| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| sensitive and refractory relapsed small cells lung cancer (SCLC) |
| carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) recidivato sensibile e refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| small-cell carcinoma (NSCLC indicated by the acronym) progressed or relapsed after prior chemotherapy |
| carcinoma polmonare a piccole cellule (indicato con la sigla SCLC) progredito o recidivato dopo una precedente chemioterapia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037351 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary carcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the therapeutic activity of Nab-Paclitaxel in subjects with sensitive and refractory small cell lung cancer (SCLC) and large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) relapsed after cisplatin or carboplatin and etoposide first line chemotherapy. |
| Valutare l’attività terapeutica di nab-paclitaxel con schedula settimanale in pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) sensibile e refrattario, recidivato dopo un trattamento chemioterapico di 1° linea a base di platino (cisplatino o carboplatino) ed etoposide |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate safety and efficacy of Nab-Paclitaxel in subjects with sensitive and refractory small cell lung cancer (SCLC) and large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) relapsed after cisplatin or carboplatin and etoposide first line chemotherapy |
| Valutare la sicurezza e l'efficacia di Nab-Paclitaxel in soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule sensibili e refrattari (SCLC) e neuroendocrino carcinoma a grandi cellule (LCNEC) recidivato dopo ensibile e refrattario, recidivato dopo un trattamento chemioterapico di 1° linea a base di platino (cisplatino o carboplatino) ed etoposide |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Pathologically (histology or cytology) confirmed diagnosis of small cell lung cancer (SCLC) or large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) or poorly differentiated (G3) neuroendocrine cancer of the lung (according to WHO classification 2015)
• Male or female and >= 18 years of age
• Life expectancy >= 12 weeks
• Have progressed after or during platinum-based standard chemotherapy regimen (cisplatin or carboplatin and etoposide) for first-line treatment of SCLC, either limited stage (LD) or extensive stage (ED) disease and have not received any other treatment (except for immunotherapy as maintenance treatment), including re-treatment with front-line regimen
• Have measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1); clear radiological evidence of disease progression after first-line therapy has to be documented; no previous radiotherapy on the only site of measurable or evaluable disease, unless that site had subsequent evidence of progression
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1
• Patients with treated brain metastases with stable lesions for at least 2 weeks and off steroids or on a stable dose of steroids. Radiotherapy must have been completed a minimum of 14 days prior to registration, and patients must have recovered from AEs related to radiotherapy to < grade 1 (except alopecia)
• For Females: must be postmenopausal (defined as occurring 12 months after last menstrual period) before the screening visit, or are surgically sterile. If they are of childbearing potential, a negative serum pregnancy test prior to study entry has to be documented; furthermore, they agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent form (ICF) through 30 days after the last dose of study drug, or agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject
• For Males: even if surgically sterilized (i.e. post-vasectomy status) agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 6 months after the last dose of study drug, or practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject
• Screening clinical laboratory values as specified below:
o Absolute neutrophil count (ANC)> = 1500/mm3, platelet count> = 100,000/mm3 and haemoglobin >= 9 g/dL
o Total bilirubin < 1.5 the institutional upper limit of normal (ULN)
o Serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 the institutional ULN (< 5 if liver function test elevations are due to liver metastases)
o Creatinine < 1.5 institutional ULN or estimated creatinine clearance using the Cockcroft-Gault formula >= 30 mL/minute for patients with creatinine levels above institutional limits
• Stable medical condition, including the absence of acute exacerbations of chronic illnesses, serious infections, or major surgery within 4 weeks before registration, and otherwise noted in other inclusion/exclusion criteria
