| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HR+/HER2- advanced/metastatic breast cancer |
| Fortgeschrittenes/metastasiertes, HR-positives und HER2-negatives Mammakarzinom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HR+/HER2- advanced/metastatic breast cancer |
| Fortgeschrittenes/metastasiertes, HR-positives und HER2-negatives Mammakarzinom |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the efficacy of metronomic treatment with daily oral vinorelbine in terms of clinical benefit rate (CBR) based on local radiological assessment using RECIST 1.1 in patients with advanced/metastatic HR+/HER2- breast cancer resistant to endocrine therapy |
| Evaluation der Wirksamkeit der täglichen Gabe von niedrigdosiertem Vinorelbin anhand der Tumorkontrollrate bei Patientinnen mit fortgeschrittenem/metastasiertem, HR-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom resistent gegenüber Hormontherapie |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further assess the efficacy of metronomic treatment with daily oral vinorelbine in terms of overall response rate (ORR), disease control rate (DCR), duration of disease control (DoDC), duration of stable disease (DoSD), duration of response (DoR), pro- gression-free survival (PFS), time to treatment failure (TTF) and overall survival (OS)
– To assess the safety and tolerability of metronomic treatment with daily oral vinorelbine
– To assess the effect of metronomic treatment with daily oral vinorelbine on patient’s symptoms and health-related quality of life (HRQoL) |
Untersuchung der/s
[1] Gesamtansprechrate (ORR)
[2] Tumorkontrollrate (DCR)
[3] Dauer der Krankheitskontrolle (DoDC)
[4] Dauer von stable disease (DoSD)
[5] Dauer des Ansprechens (DoR)
[6] Progressionsfreien Überlebens (PFS)
[7] Dauer bis zum Versagen der Behandlung (TTF)
[8] Gesamtüberlebens (OS)
[9] Sicherheit und Verträglichkeit
[10] Symptomkontrolle und Lebensqualität
[11] Biomarkerprofils und andere histopathologische Parameter in Tumorgewebe und Blut
(explorativ)
[12] Durchführbarkeit der Verwendung eines elektronischen Patiententagebuchs (CANKADO) (explorativ)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written (personally dated and signed) informed consent prior to the per¬for¬man¬ce of any trial specific procedure
2. Absence of any psychological, familial, sociological or geographical con¬dition potentially hampering compliance with the study protocol and/or the follow-up schedule
3. Female patient ≥ 18 years of age
4. ECOG performance status 0-1, which the investigator assesses as being stable at time of screening
5. Estimated life expectancy ≥ 16 weeks
6. Histologically confirmed adenocarcinoma of the breast
7. Documented locally advanced or metastatic disease, previously untreated by palliative chemotherapy and not amenable to any curative treatment
8. Hormone receptor positive disease determined by ≥ 1% positive stained cells for oestrogen and/or progesterone receptor by immunohistochemistry on the primary tumour or on a metastatic site
9. HER2-negative disease (assessed by 0-1+ IHC or 2+ IHC with negative FISH or CISH) on the primary tumour or on a metastatic site
10. Availability of archival (from the most recently obtained sample) or fresh tumour tissue from patients included in the trial for the analysis of relevant me¬tro¬¬nomic biomarkers; one tumour block (preferred) or a minimum of 12 (recommended: 15) unstained slides to be provided
11. Relapse ≤ 12 months from end of adjuvant hormonal therapy or pro¬gres¬sion during/after ≥ 1 line of endocrine therapy in the metastatic set¬ting and/or no longer candidate for further endocrine therapy
12. Prior (neo-)adjuvant chemotherapy is allowed, if the interval between end of chemotherapy and date of registration is > 12 months
13. Prior treatment with everolimus and/or palbociclib in the frame of hormonal therapy is allow¬ed
14. Complete staging before registration (CT/MRI thorax and CT/MRI abdo¬men/pelvis ≤ 28 days before registration; bone scan ≤ 3 months before registra¬tion)
15. Presence of ≥ 1 measurable lesion as per RECIST 1.1, which has not been previously irradiated
16. Adequate bone marrow, hepatic and renal function as defined by the following laboratory values:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/mm3
• Platelet count ≥ 100,000/mm3
• Haemoglobin ≥ 10 g/dL
• Total serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN (≤ 3 x ULN in case of liver metasta¬s¬es)
• Liver transaminases ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metasta¬s¬es)
• Alkaline phosphatase ≤ 5 x ULN
• Creatinine ≤ 1.5 x ULN (creatinine clearance should be assessed based on the Cock¬roft-Gault-formula in case of borderline values and should then be ≥ 50 ml/min)
17. Women of childbearing potential must be using a medically accepted method of contraception to avoid pregnancy during 2 months preceding registration, throughout the study period and up to 3 months after last dose of study treatment in such a manner that the risk of pregnancy is mini¬mised; reliable contraception comprises sexual abstinence, male sterilization or double barrier methods (e.g. a combination of male condom with diaphragm).
18. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to start of study treatment
19. Ability of the patient to understand the character and the individual consequences of this clinical trial.
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Unterschriebene Einwilligungserklärung vor der Durchführung studienspezifischer
Maßnahmen
[2] Abwesenheit jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geographischer
Zustände, die die Compliance zu studienspezifischen Maßnahmen negativ beeinflussen
könnten
[3] Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre
[4] Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1
[5] Lebenserwartung ≥ 16 Wochen
[6] Histologisch gesicherte Diagnose eines Adenokarzinoms der Brust
[7] Inkurables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom, welches nicht
mittels palliativer Chemotherapie zuvor behandelt wurde
[8] Hormon-Rezeptor (HR) Status des Primärtumors oder einer Metastasierung: positiv
[9] HER2-Rezeptor Status des Primärtumors oder einer Metastasierung: negativ
[10] Vorliegen einer frischen Tumorbiopsie oder archiviertes Tumorgewebe
[11] Auftreten eines Rezidivs nach adjuvanter Hormontherapie: ≤ 12 Monate; oder Auftreten
eines Progresses während/nach mindestens einer Erstlinien-Hormontherapie im
metastasierten Stadium und/oder keine weitere Hormontherapie mehr möglich
[12] Vorherige (neo)adjuvante Chemotherapie liegt länger als 12 Monate (vor Registrierung)
zurück
[13] Vorherige Behandlung mit Everolimus und/oder Palbociclib im Rahmen einer Hormon-
therapie ist erlaubt
[14] CT/MRI Thorax und CT/MRI Abdomen/Becken: ≤ 28 Tage vor Registrierung;
Knochenszintigrafie: ≤ 3 Monate vor Studienregistrierung
[15] Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 vorhanden, die zuvor nicht
bestrahlt wurde
[16] Adäquate Leber- , Nierenfunktion und Hämatologie:
(Neutrophile: ≥ 1.5 x 109/L; Thrombozyten: ≥ 100 x 109/L; Hämoglobin: ≥ 10g/dL;
Gesamtbilirubin: ≤ 1.5 x oberer Normwert (ULN) (≤ 3 x ULN im Falle von Leber-
metastasen); ALT/AST: ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN im Falle von Lebermetastasen); Alkaline
Phosphatase: ≤ 5 x ULN; Kreatinin: ≤ 1.5 x ULN basierend auf der Cockroft-Gault Formel
bzw. ≥ 50 ml/min
[17] Für Frauen im gebärfähigen Alter: Anwendung einer sicheren Methode zur Empfängnis-
verhütung (Enthaltsamkeit, Sterilisation des Mannes oder Doppelbarriere-Methoden) 2
Monate vor Einschluss, während der Teilnahme und 3 Monate nach der letzten Dosis.
