| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| acute myeloid leukemia refractory to standard induction chemotherapy |
| akute myeloische Leukämie, welche refraktär sind auf Standardinduktionschemotherapie |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| acute myeloid leukemia refractory to standard induction chemotherapy |
| akute myeloische Leukämie, welche refraktär sind auf Standardinduktionschemotherapie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate efficacy (overall survival) and safety of low-dose azacitidine, all-trans retinoic acid and pioglitazone in comparison to standard dose azacitidine. |
| Bewertung der Wirksamkeit (Gesamtüberleben) und Sicherheit von niedrig-dosiertem Azacitidin, all-trans Retinsäure und Pioglitazon im Vergleich zu standard-dosiertem Azacitidin |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy Endopoints:
- Response rate including complete remission (CR), complete remission with incomplete blood count recovery (CRi), partial remission (PR) and hematological improvement (HI)
- Cumulative incidence of relapse (CIR) and death (CID), relapse-free survival (RFS), event free survival (EFS)
- Quality of Life Endpoint (QLQ-C30)
Safety Endpoint:
- Incidence and intensity of adverse events (AEs) according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version v4.03 |
Endpunkte Wirksamkeit:
- Ansprechraten: komplette Remission (CR), komplette Remission mit unvollständiger Erholung der Blutbildes (Cri), partielle Remission (PR), hämatologische Verbesserung (HI)
- Kumulative Inzidenz von Rezidiven (CIR) and Tod (CID), Rezidiv-freies Überleben (RFS), Event-freies Überleben (EFS)
- Lebensqualität
Endpunkt Sicherheit:
- Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (AEs) gemäß „Common Terminology Criteria for Adverse Events“ (CTCAE) Version v4.03 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with confirmed diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) who are refractory* to induction therapy and not eligible for further intensive induction therapy based on documented medical reasons (e.g. disease characteristics or patient characteristics), or
2. Patients with confirmed diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) who are refractory* to induction therapy and not immediate candidates for allogeneic HSCT (bridge to transplant is allowed)
*refractory to induction therapy is defined as no CR, no CRi and no PR after at least one intensive induction therapy including at least 5 days of cytarabine 100-200 mg/m² continuously or an equivalent regimen with cytarabine with total dose not less than 500 mg/m² per cycle and at least 2 days of an anthracycline (e.g. daunorubicin, idarubicin)
3. Age >= 60; no upper age limit
4. ECOG performance status of ≤ 2 at screening
5. To control hyperleukocytosis or extramedullary involvement, medication with hydroxyurea is allowed up to 24h before start of study treatment. In case of hyperleukocytosis hydroxyurea should be given and start of study treatment should be delayed until leukocyte counts are <= 15 x 10^9/L
6. Female subjects of childbearing potential* may participate, providing they meet the following conditions:
• Have a negative pregnancy test (serum or urine with a sensitivity of at least 25 mIU/mL; local laboratory) within 72 hours prior to starting study therapy. They must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study therapy. This applies even if the subject practices true abstinence** from heterosexual contact
• Agree to practice true abstinence** from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use, and be able to comply with two effective methods of contraception (e.g., oral, injectable, or implantable hormonal contraceptive; tubal ligation; intra-uterine device; barrier contraceptive with spermicide; or vasectomized partner) without interruption during the study therapy (including dose interruptions), and for 3 months after discontinuation of study drugs
*A female subject of childbearing potential (FCBP) is a female who: 1) has achieved menarche at some point 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months)
**True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception
7. Male patients with a female partner of childbearing potential must agree to abstain from sexual intercourse or to the use of at least two effective contraceptive methods (e.g., synthetic condoms with spermicide, etc) at screening and throughout the course of the study and should avoid fathering a child during the course of the study and for 3 months following the last study treatment
8. Signed written informed consent |
1. Patienten mit gesicherter Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML), die refraktär* auf Induktionstherapie sind und sich aufgrund medizinischer Gründe (z.B. Krankheits- oder Patientencharakteristika) nicht für weitere intensive Induktionstherapien eignen, oder
2. Patienten mit gesicherter Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML), die refraktär* auf Induktionstherapie sind und keine unmittelbaren Kandidaten für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) sind (Überbrückung zur Transplantation ist erlaubt)
*refraktär auf Induktionstherapie ist definiert als keine CR, keine CRi und keine PR (gemäß Standardkriterien, siehe Abschnitt 11.2.3) nach zumindest einer intensiven Induktionstherapie bestehend aus mindestens 5 Tagen Cytarabin 100-200 mg/m² kontinuierlich oder einem äquivalentem Schema mit Cytarabin in einer Gesamtdosis von nicht weniger als 500 mg/m²/Zyklus sowie mindestens 2 Tagen Anthrazyklin (z.B. Daunorubicin, Idarubicin).
