| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with schizophrenia on stable antispychotic treatment |
| pazienti affetti da schizofrenia trattati stabilmente con terapie antipsicotiche |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
patients with schizophrenia who are in the residual (non-acute) phase
and on stable antipsychotic treatment |
| pazienti affetti da schizofrenia trattati stabilmente con terapie antipsicotiche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039634 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia residual |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to provide proof of concept (PoC) and dose finding data in patients with schizophrenia on stable antipsychotic treatment who are treated with oral once daily administration of BI 425809 or placebo |
| L'obiettivo primario del presente studio è fornire dati per il proof of concept (PoC) e la determinazione della dose in pazienti affetti da schizofrenia trattati stabilmente con terapie antipsicotiche che ricevono la somministrazione giornaliera per via orale di BI 425809 o del placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| to assess the safety and pharmacokinetics of BI 425809 |
| Valutare la sicurezza e il profilo farmacocinetico di BI 425809 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Men or women who are 18-50 years (inclusive) of age at time of consent
- Established schizophrenia with the following clinical features:
a) Outpatient, with no hospitalization for worsening of schizophrenia within 3 months prior to randomisation
b) Medically stable over the prior 4 weeks and psychiatrically stable without symptom exacerbation within 3 months prior to randomisation
c) patients who have no more than a moderate severe rating on the PANSS positive items P1, P3-P7 and no more than a moderate rating on the PANSS positive item P2
- Current antipsychotic and concomitant psychotropic medications as assessed at Visit 1 must meet the criteria below:
a) patients may have up to 2 antipsychotics (typical and/or atypical)
b) patients must be maintained on current typical and/or atypical antipsychotics other than Clozapine and on current dose for at least 4 weeks prior to randomisation and/or maintained on current long acting injectable antipsychotics and current dose for at least 3 months prior to randomization
c) patients must be maintained on current concomitant psychotropic medications, anticholinergics, antiepilectics and/or lithium for at least 3 months prior to randomisation and on current dose for at least 4 weeks prior to randomisation
- Women of child-bearing potential must be ready and able to use highly effective
methods of birth control that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly.
- Patients must exhibit reliability, physiologic capability, and an educational level sufficient to comply with all protocol procedures, in the investigator´s opinion
- Patients must have an identified informant who will be consistent throughout the study.
-Further inclusion criteria apply |
1)Pazienti in grado di firmare e datare un consenso informato scritto entro la Visita 1 ai sensi delle linee guida GCP e della normativa locale.
2)Pazienti di entrambi i sessi di età pari a 18-50 anni (entrambi inclusi) al momento della concessione del consenso.
3)Schizofrenia accertata (in base al DSM-5) associata alle condizioni cliniche indicate di seguito:
-paziente ambulatoriale non ricoverato per il peggioramento della schizofrenia entro 3 mesi prima della randomizzazione (sono però accettati i ricoveri per programmi di gestione sociale e/o di ricovero diurno in questo lasso di tempo);
-paziente stabile a livello medico nel corso delle 4 settimane precedenti alla randomizzazione e stabile a livello psichiatrico senza peggioramento dei sintomi nei 3 mesi precedenti al suddetto punto temporale;
-pazienti che presentano un punteggio non superiore a "moderato/grave" agli item positivi P1, P3-P7 della PANSS (scala dei sintomi negativi e positivi della schizzofrenia) (punteggio degli item ≤5) e non superiore a "moderato" all'item positivo P2 della suddetta scala (punteggio dell'item ≤4).
4)Pazienti trattati attualmente con farmaci antipsicotici e psicotropi concomitanti che, in base alle valutazioni della Visita 1, soddisfano i seguenti criteri:
-i pazienti possono essere trattati con massimo 2 antipsicotici (tipici e/o atipici);
-i pazienti devono proseguire la terapia attuale a base di antipsicotici tipici e/o atipici (eccetto clozapina) alla dose corrente per almeno 4 settimane prima della randomizzazione e/o proseguire la terapia attuale a base di antipsicotici iniettabili a lunga durata d'azione alla dose corrente per almeno 3 mesi prima della randomizzazione;
-i pazienti devono proseguire la terapia attuale a base di farmaci psicotropi concomitanti, anticolinergici, antiepilettici e/o litio per almeno 3 mesi prima della randomizzazione e alla dose corrente per almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
5)Donne in età fertile* disposte e in grado di usare metodi anticoncezionali
altamente efficaci in base alle linee guida ICH M3 (R2), ovvero associati a un tasso di fallimento inferiore all'1% annuo se usati costantemente e correttamente. I suddetti metodi devono essere usati per l'intera durata dello studio e la paziente deve acconsentire a sottoporsi a test di gravidanza periodici durante la partecipazione alla ricerca. Nel foglio informativo per il paziente verranno riportati i metodi anticoncezionali che soddisfano i suddetti criteri.