• Recovered (i.e., = Grade 1 toxicity) from effects of prior anticancer therapy, except alopecia
• Prior radiotherapy is allowed provided that it has been completed more than 2 weeks before starting Nab-paclitaxel
• Ability to comply with protocol requirements
• The patient or the patient’s legal representative has to be able to provide written informed consent. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care |
| • Diagnosi confermata mediante esame istologico e/o citologico di carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) o carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) o carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (G3) del polmone, in accordo alla classificazione WHO 2015;Soggetti di maschi o femmine di età >= 18 anni;Aspettativa di vita >= 12 settimane;Progressione dopo o durante una chemioterapia standard a base di platino (cisplatino/carboplatino e etoposide) come trattamento di 1° linea del SCLC (malattia limitata o malattia estesa) o LCNEC, in assenza di ulteriori linee di trattamento (esclusa l’immunoterapia come terapia di mantenimento), incluso anche un ri-trattamento con lo stesso regime usato come 1° linea;Malattia misurabile secondo criteri RECIST, version 1.1; evidenza radiologica di progressione di malattia dopo o durante la prima linea di trattamento; nessun precedente trattamento radioterapico se la sede di malattia risulta essere l’unica sede misurabile o valutabile, a meno che in tale sede la malattia sia andata in progressione radiologica dopo il trattamento radiante;Indice di performance ECOG (pari a 0 o 1);Metastasi cerebrali trattate e non sintomatiche, con lesioni stabili per almeno 2 settimane, non richiedenti uso di steroidi o in terapia steroidea a dosi stabili. La radioterapia deve essere stata completata almeno 14 giorni prima della registrazione del paziente;Soggetti di sesso femminile: devono essere in età post-menopausale (definita come assenza di ciclo mestruale da almeno 12 mesi) prima della visita di screening, o chirurgicamente sterili oppure, se in età fertile, devono presentare risultato negativo ad un test di gravidanza su siero eseguito prima dell’ingresso nello studio; inoltre, devono essere disposte ad utilizzare contemporaneamente due efficaci metodi di contraccezione dal momento della firma del consenso informato (ICF) fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco da studio, o in alternativa devono essere disposte a praticare una reale astinenza sessuale;Soggetti di sesso maschile: anche se chirurgicamente sterili (ad esempio, post-vasectomia), devono essere disposti a praticare un efficace metodo di contraccezione di barriera durante tutto il periodo in cui è arruolato all’interno dello studio e fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del farmaco da studio, o in alternativa devono essere disposti a praticare una reale astinenza sessuale;Valori degli esami di laboratorio allo screening secondo i seguenti parametri:Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm3, conta delle piastrine >= 100,000/mm3,emoglobina >= 9 g/dL,Bilirubina totale < 1.5 volte il limite superiore di normalità (ULN), ,Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartate aminotransferasi (AST) < 2.5 x ULN (< 5 in presenza di metastasi epatiche), Creatinina sierica < 1.5 x ULN o Clearance della creatinine calcolata (mediante formula di Cockcroft-Gault)> = 30 mL/minuto per i pazienti con valori di creatinina sierica superiori ai limiti di norma, ;Condizioni cliniche stabili, inclusi assenza di riacutizzazione di malattie croniche pregresse, infezioni severe, o chirurgia maggiore durante le 4 settimane precedenti la registrazione nello studi;Recupero dagli effetti collaterali (tossicità di grado = 1) da precedenti trattamenti oncologici, fatta eccezione per l’alopecia;Un precedente trattamento radioterapico è consentito qualora sia stato completato oltre le 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento con nab-paclitaxel;Capacità di attenersi a quanto richiesto dal protocollo;Il paziente o il suo tutore legale deve essere in grado di fornire il proprio consenso informato scritto. Il consenso informato scritto deve essere fornito prima di procedere a qualsiasi procedura prevista dallo studio e che non faccia parte della normale pratica clinica. Il paziente o il tutore legale dovrà essere edotto circa la possibilità di ritirare il consenso in qualsiasi momento senza compromettere le future cure mediche. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• • Any prior not platinum-based chemotherapy treatment for SCLC or large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) or poorly differentiated (G3) neuroendocrine cancer of the lung (according WHO classification 2015) (immunotherapy is allowed as maintenance treatment)