3. Alter >= 60; keine obere Altersbeschränkung
4. ECOG Performance Status von ≤ 2 bei Screening
5. Um eine Hyperleukozytose oder extramedulläre Beteiligung zu kontrollieren, ist eine Therapie mit Hydroxyurea bis zu 24h vor Start der Studientherapie erlaubt. Im Falle einer Hyperleukozytose sollte Hydroxyurea solange verabreicht werden, bis die Leukozytenzahlen <= 15 x 10^9/L sind; der Beginn der Studientherapie sollte solange verzögert werden.
6. Weibliche gebärfähige Studienteilnehmerinnen* dürfen an der Studie teilnehmen, sofern sie folgende Kriterien erfüllen:
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/mL; lokales Labor) innerhalb von 72h vor dem Beginn der Studientherapie. Frauen müssen sich einverstanden erklären, sich regelmäßigen Schwangerschaftstests während der Studie sowie am Ende der Studientherapie zu unterziehen. Dies gilt auch dann, wenn sich die Studienteilnehmerin vollständig des heterosexuellen Geschlechtsverkehrs enthält**.
• Gebärfähige Frauen, die an der Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der folgenden Zeiträume der Studie sich vollständig des heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu enthalten** oder zwei zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden (z.B. orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Kondome für spermizider Wirkung für den Mann, oder Vasektomie des Partners): während der Einnahme der Studienmedikamente, während Dosisunterbrechungen sowie für die Dauer von 3 Monaten nach der letzten Einnahme der Studienmedikation.
*Eine gebärfähige Studienteilnehmerin ist eine Frau, 1) bei der zu einem bestimmten Zeitpunkt die Menarche aufgetreten ist, 2) die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) die nicht über einen Zeitraum von mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten natürlich postmenopausal was (d.h. sie hatte zu einem beliebigen Zeitpunkt in den vergangenen 24 Monaten Regelblutungen)
**Völlige Enthaltsamkeit ist geeignet, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Studienteilnehmerin in Einklang steht. Eine periodische Abstinenz (z.B. Kalendermethode, Ovulationsmethode, symptothermale Methode oder Methoden, die nach der Ovulation angewendet werden) sowie Coitus interruptus sind keine geeigneten Methoden der Empfängnisverhütung.
7. Männliche Studienteilnehmer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, während der folgenden Zeiträume der Studie sich vollständig des heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu enthalten oder zwei zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden (z.B. Kondome mit spermizider Wirkung): beim Screening und während der Einnahme der Studienmedikamente, während Dosisunterbrechungen sowie für die Dauer von 3 Monaten nach der letzten Einnahme der Studienmedikation
8. Unterzeichnete schriftliche Einwilligungserklärung |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known or suspected hypersensitivity to the study drugs and/or any excipients
2. Patients with acute promyelocytic leukemia exhibiting t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, or with variant translocations
3. Acute myeloid leukemia (AML) with isocitratdehydrogenase (IDH) 1 or 2 mutations if results are available from the central AMLSG reference laboratories
4. ECOG performance status > 2
5. Inadequate cardiac, hepatic and/or renal function at Screening Visit defined as:
a) heart failure NYHA II-IV
b) unstable angina pectoris
c) total bilirubin, ALT, AST > 2.5 x upper normal serum level
d) Creatinine > 1.5 x upper normal serum level
6. Active central nervous system involvement
7. Uncontrolled infection
8. Uncontrolled diabetes mellitus
9. Patients with a “currently active” second malignancy requiring active therapy other than non-melanoma skin cancers (except for hormonal/antihormonal treatment, e.g. in prostate or breast cancer)
10. Patients with “currently active” bladder cancer or bladder cancer in their history, patients with risk factors for bladder cancer (e.g. exposure to aromatic amines or heavy tobacco smoker), or macrohematuria of unknown origin
11. Severe neurological or psychiatric disorder interfering with ability of giving an informed consent
12. Known or suspected active alcohol or drug abuse
13. Known positive for HIV, active HBV or HCV infection
14. No consent for registration, storage and processing of the individual disease characteristics and course as well as information of the family physician and/or other physicians involved in the treatment of the patient about study participation
15. No consent for biobanking
16. Treatment with any other clinical study drug within 14 days before the first administration of the investigational drugs or at any time during the study
17. Breast feeding woman or women with a positive pregnancy test at Screening Visit
18. Male patients with a female partner of childbearing potential not willing to abstain from sexual intercourse or to the use of at least two effective contraceptive methods (e.g., synthetic condoms with spermicide, etc) at screening and throughout the course of the study and for 3 months following the last study treatment |
1. Bekannte oder vermutete Hypersensitivität gegenüber den Studienmedikamenten und/oder irgendwelcher Bestandteile
2. Patienten mit akuten Promyelozytenleukämie t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, oder mit Translokationsvarianten
3. Akute myeloische Leukämie (AML) mit Isocitratdehdrogenase (IDH) 1 oder 2 Mutationen, sofern Befunde vom AMLSG Referenzlabor verfügbar sind
4. ECOG Performance Status > 2
5. Eingeschränkte kardiale, hepatische und/oder renale Funktion zum Screeningzeitpunkt, definiert als
a) Herzinsuffizienz NYHA II-IV
b) instabile Angina Pectoris
c) Gesamtbilirubin, ALT, AST > 2.5 x oberes normales Serum Level
d) Kreatinine > 1.5 x oberes normales Serum Level
6. Aktive ZNS Beteiligung
7. unkontrollierte Infektion
8. unkontrollierter Diabetes mellitus
9. Patienten mit derzeit aktivem Sekundärmalignom mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, welches aktuell Therapie benötigt (ausgenommen sind hormonelle/antihormonelle Therapien bei z.B. Prostatakrebs oder Brustkrebs)
10. Patienten mit derzeit aktivem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vorgeschichte, Patienten mit Risikofaktoren für Blasenkrebs (z.B. Exposition mit aromatischen Aminen, starke Tabakraucher), oder Patienten mit Makrohämaturie unklarer Ursache
11. Schwere neurologische oder psychiatrische Erkrankung die die Einwilligungsfähigkeit des Patienten einschränkt
12. Bekannter oder vermuteter aktiver Alkohol oder Medikamentenmissbrauch
13. Bekannte HIV, aktive HBV oder HCV Infektion
14. Fehlende Einwilligung für Registrierung, Speicherung und Auswertung der individuellen Krankheitscharakteristika und des Krankheitsverlaufs sowie fehlende Einwilligung zur Information des Hausarztes und/oder anderer in die Behandlung involvierter Ärzte über die Studienteilnahme des Patienten
15. Fehlende Einwilligung für Biobanking
16. Behandlung mit anderen Studienmedikamenten innerhalb der letzten 14 Tage vor Beginn der Therapie mit den Prüfsubstanzen oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie
17. Stillende Frauen oder Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest zum Zeitpunkt des Screenings
18. Männliche Studienteilnehmer mit gebärfähigen Partnerinnen die nicht zustimmen während der folgenden Zeiträume der Studie sich vollständig des heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu enthalten oder zwei zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden (z.B. Kondome mit spermizider Wirkung): beim Screening und während der Einnahme der Studienmedikamente, während Dosisunterbrechungen sowie für die Dauer von 3 Monaten nach der letzten Einnahme der Studienmedikation |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) |
| Gesamtüberleben |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after a follow-up time of 12 months from the last patient treated |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Endopoints:
- Response rate including complete remission (CR), complete remission with incomplete blood count recovery (CRi), partial remission (PR) and hematological improvement (HI)
- Cumulative incidence of relapse (CIR) and death (CID), relapse-free survival (RFS), event free survival (EFS)
- Quality of Life Endpoint (QLQ-C30)
Safety Endpoint:
- Incidence and intensity of adverse events (AEs) according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version v4.03 |
- Ansprechraten: komplette Remission (CR), komplette Remission mit unvollständiger Erholung der Blutbildes (CRi), partielle Remission (PR), hämatologische Verbesserung (HI)
- Kumulative Inzidenz von Rezidiven (CIR) and Tod (CID), Rezidiv-freies Überleben (RFS), Event-freies Überleben (EFS)
- Lebensqualität
Endpunkt Sicherheit:
- Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (AEs) gemäß „Common Terminology Criteria for Adverse Events“ (CTCAE) Version v4.03 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after a follow-up time of 12 months from the last patient treated |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Follow-Up view of last patient |
| Der letzte Kontakt im letzten Follo-Up des letzten Patienten |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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