| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of cataplexy in narcolepsy
Treatment of excessive daytime sleepiness (EDS) in narcolepsy |
Tratamiento de la cataplexia en la narcolepsia.
Tratamiento de la excesiva somnolencia diurna. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sleep Disorder |
| Desorden del sueño |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10015595 |
| E.1.2 | Term | Excessive daytime sleepiness |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007738 |
| E.1.2 | Term | Cataplexy and narcolepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of JZP-258 in the treatment of cataplexy in subjects with narcolepsy |
| Evaluar la eficacia de JZP-258 en el tratamiento de la cataplejia en sujetos con narcolepsia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective
• To evaluate the efficacy of JZP-258 in the treatment of excessive daytime sleepiness (EDS) in subjects with narcolepsy with cataplexy.
Secondary Objective
• To evaluate the safety of JZP-258 in the treatment of subjects with narcolepsy with cataplexy.
Exploratory Objective
• To characterize the conversion from non-Xyrem anticataplectic treatment regimens to JZP-258 in subjects with narcolepsy with cataplexy. |
Objetivo secundario clave:
Evaluar la eficacia de JZP-258 en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva (SDE) en sujetos con narcolepsia con cataplejia
Objetivo secundario:
Evaluar la seguridad de JZP-258 en el tratamiento de sujetos con narcolepsia con cataplejia.
Objetivo exploratorio:
Caracterizar el cambio de pautas terapéuticas anticatapléjicas sin Xyrem a JZP-258 en sujetos con narcolepsia con cataplejia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects between 18 and 70 years of age, inclusive.
2. Have a primary diagnosis of narcolepsy with cataplexy that meets ICSD-3 criteria or DSM-5 criteria, and currently untreated or treated with or without anticataplectics.
3. Have a history of having at least 14 cataplexy attacks in a typical 2-week period and clinically significant symptoms of EDS prior to any narcolepsy treatment.
4. Treatment status (Pre-randomization Group) at study entry:
a) Have been taking Xyrem at unchanged doses (twice or thrice nightly dosing no higher than a total of 9 g/night), for the treatment of cataplexy in narcolepsy for at least 2 months prior to screening; or
b) Have been taking Xyrem at unchanged doses (twice or thrice nightly dosing no higher than a total of 9 g/night), and another anticataplectic (TCA, SNRI, SSRI, atomoxetine, or other) for the treatment of cataplexy in narcolepsy for at least 2 months prior to screening; or
c) Treated with a non-Xyrem anticataplectic (TCA, SNRI, SSRI, atomoxetine, or other) and not treated with Xyrem; or
d) Not treated with any agent with anticataplectic properties listed above, at Screening.
5. If currently treated with Xyrem, must have documented clinical improvement of cataplexy and EDS per Investigator's clinical judgment.
6. If applicable, treated with a stimulant or alerting agent at unchanged doses for at least 2 months prior to dosing or not treated with a stimulant or alerting agent.
7. Have used a medically acceptable method of contraception* for at least 2 months prior to the first dose of study drug and consent to use a medically acceptable method of contraception throughout the entire study period and for 30 days after the study is completed.
8. Willing and able to comply with the study design schedule and other requirements.
9. Willing and able to provide written informed consent.
*For the purpose of this study, medically acceptable methods of contraception include estrogen-progestin oral contraceptive pills, patches, or vaginal ring, progestin implant or injection, diaphragm with spermicide, male condom plus vaginal spermicide; surgical sterilization; intrauterine device; post-menopausal (defined as >1 year of amenorrhea), medically documented ovarian failure (defined as serum estradiol and follicle-stimulating hormone [FSH] levels within the institutional postmenopausal range and a negative serum or urine βHCG), vasectomy (>6 months prior to baseline), or abstinence. Any other contraceptive use must be approved by the Medical Monitor before allowing eligibility. |
1. Sujetos de ambos sexos con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años, inclusive.
2. Tener un diagnóstico primario de narcolepsia con cataplejia que cumpla los criterios ICSD-3 o los criterios DSM-5, y actualmente sin tratamiento o en tratamiento con o sin fármacos anticatapléjicos.
