Clinical Trial Results:
A Randomized, Open-label, Safety and Efficacy Study of Ibrutinib in Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed or Refractory Mature B-cell non-Hodgkin Lymphoma
Summary
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EudraCT number |
2016-000259-28 |
Trial protocol |
GB IT BE CZ HU DE NL ES PL BG Outside EU/EEA SE |
Global end of trial date |
11 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Dec 2021
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First version publication date |
22 Dec 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
54179060LYM3003
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02703272 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Janssen-Cilag International N.V.
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Sponsor organisation address |
Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgium, B-2340
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Public contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International N.V., ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International N.V., ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001397-PIP03-14 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Jun 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objectives of this trial was to confirm that the pharmacokinetics (PK) in pediatric subjects was consistent with that in adults (Part 1) and to assess efficacy (event free survival [EFS]) of ibrutinib in combination with RICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide, and dexamethasone) or RVICI (rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatin, idarubicin, and dexamethasone) background therapy compared to RICE or RVICI background therapy alone (Part 2).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements. Known instances of nonconformance were documented and are not considered to have had an impact on the overall conclusions of this study. Safety assessments were based upon the occurrence, type, and severity of adverse events (AEs) reported throughout the study, AEs of interest, vital signs, electrocardiogram (ECG), clinical laboratory tests (that is, hematology, serum chemistry, viral serology), and physical examinations.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Dec 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 2
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Worldwide total number of subjects |
72
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EEA total number of subjects |
39
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
25
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Adolescents (12-17 years) |
41
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Adults (18-64 years) |
6
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 72 subjects (21 subjects in Part 1 and 51 subjects in Part 2) were enrolled in this study. Total of 72 subjects, 71 subjects received the study treatment. One of the 51 subjects, randomized to chemotherapy (CIT) group, withdrew consent following randomization and did not receive study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Part 1: Ibrutinib+RICE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received ibrutinib based on age group and body surface area (BSA) in combination with chemoimmunotherapy (CIT) (investigator choice of RICE [rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide, and dexamethasone]) for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long. The RICE regimen was composed of rituximab 750 milligrams per meter square (mg/m^2), ifosfamide 9 grams per meter square (g/m^2), carboplatin 635 mg/m^2, etoposide 300 mg/m^2, and dexamethasone 100 mg/m^2. Study treatment continued for 3 cycles, unless the subject experienced unacceptable toxicity or disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
JNJ-54179060
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for oral suspension, Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received ibrutinib orally once daily, starting at Cycle 1 Day 1 with a maximum dose of 440 mg/m^2 in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 750 milligrams per meter square (mg/m^2) rituximab as part of RICE in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Ifosfamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 9 grams per meter square (g/m^2) ifosfamide as part of RICE in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 635 mg/m^2 carboplatin as part of RICE in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Etoposide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 300 mg/m^2 etoposide as part of RICE in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 100 mg/m^2 dexamethasone as part of RICE in Part 1.
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Arm title
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Part 1: Ibrutinib+RVICI | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RVICI [rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatin, idarubicin, and dexamethasone]) for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long. The RVICI regimen was composed of rituximab 750 mg/m^2, vincristine 1.6 mg/m^2, ifosfamide 10 g/m^2, carboplatin 800 mg/m^2, idarubicin 20 mg/m^2, and dexamethasone 100 mg/m^2. Study treatment continued for 3 cycles, unless the subject experienced unacceptable toxicity or disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
JNJ-54179060
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Concentrate for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received ibrutinib orally once daily, starting at Cycle 1 Day 1 with a maximum dose of 440 mg/m^2 in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 750 mg/m^2 rituximab as part of RVICI in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Vincristine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 1.6 mg/m^2 vincristine as part of RVICI in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Idarubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 20 mg/m^2 idarubicin as part of RVICI in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 800 mg/m^2 carboplatin as part of RVICI in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Ifosfamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 10 g/m^2 ifosfamide as part of RVICI in Part 1.
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received cumulative dose of 100 mg/m^2 dexamethasone as part of RVICI in Part 1
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Arm title
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Part 2: Ibrutinib+CIT (RICE or RVICI) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RICE or RVICI) until 3 treatment cycles, transplantation if indicated, or until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Chemoimmunotherapy (CIT) (RICE or RVICI)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received CIT (investigator choice of RICE or RVICI) in Part 2.
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Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
JNJ-54179060
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Concentrate for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received ibrutinib orally once daily, starting at Cycle 1 Day 1 with a maximum dose of 440 mg/m^2 in Part 2.
