outras medidas de atividade antileucémica:
• ORR após o ciclo 1, • Níveis de DRM, incluindo% de pacientes que se tornam DRM- após C1, melhor resposta (negatividade DRM) ao longo de vários ciclos,
• Duração da resposta, • Nº e % de pacientes sendo transplantados e / ou recebendo células T CAR, • EFS, sobrevida, • incidência cumulativa de não resposta ou recidiva, • Intervalo entre a re-indução de InO e a terapêutica com células CAR-T com base em Negatividade DRM e aplasia de células B após re-indução de InO. 3. Parâmetros PD, • Relação entre a resposta (ORR) e CD22 expr, WBC e sensibilidade à caliqueamicina, • Evol... |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response: After cycle 1 , after each subsequent cycle of therapy,
Immunology: at 4wks, 10wks, 3months, 6 months and 9 months of FUP.
For str3 pats also at 6 and 8 wks of FUP.
Survival/remission status: monthly in the 1st yr, once every 3 months in
the 2nd and 3rd yr of FUP.
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Resposta: Após o ciclo 1, após cada ciclo subsequente de terapêutica, Imunologia: às 4 semanas, 10 semanas, 3 meses, 6 meses e 9 meses de FUP.
Para pacientes do estrato3 também em 6 e 8 semanas de FUP.
Status de sobrevida / remissão: mensalmente no 1º ano, uma vez a cada 3 meses no 2º e 3º ano de FUP.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| First administration in pediatric population |
| Primeira dministração na população pediátrica |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Austria |
| Finland |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Ireland |
| Norway |
| Portugal |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
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