3. Tener antecedentes de al menos 14 crisis de cataplejia en un periodo típico de 2 semanas y síntomas clínicamente significativos de SDE antes de haber recibido cualquier tratamiento para la narcolepsia.
4.Estado de tratamiento (grupo antes de la aleatorización) en el momento de su incorporación al estudio:
a) Haber estado tomando Xyrem a dosis sin modifica(administraciones dos o tres veces cada noche no superiores a un total de 9 g/noche), para el tratamiento de la cataplejia en narcolepsia durante al menos 2 meses antes de la selección; o
b) Haber estado tomando Xyrem a dosis sin modificar (administraciones dos o tres veces cada noche no superiores a un total de 9 g/noche), y otros anticatapléjicos (ADT, IRSN, ISRS, atomoxetina u otros) para el tratamiento de la cataplejia en narcolepsia durante al menos 2 meses antes de la selección; o
c) Tratado con un anticatapléjico distinto de Xyrem (ADT, IRSN, ISRS, atomoxetina u otros) y no tratado con Xyrem; o
d) No tratado con ningún fármaco con propiedades anticatapléjicas enumerado anteriormente en el momento de la selección.
5. Si está actualmente en tratamiento con Xyrem, deberá presentar una mejoría clínica documentada de la cataplejia y la SDE según el criterio clínico del investigador.
6. Si procede, tratado con un fármaco estimulante o para mantener la vigilia a dosis sin modificar durante al menos 2 meses antes de la administración o sin tratar con un fármaco estimulante o para mantener la vigilia.
7. Haber utilizado un método anticonceptivo médicamente aceptable durante al menos 2 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio y aceptar el uso de un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el periodo del estudio y 30 días después de que este se haya completado.
8. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el calendario del diseño del estudio y demás requisitos.
9. Estar dispuesto y ser capaz de otorgar el consentimiento informado por escrito.
*A los efectos de este estudio, los métodos anticonceptivos médicamente aceptables de estrógeno con progestina incluyen, píldoras anticonceptivas orales, parches o anillo vaginal, implante o inyección de progestina, diafragma con espermicida, condón masculino más espermicida vaginal; la esterilización quirúrgica; dispositivo intrauterino; posmenopáusicas (definido como> 1 año de amenorrea), la disfunción ovárica documentado médicamente (definido como el estradiol sérico y de la hormona [FSH] niveles del folículo-estimulante dentro de la gama posmenopáusica institucional y un suero negativo o ßhCG orina), la vasectomía (> 6 meses antes de la línea de base), o la abstinencia. Cualquier otro uso de anticonceptivos debe ser aprobado por el monitor médico antes de permitir la elegibilidad. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Narcolepsy secondary to another medical condition(e.g., CNS injury or lesion).
2. Restless leg syndrome (RLS) requiring treatment other than iron supplements.
3. Succinic semi-aldehyde dehydrogenase deficiency (SSADH).
4. Uncontrolled hypothyroidism.
5. History of seizures, excluding early childhood non-pathological febrile seizures.
6. History of head trauma associated with loss of consciousness in the past 5 years or if the event occurred more than 5 years prior to screening and the subject has sequelae due to the event.
7. Evidence of untreated or inadequately treated sleep-disordered breathing including:
a. Presence of clinically significant and untreated obstructive or central sleep apnea as determined by the Investigator or documented previously; or documentation of one of the following:
b. Apnea index (AI) >10 if on OSA treatment or untreated; or
c. Clinically significant hypoventilation; or
d. Noncompliance with primary OSA therapy. (Compliance defined as positive airway pressure use of ≥4 hours per night on ≥70% of nights [≥5 of 7 nights/week], historical report [with Investigator concurrence] of use of an oral appliance on ≥70% of nights [≥5 of 7 nights/week], or receipt of an effective surgical intervention for OSA symptoms).
8. Recent history of clinically significant parasomnia (e.g., sleep walking, REM behavior disorder, etc.) that would negatively affect the conduct of the study.
9. Meets criteria for current major depression by clinical interview.
10. Any other clinically relevant medical, behavioral, or psychiatric disorder other than narcolepsy that is associated with excessive sleepiness.