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Arm title
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Part 2: Chemotherapy (CIT) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received CIT (investigator choice of RICE or RVICI) alone based on age group and BSA until 3 treatment cycles, transplantation if indicated, or until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CIT (RICE or RVICI)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received CIT (investigator choice of RICE or RVICI) alone in Part 2.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Part 1: Ibrutinib+RICE
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Reporting group description |
Subjects received ibrutinib based on age group and body surface area (BSA) in combination with chemoimmunotherapy (CIT) (investigator choice of RICE [rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide, and dexamethasone]) for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long. The RICE regimen was composed of rituximab 750 milligrams per meter square (mg/m^2), ifosfamide 9 grams per meter square (g/m^2), carboplatin 635 mg/m^2, etoposide 300 mg/m^2, and dexamethasone 100 mg/m^2. Study treatment continued for 3 cycles, unless the subject experienced unacceptable toxicity or disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1: Ibrutinib+RVICI
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Reporting group description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RVICI [rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatin, idarubicin, and dexamethasone]) for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long. The RVICI regimen was composed of rituximab 750 mg/m^2, vincristine 1.6 mg/m^2, ifosfamide 10 g/m^2, carboplatin 800 mg/m^2, idarubicin 20 mg/m^2, and dexamethasone 100 mg/m^2. Study treatment continued for 3 cycles, unless the subject experienced unacceptable toxicity or disease progression. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: Ibrutinib+CIT (RICE or RVICI)
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Reporting group description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RICE or RVICI) until 3 treatment cycles, transplantation if indicated, or until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: Chemotherapy (CIT)
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Reporting group description |
Subjects received CIT (investigator choice of RICE or RVICI) alone based on age group and BSA until 3 treatment cycles, transplantation if indicated, or until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Part 1: Ibrutinib+RICE
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Reporting group description |
Subjects received ibrutinib based on age group and body surface area (BSA) in combination with chemoimmunotherapy (CIT) (investigator choice of RICE [rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide, and dexamethasone]) for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long. The RICE regimen was composed of rituximab 750 milligrams per meter square (mg/m^2), ifosfamide 9 grams per meter square (g/m^2), carboplatin 635 mg/m^2, etoposide 300 mg/m^2, and dexamethasone 100 mg/m^2. Study treatment continued for 3 cycles, unless the subject experienced unacceptable toxicity or disease progression. | ||
Reporting group title |
Part 1: Ibrutinib+RVICI
|
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Reporting group description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RVICI [rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatin, idarubicin, and dexamethasone]) for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long. The RVICI regimen was composed of rituximab 750 mg/m^2, vincristine 1.6 mg/m^2, ifosfamide 10 g/m^2, carboplatin 800 mg/m^2, idarubicin 20 mg/m^2, and dexamethasone 100 mg/m^2. Study treatment continued for 3 cycles, unless the subject experienced unacceptable toxicity or disease progression. | ||
Reporting group title |
Part 2: Ibrutinib+CIT (RICE or RVICI)
|
||
Reporting group description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RICE or RVICI) until 3 treatment cycles, transplantation if indicated, or until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Part 2: Chemotherapy (CIT)
|
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Reporting group description |
Subjects received CIT (investigator choice of RICE or RVICI) alone based on age group and BSA until 3 treatment cycles, transplantation if indicated, or until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. | ||
Subject analysis set title |
Part 1: Ibrutinib+RICE
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received ibrutinib based on age group and body surface area (BSA) in combination with chemoimmunotherapy (CIT) (investigator choice of RICE [rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide, and dexamethasone]) in Part 1.
|
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Subject analysis set title |
Part 1: Ibrutinib+RVICI
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RVICI [rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatin, idarubicin, and dexamethasone]) in Part 1.
|
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Subject analysis set title |
Part 2: Ibrutinib+CIT
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in combination with CIT (investigator choice of RICE or RVICI) in Part 2.
|
||
Subject analysis set title |
Part 2: Chemotherapy (CIT)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received CIT (investigator choice of RICE or RVICI) alone in Part 2.
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Subject analysis set title |
Part 1: Ibrutinub: 240 mg/m^2
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 240 mg/m^2 ibrutinib based on age group for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long in part 1.
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Subject analysis set title |
Part 1: Ibrutinub; 329 mg/m^2
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 329 mg/m^2 ibrutinib based on age group for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long in part 1.
|
||
Subject analysis set title |
Part 1: Ibrutinub; 440 mg/m^2
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 440 mg/m^2 ibrutinib based on age group for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long in part 1.
|
||
Subject analysis set title |
Part 2: Ibrutinub; 329 mg/m^2
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 329 mg/m^2 ibrutinib based on age group for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long in Part 2.
|
||
Subject analysis set title |
Part 2: Ibrutinub; 440 mg/m^2
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 440 mg/m^2 ibrutinib based on age group for 3 treatment cycles with each cycle 28 or 21 days long in part 2.
