| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced Cutaneous Melanoma |
| Melanoma cutaneo localmente avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Malignant melanoma of skin |
| Melanoma maligno della pelle |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025650 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this randomized controlled trial (RCT) is to assess the effectiveness of intralesional (IL) PV-10 compared to the Investigator¿s choice of systemic chemotherapy or intralesional oncolytic viral therapy in treating locally advanced cutaneous melanoma.
Effectiveness will be assessed by comparison of progression-free survival (PFS) between all intent-to-treat (ITT) subjects in the two study treatment arms. |
| L'obiettivo primario di questo studio controllato randomizzato (RCT) ¿ valutare l'efficacia del PV-10 intralesionale (IL) rispetto a una scelta da parte dello Sperimentatore tra chemioterapia sistemica e immunoterapia virale oncolitica intralesionale, nel trattamento del melanoma cutaneo localmente avanzato. L'efficacia sar¿ valutata tramite il confronto della sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra tutti i soggetti intent-to-treat (ITT) nei due bracci di trattamento dello studio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives
¿ Complete response rate (CRR).
¿ Duration of complete response.
¿ Overall survival (OS).
¿ Safety and tolerability.
Exploratory Objectives
¿ Change from Baseline to each visit where the variable is assessed in each of the Skindex-16 self assessment instrument domain scores.
¿Change in Investigator assessed lesion bleeding from Baseline to each visit where clinical evaluation or assessment of progression status is performed.
¿Change in Investigator assessed lesion ulceration from Baseline.
¿Change in Investigator assessed lesion infection from Baseline to each visit where clinical evaluation or assessment of progression status is performed. |
Obiettivi secondari:
¿ Tasso di risposta completa (CRR).
¿ Durata della risposta completa.
¿ Sopravvivenza globale (OS).
¿ Sicurezza e tollerabilit¿.
Obiettivi esploratori
¿Cambiamento rispetto ai punteggi del basale area-specifici con lo strumento Skindex-16.
Cambiamento dal basale nel sanguinamento della lesione valutato dallo Sperimentatore.
¿Cambiamento dal basale nell'ulcerazione della lesione valutata dallo Sperimentatore.
¿Cambiamento dal basale nell'infezione della lesione valutata dallo Sperimentatore.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 years or older, male or female.
2. Histologically or cytologically confirmed melanoma.
3. Recurrent, satellite or in-transit locally advanced cutaneous or subcutaneous melanoma metastases (i.e., AJCC Stage IIIB, IIIC or Stage IV M1a with no active nodal metastases).
4. At least 1 measurable Target Lesion that can be accurately measured by calipers or computed tomography (CT) consisting of:
- at least one cutaneous lesion (each lesion = 10 mm in longest diameter or up to 5 lesions having a sum of longest diameters = 10 mm); and/or
- at least one subcutaneous lesion (each lesion = 10 mm in longest diameter by CT);
- where Target Lesions should be at least 10 mm from any other lesion.
5. No lesion > 50 mm in longest diameter; and no more than 50 lesions.
6. Calculated required PV-10 dose = 15 mL (based on total tumor burden).
7. Performance Status: ECOG 0-2.
8. Not a candidate for treatment with an immune checkpoint inhibitor (e.g., failed or did not tolerate prior therapy, or due to co-morbidities, pre-existing autoimmune disease, drug unavailability or standard of care).
9. Not a candidate for targeted therapy with BRAF or combined BRAF/MEK inhibitors (e.g., failed or did not tolerate prior therapy, BRAF V600 wild-type or due to drug unavailability or standard of care).
10. Clinical Laboratories: • Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 10 9
/L and platelet count =100 x 10 9 /L. • Creatinine = 3 times the upper limit of normal (ULN). • Estimated creatinine clearance (CrCl) or estimated glomerular filtration rate (eGFR) = 30 mL/min/1.73 m 2 . • Total bilirubin = 3 times the upper limit of normal (ULN). • Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) = 5 times the upper limit of normal (ULN). • LDH = 2 times the upper limit of normal (ULN).
11. Thyroid function abnormality = CTCAE Grade 2.
12. Candidate for at least one comparator drug:
• Subjects must be candidates for at least one of the designated comparator drugs.
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1. Età non inferiore a 18 anni, sesso maschile o femminile.
2. Melanoma istologicamente o citologicamente confermato.
3. Melanoma cutaneo o sottocutaneo localmente avanzato con metastasi ricorrenti, satellite o in-transit (ovvero AJCC Stadio IIIB, IIIC o Stadio IV M1a senza metastasi attive linfonodali).
4. Almeno 1 Lesione target misurabile, che possa essere misurata con precisione tramite calibro o tomografia computerizzata (TAC), che consista:
- di almeno una lesione cutanea (ogni lesion= 10 mm nel diametro più lungo, oppure fino a
5 lesioni la cui somma totale dei diametri più lunghi sia = 10 mm) e/o
- di almeno una lesione sottocutanea (ogni lesione >= 10 mm nel diametro più lungo in base alla TAC;
-dove le Lesioni target devono essere ad almeno 10 mm da qualsiasi altra lesione.
5. Nessuna lesione > 50 mm nel diametro più lungo; e non più di 50 lesioni.
6. Dose calcolata necessaria di PV-10 = 15 ml (in base al carico tumorale totale).
7. Condizioni generali di salute del paziente: ECOG 0-2.
8. Non candidabilità al trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario (ad esempio assenza di risposta o di tollerabilità a precedenti terapie, oppure a causa di comorbilità, preesistente malattia autoimmune, non disponibilità di farmaco o standard di cura).
9. Non candidabilità a terapia mirata con inibitori di BRAF o inibitori combinati di BRAF/MEK (ad es. assenza di risposta o di tollerabilità a precedenti terapie BRAF V600 wild-type, o per non disponibilità di farmaco o standard di cura).
10. Analisi di laboratorio:
• conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/l e conta piastrinica = 100 x 109/l.
• Creatinina = 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Clearance della creatinina (CrCl) stimata o velocità di filtrazione glomerulare (eGFR)
stimata = 30 ml/min/1,73 m2.
•Bilirubina totale = 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
•Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) = 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
•LDH = 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
11. Anomalia della funzionalità tiroidea = CTCAE Grado 2.
12. Candidabilità ad almeno un farmaco di confronto:
•i soggetti devono essere candidati ad almeno uno dei farmaci di confronto indicati.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence or history of visceral metastasis.
2. Presence of active nodal metastases (e.g., radiologic or clinical evidence of current nodal disease).
3. Presence of more than 50 melanoma lesions.
4. Radiation therapy to any Study Lesion within 6 weeks of initial study treatment.
5. Chemotherapy or other systemic cancer therapy within 4 weeks of initial study treatment (6
weeks for nitrosoureas or mitomycin), or regional chemotherapy (limb infusion or perfusion)
within 12 weeks of initial study treatment.
6. Immunotherapy for cancer within 4 weeks of initial study treatment.
7. Local treatment (e.g., surgery, cryotherapy, laser ablation) to any Study Lesion within 4
weeks of initial study treatment.
8. Anti-tumor vaccine therapy within 6 weeks of initial study treatment.
9. Investigational agents within 4 weeks of initial study treatment.
10. Concurrent or Intercurrent Illness:
• Impaired wound healing or other extremity complications due to diabetes mellitus in
subjects whose Study Lesions are located in an extremity.
• Severe peripheral vascular disease in subjects whose Study Lesions are located in an
extremity.
• Significant concurrent or intercurrent illness, psychiatric disorders, or alcohol or chemical
dependence that would, in the opinion of the Investigator, compromise the subject’s
safety or compliance or interfere with interpretation of study results.
• Uncontrolled thyroid disease or cystic fibrosis.
• Clinically significant acute or unstable cardiovascular, cerebrovascular (stroke), renal,
gastrointestinal, pulmonary, immunological, endocrine, or central nervous system
disorders.
11. Pregnancy: • Female subjects who are pregnant or lactating. • Female subjects who have positive serum pregnancy test taken within
21 days of study treatment. • Female subjects of child-bearing potential who are unwilling to use highly effective contraception (e.g., combined (estrogen and progestogen containing) or progestogenonly hormonal contraceptives, intrauterine devices, bilateral tubal ligation, vasectomized partner, sexual abstinence or equivalent measures) for the duration of study treatment.
12. Contraindication for all comparators:
• Subjects with contraindications to all of the designated comparator drugs. |
1. Metastasi viscerali in atto o pregresse.
2. Presenza di metastasi linfonodali attive (ad es. evidenza clinica o radiologica di malattia linfonodale).
3. Presenza di più di 50 lesioni di melanoma.
4. Radioterapia a qualsiasi Lesione in studio entro 6 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
5. Chemioterapia o altra terapia sistemica per il cancro entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina) o chemioterapia regionale (infusione o perfusione in arto) entro 12 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
6. Immunoterapia per il cancro entro 4 settimane dall’ inizio del trattamento in studio.
7. Trattamento locale (ad es., chirurgia, crioterapia, ablazione laser) a ogni Lesione in studio entro 4 settimane dall’ inizio del trattamento in studio.
8. Terapia con vaccino anti-tumorale entro 6 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
9. Agenti sperimentali entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
10. Malattia concomitante o intercorrente:
•Alterazioni della cicatrizzazione o altre complicazioni agli arti a causa di diabete mellito nei soggetti le cui Lesioni in studio si trovano su un arto.
•Malattia vascolare periferica grave in soggetti le cui Lesioni in studio si trovano su un arto.
•Malattia significativa concomitante o intercorrente, disturbi psichiatrici o dipendenza da alcool o da sostanze chimiche che, a giudizio dello Sperimentatore, compromettano la sicurezza o la compliance del soggetto o interferiscano con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Malattie della tiroide o fibrosi cistica non controllate.
•Malattie clinicamente significative acute o instabili cardiovascolari, cerebrovascolari (ictus), renali, gastrointestinali, polmonari, immunologiche, endocrine o del sistema nervoso centrale.
11. Gravidanza:
•Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento.
•Soggetti di sesso femminile con test di gravidanza su siero positivo effettuato entro 21 giorni dal trattamento di studio.
•Soggetti di sesso femminile in età fertile che non siano disposte ad utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es., contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeno e progestinico) oppure contraccetivi ormonali a base di solo progestinicoi, dispositivi intrauterini, legatura bilaterale delle tube, partner vasectomizzato, astinenza sessuale o misure equivalenti) per tutta la durata del trattamento in studio.
12. Controindicazione a tutti i farmaci di confronto:
•Soggetti con controindicazioni a tutti i farmaci di confronto indicati.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary study endpoint is progression-free survival (PFS) in the intent-to-treat (ITT) population. Evaluation of progression will be performed by an Independent Review Committee (IRC) based on RECIST ver. 1.1 criteria. Events signaling progression include increase in size and/or number of Study Lesions, distant or nodal disease progression or death.
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| L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione intent-to-treat (ITT). La valutazione della progressione verrà effettuata da un Comitato di revisione indipendente (IRC) in base ai criteri del RECIST ver. 1.1. Eventi di segnalazione della progressione includono aumento delle dimensioni e/o del numero di Lesioni in studio, progressione della malattia a distanza o linfonodale o morte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| La valutazione clinica sarà eseguita a intervalli di 28 giorni durante la fase di trattamento dello studio, a partire dalla fine del primo Ciclo di trattamento e a tutte le visite non programmate durante il follow-up. La valutazione complessiva dello stato della progressione verrà eseguita alla fine del Ciclo di trattamento iniziale e ogni 12 settimane, fino a quando non si verifica una progressione della malattia o la sospensione dello studio. |
Clinical evaluation of progression status will be performed at 28-day intervals during the treatment phase of the study, commencing at the end of the first Treatment Cycle, and at any unscheduled visits during follow-up. Comprehensive assessment of progression status will be
performed at the end of the Initial Treatment Course and every 12 weeks thereafter until disease progression or study discontinuation occurs.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoint Assessments
Efficacy
All secondary endpoints involving disease response and progression will be based on the IRC determination.
¿ Complete response rate (CRR) of all ITT subjects will be assessed according to RECIST ver. 1.1 criteria [73] at the end of the Initial Treatment Course and every 12 weeks thereafter until disease progression or study discontinuation occurs.
¿ Duration of complete response, for all ITT subjects who achieve a complete response, will be assessed based on the time from first documentation of complete response until disease progression.
¿ Overall survival (OS) status of all ITT subjects will be assessed by telephone, personal contact (e.g., clinic visit) or other unequivocal documentation of subject status at 12-week intervals commencing at the time of subject transition to Survival Follow-up.
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Tutti gli endpoint secondari che coinvolgono la risposta e la progressione della malattia si baseranno sulla determinazione dell'IRC.
¿ Tasso di risposta completa (CRR) valutato secondo i criteri del RECIST ver. 1.1 al termine del Ciclo di trattamento iniziale e ogni 12 settimane fino a progressione della malattia o sospensione dello studio.
¿ Durata della risposta completa valutata sulla base del tempo che intercorre tra la prima documentazione di risposta completa e la progressione della malattia.
¿ Sopravvivenza globale (OS).
Per una specifica maggiore vedere la sinossi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| see the protocol |
| Vedere protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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