[18] Für Frauen im gebärfähigen Alter: Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72
Stunden vor Studienregistrierung
[19] Patientin muss in der Lage sein, die Art, Bedeutung und individuelle Konsequenzen der
klinischen Studie zu verstehen
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. No recovery to ≤ Grade (G)1 side effects (exception: alopecia) of any prior anti-neoplastic treatment
2. Aggressive locally advanced or metastatic breast cancer disease requiring systemic combination therapy
3. Known or suspected CNS and/or leptomeningeal involvement
4. Current peripheral neuropathy ≥ G2
5. Dysphagia or inability to swallow oral medication
6. Malabsorption syndrome or disease significantly affecting GI-function or major resection of the stomach or proximal small bowel that could affect absorption of oral vinorelbine
7. Other serious illness or medical condition, such as but not limited to:
• Clinically significant cardiac disease or impaired cardiac function (such as: congestive heart failure requiring treatment (NYHA ≥ II); LVEF <50%; significant cardiac arrhythmia; atrial fibrillation; conduction abnormality such as congenital long QT syndrome or high grade/complete AV-blockage; acute coronary syndrome including myocardial infarction, unstable angina pectoris, coronary artery bypass graft, coronary angioplasty or stenting, if < 3 months prior to registration; QTcF >480 msec at screening)
• Uncontrolled hypertension (>140/100 mmHg at rest (average of 3 consecutive readings))
• Unstable diabetes mellitus
• Uncontrolled hypercalcemia
• Clinically significant active infections (current or within the last 2 weeks prior to registration)
• Previous organ allograft
8. Prior treatment with vinorelbine or other vinca alkaloids
9. Concomitant endocrine therapy (e.g. tamoxifen, aromatase inhibitors, fulvestrant) for advanced breast cancer
10. Concomitant use of yellow-fever vaccination or other attenuated life vaccine
11. Concomitant treatment with strong CYP3A4-inhibitors or strong CYP3A4-inducers (discontinuation before registration is acceptable, if medically feasible and ethically acceptable)
12. Necessity to undergo long-term oxygen therapy
13. Major surgery ≤ 28 days prior to registration and/or no recovery from side effects of such therapy to baseline condition or ≤ G1
14. Radiotherapy ≤ 28 days prior to registration, no recovery from side effects of such therapy to baseline condition or ≤ G1 and/or irradiation of ≥30% of bone marrow
15. Known hypersensitivity to vinca alkaloids, soy, peanut or any of the excipients contained in the oral vinorelbine capsules
16. Participation in another clinical trial with any investigational drug ≤ 30 days prior to registration
17. History of another malignancy within the past 5 years prior to registration, except cured basal cell carcinoma of the skin or cured in-situ carcinoma of the cervix
18. Pregnant or nursing (lactating) woman
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1. Kein Rückgang aller Nebenwirkungen auf ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie) bei
vorausgegangener antineoplastischer Behandlung
[2] Aggressives lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom, das eine
systemische Kombinationstherapie erforderlich macht
[3] Bekannte oder mutmaßliche Störungen des Zentralnervensystems oder im lepto-
meningealen Bereich
[4] Gegenwärtige periphere Neuropathie (PNP) ≥ Grad 2
[5] Dysphagie oder Unfähigkeit die Medikation oral einzunehmen
[6] Malabsorptionssyndrom, signifikante gastrointestinale Erkrankungen, oder großflächige
Resektion des Magens oder des proximalen Dünndarms, die die Absorption von Vinorelbin beeinflussen könnten
[7] Andere schwere Erkrankungen oder Gesundheitszustände wie z.B.:
• klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion (Herzinsuffizienz NYHA ≥ II; LVEF < 50%; signifikante kardiale Arrhythmie; Kammerflimmern; Herzrhythmusstörungen z.B. Long-QT-Syndrom oder hochgradiger/kompletter AV-Block; akutes Koronarsyndrom inklusive Herzinfarkt; instabile Angina pectoris; Koronararterien-Bypass; Koronarangioplastie (PTCA) oder Stenting < 3 Monate vor Studienregistrierung; QTcF Intervall > 480 msec beim Screening)
• Unkontrollierbarer Bluthochdruck > 140/100 mmHg im Ruhezustand (Mittelwert aus 3 Messungen)
• Instabiler Diabetes mellitus
• Unkontrollierbare Hyperkalzämie
• Klinisch signifikante aktive Infektionen (gegenwärtig oder innerhalb der letzten 2 Wochen vor Studienregistrierung)
• Vorherige Organtransplantation
[8] Vorangegangene Behandlung mit Vinorelbin oder anderen Vinca Alkaloiden
[9] Begleitende Hormontherapie (z.B. Tamoxifen, Aromatase-Inhibitoren, Fulvestrant) zur
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
[10] Gleichzeitige Impfung gegen Gelbfieber oder abklingende andere Lebendimpfungen
[11] Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder starken CYP3A4-
Induktoren (Absetzung vor Studienregistrierung ist erlaubt, falls medizinisch und ethisch
vertretbar)
[12] Notwendigkeit der Anwendung einer Langzeit-Sauerstofftherapie
[13] Vorangegangene größere OP ≤ 28 Tage vor Studieneinschluss und/oder kein Abklingen
unerwünschter Nebenwirkungen auf Ausgangszustand oder ≤ Grad 1, die mit der
Operation zusammenhängen
[14] Vorangegangene Bestrahlung ≤ 28 Tage vor Studieneinschluss, kein Abklingen
unerwünschter Nebenwirkungen auf Ausgangszustand oder ≤ Grad 1, die mit der
Bestrahlung zusammenhängen und/oder Knochenmarkbestrahlung ≥ 30%
[15] Bekannte Hypersensitivität/Unverträglichkeit gegenüber Vinka-Alkaloiden, Soja,
Erdnüssen oder anderen Hilfsstoffen, die sich in den Vinorelbinkapseln befinden
[16] Teilnahme an einer anderen Klinischen Prüfung mit Studienmedikation ≤ 30 Tage vor
Studieneinschluss
[17] Medizinische Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre vor Studieneinschluss, ausgenommen ausgeheiltes Basalzellkarzinom der Haut
oder ausgeheiltes in-situ Karzinom des Gebärmutterhalses
[18] Schwangere oder stillende Frauen
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Determination of the CBR (SD+PR+CR) at 24 weeks after start of treatment |
| Bestimmung der Tumorkontrollrate (SD+PR+CR) 24 Wochen nach Start der Behandlung |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks after start of treatment |
| 24 Wochen nach Start der Behandlung |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
– Estimation of ORR, DCR (overall and at 12 weeks), DoDC, DoSD, DoR, PFS, TTF and OS
– Determination of frequency and severity of (serious) adverse events and the number of laboratory values worsening from baseline based on the CTC grade; other safety data (e.g. vital signs and special tests) will be considered as appropriate
– Evaluation of the Global Health Status/QoL on the basis of the EORTC QLQ-C30 questionnaire
– Exploratory: To analyse tumour tissue biomarkers before the start of the study treat-ment and upon progression: histopathological analyses including qualitative assessments of tumour-infiltrating lymphocytes (TIL) involving the evaluation of regulatory T cells (Treg), CD8, CD20 and immune checkpoint parameters (e.g. PD-L1); additionally, markers like vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A), thrombospondin-1 (TSP-1) and hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) will be evaluated
– Exploratory: To analyse blood biomarkers before the start of study treatment, during the treatment period and upon progression: assessment of blood biomarkers, such as hypoxia inducible factor-1 (HIF-1), vascular endothelial growth factor (VEGF), thrombospondin-1 (TSP-1) and to evaluate potential correlations of bio-marker expression and clinical out¬comes (response, PFS, OS)
– Exploratory (associated separate project): To evaluate the number of non-users and users of the eHealth system CANKADO in the frame of this study and to analyse the absolute and relative dose intensities, the CBR at 24 weeks after start of treatment, the EORTC QLQ-C30 quality of life data and the frequency of (serious) adverse events in the non-user and user group
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[1] Bestimmung der Gesamtansprechrate (ORR) und Tumorkontrollrate (DCR, gesamt und
nach 12 Wochen)
[2] Bestimmung der Dauer der Krankheitskontrolle (DoDC)
[3] Bestimmung der Dauer der stabilen Erkrankung (DoSD)
[4] Bestimmung der Dauer des Ansprechens (DoR)
[5] Bestimmung des progressionsfreien Überlebens (PFS)
[6] Bestimmung der Dauer bis zum Versagen der Behandlung (TTF)
[7] Bestimmung des Gesamtüberlebens (OS)
[8] Bestimmung der Häufigkeit und Schwere aufgetretener unerwünschter Ereignisse sowie
Anzahl der Laborparameter, die sich seit Baseline verschlechtert haben; ggf. andere
Sicherheitsdaten
[9] Evaluation der Lebensqualität mittels des EORTC QLQ-C30 Fragebogens
[10] Analyse von Biomarkern im Tumorgewebe (explorativ)
[11] Analyse von Biomarkern im Blut (explorativ)
[12] Evaluation der Anzahl der Patienten, die CANKADO verwenden/nicht verwenden
(explorativ).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Estimation of ORR, DCR (overall and at 12 weeks), DoDC, DoSD, DoR, PFS, TTF and OS
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Bestimmung der Gesamtansprechrate (ORR) und Tumorkontrollrate (DCR, gesamt und
nach 12 Wochen) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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