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||
Subject analysis set title |
Part 1 and Part 2: Disease Specific Biomarkers
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received ibrutinib to assess the disease specific biomarkers (SYK, STAT3, caspase-3, BCL-xL and cIAP1 expression) in both Parts.
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||
Subject analysis set title |
Part 1: Ibrutinib
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in Part 1.
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Subject analysis set title |
Part 2: Ibrutinib
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received ibrutinib based on age group and BSA in Part 2.
|
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End point title |
Part 1: Area Under the Plasma Concentration-time Curve (AUC) of Ibrutinib [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AUC is defined as area under the plasma concentration-time curve. Pharmacokinetic analysis set included subjects in the ibrutinib group that received ibrutinib doses and had quantifiable plasma concentration of ibrutinib. PK parameters were presented per dose group (240 mg/m2, 329 mg/m2 and 440 mg/m2) and age group (1-5, 6-11, 12-17 and >18 years). Here, "n (number analysed)" is defined as number of subjects analyzed for specified category. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Cycle 1: Day 1, Day 7 or 8 and Day 14; Cycle 2: Day 1; Cycle 3: Day 1 (each cycle of 28 days)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics was done, no inferential statistical analysis was performed. |
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|||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Apparent (Oral) Plasma Clearance (CL/F) of Ibrutinib [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CL/F is defined as apparent plasma clearance of ibrutinib. Pharmacokinetic analysis set included subjects in the ibrutinib group that received ibrutinib doses and had quantifiable plasma concentration of ibrutinib. PK parameters were presented per dose group (240 mg/m2, 329 mg/m2 and 440 mg/m2) and age group (1-5, 6-11, 12-17 and >18 years). Here, "n (number analysed)" is defined as number of subjects analyzed for specified category. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1: Day 1, Day 7 or 8 and Day 14; Cycle 2: Day 1; Cycle 3: Day 1 (each cycle of 28 days)
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics was done, no inferential statistical analysis was performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Apparent (Oral) Volume of Distribution (Vd/F) of Ibrutinib [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Vd/F is defined as apparent (oral) volume of distribution of ibrutinib. Pharmacokinetic analysis set included subjects in the ibrutinib group that received ibrutinib doses and had quantifiable plasma concentration of ibrutinib. PK parameters were presented per dose group (240 mg/m2, 329 mg/m2 and 440 mg/m2) and age group (1-5, 6-11, 12-17 and >18 years). Here, "n (number analysed)" is defined as number of subjects analyzed for specified category. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1: Day 1, Day 7 or 8 and Day 14; Cycle 2: Day 1; Cycle 3: Day 1 (each cycle of 28 days)
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics was done, no inferential statistical analysis was performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax) of Ibrutinib [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cmax is defined as maximum plasma concentration of ibrutinib. Pharmacokinetic analysis set included subjects in the ibrutinib group that received ibrutinib doses and had quantifiable plasma concentration of ibrutinib. PK parameters were presented per dose group (240 mg/m2, 329 mg/m2 and 440 mg/m2) and age group (1-5, 6-11, 12-17 and >18 years). Here, "n (number analysed)" is defined as number of subjects analyzed for specified category. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1: Day, Day 7 or 8, Day 14; Cycle 2: Day 1; Cycle 3: Day 1 (each cycle of 28 days)
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics was done, no inferential statistical analysis was performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Relationship between Pharmacokinetic (PK) Parameters and Age or Body Size [5] | ||||||||||
End point description |
The relationship between ibrutinib metrics of systemic exposure with age or body size was assessed to determine the impact on PK parameters which were presented per dose groups (240 mg/m^2, 329 mg/m^2 and 440 mg/m^2) and age groups (1-5, 6-11, 12-17 and >18 years). Separated PK/pharmacodynamics analysis was not performed due to the small sample size of the study. Pharmacokinetic analysis set included subjects in the ibrutinib group that received ibrutinib doses and had quantifiable plasma concentration of ibrutinib. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Cycle 3 (each cycle of 28 days)
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics was done, no inferential statistical analysis was performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Event Free Survival (EFS) Between the 2 Treatment Groups [6] | ||||||||||||
End point description |
EFS is the time interval from randomization to death, disease progression, or lack of complete response (CR) or partial response (PR) after 3 cycles of treatment, whichever occurs first based on blinded independent event review by the Independent Review Committee (IRC). The intent-to-treat (ITT) population consisted of all randomized subjects; subjects analyzed based on randomization, regardless of study drug received. Here "N" (number of subjects analysed) is the number of subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Time from Randomization to death, disease progression, or lack of CR or PR after 3 cycles of treatment (up to 3 years)