*Per donne in età fertile si intendono:
Individui di sesso femminile che hanno già sperimentato il menarca e che non soddisfano i criteri relativi alle "donne non in età fertile" di cui sotto.
Per donne non in età fertile si intendono: Individui di sesso femminile in post-menopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) o sterilizzate definitivamente (ad es. mediante occlusione delle tube, isterectomia, ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).
6)Pazienti che, secondo il giudizio dello sperimentatore, mostrano affidabilità, capacità fisiologiche e un livello di istruzione sufficiente per ottemperare a tutte le procedure previste dal protocollo.
7)Pazienti che dispongono di un informatore determinato disponibile per tutto lo studio. Si raccomanda che l'informatore interagisca con il soggetto almeno 2 volte alla settimana. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients who have a categorical diagnosis of another current major psychiatric disorder
- Diseases of the central nervous system that may impact cognitive test performance
- movement disorder not currently controlled
- Patients receiving another investigational drug or procedure within 30 days or 6 half-lives (whichever is longer) or recent participation in another trial with any cognitive enhancing therapy
- recent participation in formal cognitive remediation program
- recent electroconvulsive therapy
- Patients who have been on BI 409306, encenicline or other investigational drug testing effects on cognition in schizophrenia within the last 6 months prior to randomisation or who have previously been on bitopertin
- Participation in a clinical trial with repeated MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) assessments within the last 6 months
- Patients who required change in benzodiazepine or sleep medication regimen within the last 4 weeks prior to randomisation
- Treatment with Clozapine within 6 months prior to randomisation
- Treatment with medical devices (e.g. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), neurofeedback) for any psychiatric condition within the last 3 months prior to randomisation
- Patients taking strong or moderate Cytochrome P450 (CYPA4) inhibitors or inducers within the last 30 days prior to randomization
- Any suicidal behavior in the past 2 years (i.e. actual attempt, interrupted attempt, aborted attempt, or preparatory acts or behavior) prior to randomisation
- Any suicidal ideation of type 4 or 5 in the Columbia Suicidal Severity Rating Scale (C-SSRS) in the past 3 months (i.e. active suicidal thought with intent but without specific plan, or active suicidal thought with plan and intent) prior to randomisation
- Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, Hepatitis B or C infection
- Hemoglobin less than 130 g/L (13g/dL) in men or 120g/L (12g/dL) in women
-History of hemoglobinopathy such as thalassemia major or sickle-cell anemia
- Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial or men who are able to father a child, unwilling to be abstinent or use adequate contraception for the duration of the study participation and for at least 28 days after treatment has ended
- Significant history of drug abuse disorder (including alcohol) within the last 6 months prior to informed consent or a positive urine drug screen at screening
- Further exclusion criteria apply |
1)Pazienti che alla Mini-intervista neuropsichiatrica internazionale (M.I.N.I.) presentano una diagnosi categorica attuale di un altro disturbo psicologico maggiore.
2)Patologie a carico del sistema nervoso centrale che, in base al parere dello sperimentatore, potrebbero incidere sulla valutazione dei test cognitivi.
3)Disturbo del movimento dovuto a trattamenti antipsicotici non attualmente controllato con un trattamento anti-EPS o altro disturbo del movimento (ad es. morbo di Parkinson).
4)Pazienti trattati con altro farmaco o procedura sperimentale nei 30 giorni o nelle 6 emivite (a seconda di quale periodo di tempo è superiore) precedenti alla randomizzazione o che hanno partecipato ad un altro studio comprendente una terapia o procedura per il potenziamento delle funzioni cognitive negli ultimi 6 mesi prima del suddetto punto temporale.
5)Pazienti che hanno partecipato ad almeno 4 sessioni di un qualsiasi programma formale per il recupero delle funzioni cognitive nelle ultime 4 settimane prima della randomizzazione.
6)Pazienti trattati con terapia elettroconvulsivante nei 6 mesi prima della randomizzazione.
7)Pazienti trattati con BI 409306, enceniclina o altri farmaci sperimentali volti a testare gli effetti sulle funzioni cognitive nei casi di schizofrenia entro gli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione, o pazienti trattati precedentemente con bitopertin.
8)Pazienti che hanno partecipato ad uno studio clinico con valutazioni ripetute mediante la batteria standardizzata di test cognitivi MATRICS (MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB) entro gli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione.
9)Pazienti per i quali è stato necessario modificare il regime delle benzodiazepine o di altri farmaci per favorire il sonno nelle ultime 4 settimane prima della randomizzazione.
10)Pazienti trattati con clozapina nei 6 mesi prima della randomizzazione.
11)Pazienti trattati con dispositivi medici (ad es. TMS, neurofeedback) per qualsiasi condizioni psichiatrica entro gli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione.
12)Pazienti trattati con inibitori o induttori del CYP3A4 forti o moderati entro gli ultimi 30 giorni prima della randomizzazione (nel Dossier del centro dello sperimentatore [Investigator's Site File, ISF] verrà fornito un elenco degli inibitori e induttori del CYP3A4 forti e moderati).
13)Pazienti che devono o intendono proseguire l'assunzione di farmaci soggetti a restrizioni o rimedi erboristici.
14)Comportamenti suicidi (tentativo effettivo, tentativo interrotto, tentativo fallito o atti o comportamenti preparatori) negli ultimi 2 anni prima della randomizzazione.
15)Idee suicide (pensieri suicidi attivi associati ad un'intenzione ma senza un piano specifico o pensieri suicidi attivi in associazione ad un piano e ad un'intenzione) di tipo 4 o 5 secondo la scala della Columbia University per la valutazione della gravità del rischio di suicidio (Columbia Suicidal Severity Rating Scale, C-SSRS) negli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione.
16)Risultati dell'esame obiettivo (compresa PA, FR ed ECG) o valori di laboratorio clinicamente significativi (in base alla valutazione del laboratorio centrale alla Visita 1) che, secondo il giudizio dello sperimentatore, precludono la partecipazione alla ricerca.
17)Patologie concomitanti sintomatiche/instabili/non controllate o clinicamente rilevanti
o altre condizioni cliniche che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbero mettere a rischio la sicurezza del soggetto durante la partecipazione alla sperimentazione e la capacità stessa di partecipare allo studio.
18)Insufficienza renale grave definita come eGFR <30 ml/min/1,73 m² secondo il referto del laboratorio centrale allo screening.
19)Indicazioni di malattia epatica definita da livelli sierici di ALT (SGPT), AST (SGOT) o fosfatasi alcalina superiori di 3 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) in base al referto del laboratorio centrale allo screening.
20)Anamnesi nota di infezione da HIV, epatite B o epatite C.
21)Anamnesi medica di malattia maligna primaria o ricorrente, fatta eccezione per il carcinoma cutaneo a cellule squamose in situ resecato, il carcinoma basocellulare, il carcinoma cervicale in situ o il carcinoma prostatico in situ con antigene prostatico specifico (Prostate Specific Antigen, PSA) nella norma dopo il trattamento.
22)Condizione fisica rilevante o instabile che, in base al giudizio dello sperimentatore, potrebbe richiedere delle modifiche ai farmaci o il ricovero ospedaliero con conseguente effetto sulle funzioni cognitive, oppure intervento chirurgico elettivo che prevede l'anestesia generale in programma durante lo studio.
23)Emoglobina inferiore a 130 g/l (13 g/dl) negli uomini o a 120 g/l (12 g/dl) nelle donne.
24)Anamnesi di emoglobinopatie, quali talassemia maggiore o anemia a cellule falciformi.
Per gli altri criteri si faccia riferimento alla sinossi in italiano. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1: Change from baseline in cognitive function as measured by the
composite MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) score after 12
weeks of treatment |
| 1) L'endpoint primario di efficacia è la variazione delle funzioni cognitive rispetto al basale in base al punteggio composito alla MCCB ottenuto dopo 12 settimane di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1: 12 weeks |
| 1) 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Change from baseline in everyday functional capacity as measured by
Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) total score after 12 weeks
of treatment
2: Percentage of patients with (Serious)Adverse Evetns (including
clinically relevant abnormalities of physical examination, vital signs,
Electrocardiogram (ECG) test and laboratory tests) |
1)L'endpoint secondario di efficacia è la variazione rispetto al basale delle capacità funzionali quotidiane in base al punteggio totale alla Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) dopo 12 settimane di trattamento.
2) Incidenza degli eventi avversi di speciale interesse (Adverse Events of Special Interest, AESI) indicati nel protocollo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 12 weeks
2: 12 weeks |
1) 12 settimane
2) 12 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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