• Prior treatment with Nab-paclitaxel, paclitaxel or any other taxane agent
• Known hypersensitivity to Cremophor EL®, paclitaxel, or its components
• Any comorbid condition or unresolved toxicity that would preclude administration of weekly Nab-paclitaxel
• Prior history of Grade = 2 neurotoxicity that is not resolved to = Grade 1
• Patients with symptomatic and/or progressive brain metastases or with carcinomatous meningitis
• Diagnosed with or treated for another malignancy within 3 years before the first dose of study drug, or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type may be enrolled in the study if they have undergone complete resection and no evidence of active disease is present
• History of myocardial infarction, unstable symptomatic ischemic heart disease, uncontrolled hypertension despite appropriate medical therapy, any ongoing cardiac arrhythmias of Grade > 2, thromboembolic events (e.g., deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or symptomatic cerebrovascular events), or any other cardiac condition (egg, pericardial effusion or restrictive cardiomyopathy) within 6 months before receiving the first dose of study drug. Chronic stable atrial fibrillation on stable anticoagulant therapy is allowed. Patients with a pacemaker may be enrolled in the study upon discussion with the project clinician
• Infection requiring IV antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before the first dose of study drug
• For female subjects: positive serum pregnancy test, pregnancy or breast feeding
• Surgery within 3 weeks (or 2 weeks for a minor surgery) before study enrolment and not fully recovered to baseline or to a stable clinical status. Insertion of a vascular device is allowed
• Unwilling or unable to comply with the protocol or cooperate fully with the investigator and site personnel
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• Qualsiasi precedente chemioterapia non contenente platino per la cura del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) o carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) o carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (G3) del polmone, in accordo alla classificazione WHO 2015 (l’immunoterapia è consentita come terapia di mantenimento)
• Precedente trattamento con Nab-paclitaxel, paclitaxel o con un altro farmaco appartenente alla classe dei taxani
• Ipersensibilità nota a Cremophor EL®, paclitaxel, o ai suoi componenti
• Qualsiasi comorbidità o tossicità non risolta che precluderebbe la somministrazione settimanale di Nab-paclitaxel
• Precedente storia di neurotossicità di grado = 2 che non si sia risolta almeno ad un grado = 1
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o in progressione o con carcinosi meningea
• Anamnesi oncologica positiva per altra neoplasia maligna nei 3 anni precedenti alla prima somministrazione del farmaco da studio, o precedente diagnosi di altra neoplasia maligna con evidenza di malattia residua. I pazienti con tumori cutanei tipo non-melanoma o con storia di carcinoma in situ di qualunque tipo possono essere arruolati all’interno del presente studio, se la neoplasia è stata sottoposta a resezione chirurgica completa ed in assenza di evidenza di malattia attiva
• Storia di infarto del miocardio, cardiopatia ischemica cronica sintomatica e instabile, ipertensione arteriosa non controllata nonostante appropriata terapia medica, qualsiasi aritmia cardiaca corrente di grado > 2, fenomeni trombo-embolici (per esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare o eventi cerebrovascolari sintomatici), o qualsiasi altra condizione cardiaca (ad esempio, versamento pericardico o cardiomiopatia restrittiva) verificatisi entro i 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco da studio. La fibrillazione atriale cronica stabile in corso di trattamento con anticoagulante orale può essere consentita. I soggetti portatori di pace-maker possono essere arruolati all’interno dello studio dopo discussione con il Ricercatore Responsabile (PI) dello studio
• Infezioni che hanno richiesto terapia antibiotica endovenosa o altri processi infettivi seri verificatisi entro i 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco da studio
• Per i soggetti di sesso femminile: test di gravidanza su siero positivo, gravidanza nota e allattamento
• Interventi di chirurgia maggiore nelle 3 settimane (o 2 settimane in caso di interventi di chirurgia minore) precedenti all’arruolamento, non completo recupero delle condizioni generali precedenti o di una stabilità delle condizioni cliniche. L’inserzione di dispositivi vascolari è consentita
• Rifiuto o incapacità ad aderire al protocollo o cooperare pienamente con il Ricercatore e il Personale responsabile dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary end-point is objective tumor response that will be evaluated according to standard RECIST 1.1 criteria and will be based on the Investigator’s assessment. Data will be reported as percentage of complete responses (CRs), partial responses (PRs), stable disease (SD) and progressive disease (PD). Exact binomial method will be used to estimate the response rate (CR+PR) and its 95% confidence interval. Patients with no tumor assessment after baseline will be classified as non-responders. |
| tasso di risposte (ORR), definito come la percentuale di risposte parziali e complete, come indicato di seguito. Le risposte saranno valutate secondo i criteri standard RECIST 1.1. La valutazione della risposta verrà eseguita dai singoli sperimentatori. I dati saranno riportati come percentuale di risposte complete (CRs), risposte parziali (PRs), stabilizzazioni di malattia (SD) e progressioni di malattia (PD). Il test binomiale sarà usato per la stima del tasso di risposta (CR + PR) con intervalli di confidenza del 95%. I pazienti che non hanno una rivalutazione radiologica di malattia dopo l’indagine basale saranno classificati come non-responsivi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In the present study, tumor will be re-evaluated after completion of every 2 cycles of treatment, i.e. approximately every 8 weeks ±1 week, and at least 4 weeks after the first observation of a complete or partial response. After discontinuation of protocol treatment, patients who have not progressed will still be re-evaluated every 8 weeks ±1 week, unless they have started a new anti-cancer therapy |
| Nel presente studio, tumore verrà nuovamente valutato ogni 2 cicli di trattamento, cioè circa ogni 8 settimane ± 1 settimana e almeno 4 settimane dopo la prima osservazione di una risposta completa o parziale. Dopo l'interruzione del trattamento secondo protocollo, i pazienti che non hanno progressione di malattia ancora saranno rivalutati ogni 8 settimane ± 1 settimana, a meno che non abbiano iniziato una nuova terapia anti-cancro |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Toxicity: the assessment of safety will be based mainly on the frequency of adverse events; toxicity will be measured according to NCI Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE), version 4.03. ; 2. Progression Free Survival (PFS) will be calculated from the patient registration to the evidence of progressive disease, or death, or the last date the patient was known to be progression-free or alive. ; Overall Survival (OS) will be calculated from the registration to death from any cause, or the last date the patient was known to be alive. |
| Tossicità: la valutazione della sicurezza si baserà principalmente sulla frequenza degli eventi avversi (AEs); la tossicità sarà classificata in accordo con il National Cancer Institute’s Cancer Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Common Toxicity Criteria, versione 4.03; Sopravvivenza libera da progressione (PFS): la PFS sarà calcolata dalla data di registrazione del paziente alla data di progressione di malattia, morte o all’ultima data in cui il paziente era noto essere libero da progressione o vivo; Sopravvivenza globale (OS): la OS sarà calcolata come intervallo di tempo dalla data di registrazione alla data di morte per qualunque causa, o all’ultima data in cui il paziente era noto essere vivo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of study; from the patient registration to the evidence of progressive disease, or death, or the last date the patient was known to be progression-free or alive. ; from the registration to death from any cause, or the last date the patient was known to be alive. |
| fine dello studio; dalla data di registrazione del paziente alla data di progressione di malattia, morte o all’ultima data in cui il paziente era noto essere libero da progressione o vivo; dalla data di registrazione alla data di morte per qualunque causa, o all’ultima data in cui il paziente era noto essere vivo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| 2 coorti di pazienti: 22 refrattari e 43 sensibili |
| 2 cohorts of refractory (22 patients) and sensitive patients (43 patients) will be enrolled. |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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