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Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics was done, no inferential statistical analysis was performed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Number of Subjects with Adverse Events as Measure of Safety and Tolerability | |||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical event that occurs in a subject administered an investigational product, and it does not necessarily indicate only events with clear causal relationship with the relevant investigational product. Safety population consisted of all subjects who received at least 1 dose of treatment. Here "N" (number of subjects analysed) is the number of subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 4.5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Overall Response Rate (ORR) | ||||||||||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of subjects achieving a best overall response of either complete response (CR) (including CR biopsy-negative [CRb] and unconfirmed CR [CRu]) or partial response (PR) as evaluated by IRC. The ITT Population consisted of all randomized subjects; subjects analyzed based on randomization, regardless of study drug received. The primary efficacy analysis is based on the ITT population for data collected in the Part 2.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 4.5 year
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Change from baseline with Disease-specific Biomarkers | ||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were taken to evaluate the levels of biomarkers such as Phospho- Bruton’s tyrosine kinase (BTK), spleen tyrosine kinase (SYK), p-signal transducer, activator of transcription 3 (STAT3), Caspase-3 and B-cell receptor (BCR)/CD79B, CARD11, and myeloid differentiation factor (MYD) mutations. Biomarker analyses were conducted on the ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1: Days 1, and 7 or 8, Cycle 2: Day 1, and Cycle 3: Day 1 (each cycle of 28 days) and End of treatment visit [30 days after last dose] (Up to 4.5 year)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Percent Occupancy | ||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess BTK occupancy. Biomarker analyses were conducted on the ITT population. Here "N" (number of subjects analysed) is the number of subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 hours postdose on Day 1, Day 7 or 8 of Cycle 1, predose on Cycle 2 Day 1 or Cycle 3 Day 1 (each cycle of 28 days), and the End-of-Treatment visit [30 days after last dose] (up to 4.5 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1 and Part 2: Visual Analog Scale (VAS) Score for Palatability | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Palatability of ibrutinib was measured by using a VAS. The scale is a 5-point visual analog scale incorporating a facial hedonic scale designed to span pediatric ages and levels of participant comprehension with a score range of 1 to 5, where 1 represents best score and 5 is worst palatability. The Safety population consisted of all subjects who received at least 1 dose of treatment. Here "n (number analysed)" is defined as number of subjects analyzed for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of Cycle 1 and Cycle 3
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Tumor Volume Reduction Rate at Day 14 | ||||||||||||
End point description |
The tumor volume reduction rate is defined as percent decrease in the sum of the products of the lesion diameters at Day 14. It was measured as the mean change in the sum of the products of the lesion diameters (SPD) at Day 14. The ITT Population consisted of all randomized subjects; subjects was analyzed based on randomization, regardless of study drug received. Here "N" (number of subjects analysed) is the number of subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 14
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Number of Subjects who Proceeded to Stem Cell Transplantation | |||||||||
End point description |
Number of subjects who proceeded to stem cell transplantation was reported. The ITT Population consisted of all randomized subjects; subjects was analyzed based on randomization, regardless of study drug received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to end of the study (Up to 4.5 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Time to Response | ||||||||||||
End point description |
Time to response defined as the time interval from the first dose of ibrutinib to the first documented response for those subjects who responded. Time to response was summarized for subjects who achieved either CR (including CRb and CRu) or PR. The ITT Population consisted of all randomized subjects; subjects was analyzed based on randomization, regardless of study drug received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 4.5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response defined as the duration from date of initial documentation of a response (CR or PR) to the date of first documented evidence of progressive disease (PD) or death, whichever occurs first. Duration of response was summarized for subjects who achieved either CR (including CRb and CRu) or PR. The ITT Population consisted of all randomized subjects; subjects was analyzed based on randomization, regardless of study drug received. Here "99999"denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 4.5 year
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Number of Subjects with EFS | ||||||||||||||||||
End point description |
EFS is the time interval from randomization to death, disease progression, or lack of complete response (CR) or partial response (PR) after 3 cycles of treatment, whichever occurs first based on blinded independent event review by the Independent Review Committee (IRC). The ITT Population consisted of all randomized subjects; subjects was analyzed based on randomization, regardless of study drug received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years and 3 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as duration from the date of randomization to the date of the subject’s death. The ITT Population consisted of all randomized subjects; subjects was analyzed based on randomization, regardless of study drug received. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 4.5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Area Under the Plasma Concentration-time Curve (AUC) of Ibrutinib | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