11. History or presence of bipolar disorder, bipolar related disorders, schizophrenia, schizophrenia spectrum disorders, or other psychotic disorders according to DSM-5 criteria.
12. History or presence of any unstable or clinically significant medical condition, behavioral or psychiatric disorder (including active suicidal ideation), or history or presence of another neurological disorder or surgical history that might affect the subject's safety and/or interfere with the conduct of the study in the opinion of the Investigator.
13. A current electrocardiogram (ECG) with clinically significant deviation(s) from normal, or clinically significant physical examination findings, as determined by the Investigator at screening.
14. Any current clinically significant laboratory abnormality as determined by the Investigator at screening.
15. A positive pregnancy test result at screening.
16. A positive urine drug screen for benzodiazepines or drugs of abuse, a positive alcohol test, a history of substance abuse including alcohol abuse, or unwillingness to refrain from consuming alcohol during the study (if the subject takes prescribed amphetamines, a positive result for amphetamines will not exclude the subject).
17. Treatment with any central nervous system sedating agents including but not limited to benzodiazepines, non-benzodiazepine anxiolytics /hypnotics/sedatives, neuroleptics, opioids, barbiturates, phenytoin, ethosuximide, or MCT inhibitors, e.g. diclofenac, valproate, ibuprofen, within 2 weeks prior to enrollment (discontinuation for the purpose of study enrollment is permitted only if considered safe by the Investigator and approved by the Medical Monitor).
18. Treatment with an antidepressant for cataplexy, if the withdrawal of the antidepressant during cross-titration with JZP-258 might be unsafe due to prior history of depression.
19. Current treatment with oral isotretinoin.
20. Received any investigational drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the Screening Visit.
21. Allergy or sensitivity to malic acid, sucralose or ingredients in the study drug formulation or placebo.
22. Unsafe for the subject to receive placebo treatment for 2 weeks, in the opinion of the Investigator. |
1. Narcolepsia derivada de otra enfermedad (p. ej., lesión o daño del SNC).
2. Síndrome de piernas inquietas (SPI) que requiera tratamiento distinto a los suplementos de hierro.
3. Deficiencia de succínico semialdehido deshidrogenasa (SSADH).
4. Hipotiroidismo no controlado.
5. Antecedentes de convulsiones, excluyendo convulsiones febriles no patológicas en la primera infancia.
6. Antecedentes de traumatismo craneal asociado con pérdida de consciencia en los últimos 5 años o si el acontecimiento se produjo más de 5 años antes de la selección y el sujeto muestra secuelas debido al acontecimiento.
7. Evidencias de trastornos respiratorios del sueño no tratados o tratados de forma inadecuada como:
a. Presencia de apnea obstructiva o central del sueño clínicamente significativa y no tratada según la determinación del investigador o previamente documentada;
o documentación de uno de los siguientes:
b. Índice de apnea (IA) >10 si está en tratamiento para la AOS o sin tratamiento; o
c. Hiperventilación clínicamente significativa; o
d. Incumplimiento del tratamiento principal para la AOS. (El cumplimiento se define como el uso de presión positiva de las vías respiratorias durante ≥4 horas cada noche en ≥70 % de las noches [≥5 de 7 noches/semana], historial clínico [de acuerdo con el investigador] de uso de una aplicación oral en ≥70 % de las noches [≥5 de 7 noches/semana] o realización de una intervención quirúrgica eficaz para los síntomas de la AOS).
8. Antecedentes recientes de parasomnia clínicamente significativa (p. ej., sonambulismo, trastorno de la conducta en el sueño paradójico, etc.) que podrían afectar negativamente a la realización del estudio.
9. Cumple los criterios de depresión mayor actual mediante entrevista clínica.
10. Cualquier otro trastorno médico, de comportamiento o psiquiátrico clínicamente significativo distinto de la narcolepsia que se asocie con exceso de somnolencia.
11. Antecedentes o presencia de trastorno bipolar, trastornos relacionados con la bipolaridad, esquizofrenia, trastornos del espectro de la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos según los criterios DSM-5.
12. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad inestable o clínicamente significativa, trastorno del comportamiento o psiquiátrico (incluidos pensamientos suicidas activos) o antecedentes o presencia de otro trastorno neurológico o antecedentes quirúrgicos que pudieran afectar a la seguridad del sujeto o interferir con la realización del estudio en opinión del investigador.
13. Electrocardiograma (ECG) actual con anomalías clínicamente significativas o hallazgos en la exploración física clínicamente significativos a criterio del investigador durante la selección.
14. Cualquier anomalía analítica clínicamente significativa actual a criterio del investigador durante la selección.
15. Resultado positivo de la prueba de embarazo durante la selección.
16. Análisis de detección de drogas en orina positivo para benzodiacepinas o drogas ilegales, una prueba de alcoholemia positiva, antecedentes de abuso de sustancias como consumo excesivo de alcohol, o falta de voluntad de evitar el consumo de alcohol durante el estudio (si el sujeto está tomando anfetaminas prescritas, un resultado positivo para anfetaminas no será motivo de exclusión del sujeto).
17. Tratamiento con cualquier fármaco sedante del sistema nervioso central, incluidos, entre otros, benzodiacepinas, ansiolíticos/hipnóticos/sedantes no benzodiacepínicos, neurolépticos, opiáceos, barbitúricos, fenitoína, etosuximida o inhibidores de MCT, por ejemplo, diclofenaco, valproato, ibuprofeno, en las 2 semanas previas a la inscripción (se permite la interrupción del tratamiento para la inscripción en el estudio solo si el investigador lo considera seguro y si lo aprueba el supervisor clínico).
18. Tratamiento con un antidepresivo para la cataplejia, si la retirada del antidepresivo durante el ajuste de dosis cruzada con JZP-258 pudiera no ser seguro debido a antecedentes previos de depresión.
19. Tratamiento actual con isotretinoína oral.
20. Haber recibido algún fármaco en investigación en los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la visita de selección.
21. Alergia o sensibilidad al ácido málico, a la sucralosa o a los componentes de la formulación del fármaco del estudio o del placebo.
22. No es seguro para el sujeto recibir tratamiento con el placebo durante 2 semanas, a criterio del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in weekly number of cataplexy attacks from the two weeks of the Stable-Dose Period to the two weeks of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period |
| Cambio en el número semanal de crisis de cataplejia desde las 2 semanas del periodo de dosis estable hasta las 2 semanas del periodo de retirada aleatorizada doble ciego. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of stable-dose period to end of double- blind randomized-withdrawal period (2 weeks) |
| Fin del periodo de dosis estable hasta las 2 semanas del periodo de retirada aleatorizada doble ciego. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in the Epworth Sleepiness Scale (ESS) score from the end of the Stable- Dose Period to the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period.
• PGIc for narcolepsy overall at the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period.
• CGIc for narcolepsy overall at the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period.
• Change in QoL (SF-36) from the end of the Stable-Dose Period to the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period.
• QoL (EuroQol 5 Dimensions Self-Report Questionnaire) from the end of the Stable-Dose Period to the end of the Double-Blind Randomized-
Withdrawal Period. |
-Cambio en la puntuación de la escala de somnolencia de Epworth (ESS) desde el final del periodo de dosis estable hasta el final del periodo de retirada aleatorizada doble ciego.
-Impresión global del cambio por parte del paciente (PGIc) para la narcolepsia global al final del periodo de retirada aleatorizada doble ciego.
-Impresión clínica global del cambio (CGIc) para la narcolepsia global al final del periodo de retirada aleatorizada doble ciego.
-Cambio en la calidad de vida (CdV) (SF-36) al final del periodo de retirada aleatorizada doble ciego.
-Cuestionario autoadministrado EuroQoL de 5 dimensiones al final del periodo de retirada aleatorizada doble ciego. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of stable-dose period to end of double-blind randomized-withdrawal period (2 weeks) |
| Fin del periodo de dosis estable hasta las 2 semanas del periodo de retirada aleatorizada doble ciego. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última Visita del Último Paciente (UVUP) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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