AUC is defined as area under the plasma concentration-time curve. Pharmacokinetic analysis set included subjects in the ibrutinib group that received ibrutinib doses and had quantifiable plasma concentration of ibrutinib. Data of PK parameters of ibrutinib is reported basis of stratified age groups (1-5, 6-11, 12-17 and >18 years). Here, "n (number analysed)" is defined as number of subjects analyzed for specified category. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose, 1, 2, and 4 hours post-dose on Cycle 1 Day 14 (each cycle of 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Relationship between Pharmacokinetic (PK) Parameters and Age or Body Size | ||||||||||
End point description |
The relationship between ibrutinib metrics of systemic exposure with age or body size was assessed to determine the impact on PK parameters which were presented per dose groups (240 mg/m^2, 329 mg/m^2 and 440 mg/m^2) and age groups (1-5, 6-11, 12-17 and >18 years). Separated PK/pharmacodynamics analysis was not performed due to the small sample size of the study. Pharmacokinetic analysis set included subjects in the ibrutinib group that received ibrutinib doses and had quantifiable plasma concentration of ibrutinib. Here "99999" denotes upper limit which does not have any value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Cycle 3 (each cycle of 28 days)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 4.5 years (from first subject signs informed consent form to end of the study)
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Adverse event reporting additional description |
The safety population consisted of all subjects who received at least 1 dose of treatment. The population used for all safety analyses and subjects was analyzed based on actual study drug received.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Part 1: Ibrutinib+RICE
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Reporting group description |
Subjects received Ibrutinib based on age group and body weight in combination with chemoimmunotherapy (CIT) (investigator choice of RICE [rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide, and dexamethasone]) in Part 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1: IBRUTINIB+RVICI
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Reporting group description |
Subjects received Ibrutinib based on age group and body weight in combination with CIT (investigator choice of RVICI [rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatin, idarubicin, and dexamethasone]) in Part 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: IBRUTINIB+CIT
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Reporting group description |
Subjects received Ibrutinib based on age group and body weight in combination with CIT (investigator choice of RICE or RVICI) in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: CIT
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Reporting group description |
Subjects received CIT (investigator choice of RICE or RVICI) alone in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Jun 2016 |
The overall reason for the Amendment 1 was to address changes requested during Health Authority review; Subjects in the 2 older age groups (6-11 years, 12-17 years) to be enrolled and treated prior to opening enrollment to subjects in the younger age group (1-5 years); Central assessment of viral serologies to be performed at screening; Tetanus and pneumococcal antibody titers were added at screening; Guidance for dosing of ibrutinib around the time of lumbar procedures were added
due to risk of bleeding. |
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24 Apr 2017 |
The overall reason for the Amendment-2 was to address changes requested during Health Authority review; Contraception language changed to clarify length of time subjects should avoid pregnancy after the last dose of any study agent (example, year); women of childbearing potential are required to use contraceptives while taking ibrutinib and women using hormonal methods of contraception were required to add a barrier method of contraception; Added exclusion criteria for subjects with a diagnosis of post transplant lymphoproliferative disease (PTLD); and for subjects who received an allogeneic bone marrow transplant within 6 months; Recommended use of non-azole antifungal prophylaxis for aspergillosis and concomitant granulocyte colony stimulating factor added to rituximab, vincristine, idarubicin, carboplatin, ifosfamide, and dexamethasone (RVICI) regimen as prophylaxis against neutropenia; Bone marrow on Cycle 2 Day 1 (C2D1) only obtained if clinically indicated; Intrathecal therapy administered not more than 24 hours before D1 of each cycle; Lumbar puncture and bone marrow procedures may be performed the day prior to the
start of a treatment cycle for logistical reasons as needed. |
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07 Jul 2017 |
The overall reason for the Amendment-3 was to allow for collection of additional exposure data from subjects in the 2 younger age groups (ages 1-5 and 6-11 years) to facilitate dose confirmation for Part 2; Increased the number of subjects to be enrolled into Part 1 (from 12 to up to approximately 24 subjects) to allow for collection of additional exposure data from subjects in the 2 younger age groups (ages 1-5 and 6-11 years) for dose confirmation for Part 2 in these younger age groups. Clarified that at a minimum, the first 2 subjects in each age group were to be enrolled into Part 1 before recruitment of children in that age group was to begin in Part 2. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |