| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of cataplexy in narcolepsy
Treatment of excessive daytime sleepiness (EDS) in narcolepsy |
Traitement de la cataplexie chez des patients atteints de narcolepsie
Traitement de la somnolence diurne excessive (SDE) chez des patients atteints de narcolepsie |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sleep Disorder |
| Troubles du sommeil |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10015595 |
| E.1.2 | Term | Excessive daytime sleepiness |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007738 |
| E.1.2 | Term | Cataplexy and narcolepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of JZP-258 in the treatment of cataplexy in subjects with narcolepsy |
| Évaluer l’efficacité du JZP-258 pour le traitement de la cataplexie chez des patients atteints de narcolepsie |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective
• To evaluate the efficacy of JZP-258 in the treatment of excessive daytime sleepiness (EDS) in subjects with narcolepsy with cataplexy.
Secondary Objective
• To evaluate the safety of JZP-258 in the treatment of subjects with narcolepsy with cataplexy.
Exploratory Objective
• To characterize the conversion from non-Xyrem anticataplectic treatment regimens to JZP-258 in subjects with narcolepsy with cataplexy. |
Objectif secondaire clé :
• Évaluer l’efficacité du JZP-258 pour le traitement de la somnolence diurne excessive (SDE) chez des patients atteints de narcolepsie avec cataplexie
Objectif secondaire :
• Évaluer la sécurité d’emploi du JZP-258 pour le traitement des patients atteints de narcolepsie avec cataplexie
Objectif exploratoire :
• Caractériser le changement d’un traitement par un anti-cataplectique différent de Xyrem pour un traitement par JZP-258 chez des patients atteints de narcolepsie avec cataplexie |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects between 18 and 70 years of age, inclusive.
2. Have a primary diagnosis of narcolepsy with cataplexy that meets ICSD-3 criteria or DSM-5 criteria, and currently untreated or treated with or without anticataplectics.
3. Have a history of having at least 14 cataplexy attacks in a typical 2-week period and clinically significant symptoms of EDS prior to any narcolepsy treatment.
4. Treatment status (Pre-randomization Group) at study entry:
a) Have been taking Xyrem at unchanged doses (twice or thrice nightly dosing no higher than a total of 9 g/night), for the treatment of cataplexy in narcolepsy for at least 2 months prior to screening; or
b) Have been taking Xyrem at unchanged doses (twice or thrice nightly dosing no higher than a total of 9 g/night), and another anticataplectic (TCA, SNRI, SSRI, atomoxetine, or other) for the treatment of cataplexy in narcolepsy for at least 2 months prior to screening; or
c) Treated with a non-Xyrem anticataplectic (TCA, SNRI, SSRI, atomoxetine, or other) and not treated with Xyrem; or
d) Not treated with any agent with anticataplectic properties listed above, at Screening.
5. If currently treated with Xyrem, must have documented clinical improvement of cataplexy and EDS per Investigator's clinical judgment.
6. If applicable, treated with a stimulant or alerting agent at unchanged doses for at least 2 months prior to dosing or not treated with a stimulant or alerting agent.
7. Have used a medically acceptable method of contraception* for at least 2 months prior to the first dose of study drug and consent to use a medically acceptable method of contraception throughout the entire study period and for 30 days after the study is completed.
8. Willing and able to comply with the study design schedule and other requirements.
9. Willing and able to provide written informed consent.
*For the purpose of this study, medically acceptable methods of contraception include estrogen-progestin oral contraceptive pills, patches, or vaginal ring, progestin implant or injection, diaphragm with spermicide, male condom plus vaginal spermicide; surgical sterilization; intrauterine device; post-menopausal (defined as >1 year of amenorrhea), medically documented ovarian failure (defined as serum estradiol and follicle-stimulating hormone [FSH] levels within the institutional postmenopausal range and a negative serum or urine βHCG), vasectomy (>6 months prior to baseline), or abstinence. Any other contraceptive use must be approved by the Medical Monitor before allowing eligibility. |
1. Homme ou femme âgés de 18 à 70 ans inclus.
2. Diagnostic principal de narcolepsie avec cataplexie répondant au critère ICSD-3 ou au critère DSM-5, actuellement non traitée ou traitée avec ou sans anti-cataplectique.
3. Antécédents comprenant au moins 14 crises de cataplexie durant une période de 2 semaines typique et des symptômes cliniquement significatifs de SDE avant le traitement de la narcolepsie.
4. Situation thérapeutique (groupe de pré-randomisation) à l’entrée dans l’étude :
a) Traité par Xyrem à doses stables (deux ou trois fois par nuit, sans dépasser un total de 9 g/nuit), pour le traitement de la cataplexie dans la narcolepsie depuis 2 mois au moins avant la sélection ; ou
b) Traité par Xyrem à doses stables (deux ou trois fois par nuit, sans dépasser un total de 9 g/nuit), et par un autre anti-cataplectique (Antidépresseur tricyclique (ATC), Inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNA), Inhibiteur de la recapture de la sérotonine (ISRS), atomoxétine ou autre) pour le traitement de la cataplexie dans la narcolepsie depuis au moins 2 mois avant la sélection ; ou
c) Traité par un anti-cataplectique différent de Xyrem (ATC, IRSNA, ISRS, atomoxétine ou autre) et non traité par Xyrem ; ou
d) Non traité par un produit anti-cataplectique voir ci-dessus à la sélection.
5. En cas de traitement en cours par Xyrem, les patients doivent présenter une amélioration clinique documentée de la cataplexie et de la SDE selon le jugement clinique de l’investigateur.
6. Le cas échéant, traitement par un produit stimulant ou permettant de rester éveillé à des doses stables durant au moins 2 mois avant l’administration ou non traité par un produit stimulant ou permettant de rester éveillé.
7. Utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable* durant 2 mois au moins avant la première administration de produit à l’étude et accepter d’utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable durant toute la durée de l’étude et 30 jours après la fin de l’étude.
8. Patients disposés et capables de se conformer au calendrier de l’étude et aux autres exigences.
9. Patients disposés et capables de donner un consentement écrit.
* Pour cette étude, les méthodes de contraception médicalement acceptables sont la pilule contraceptive avec œstrogènes-progestatifs, le « patch »s, l’anneau vaginal, l’implant avec progestatif ou l’injection avec progestatif, le diaphragme avec spermicide, le préservatif masculin avec spermicide vaginal; la stérilisation chirurgicale; le dispositif intra-utérin ; la ménopause (défini comme une aménorrhée > 1 an), l’insuffisance ovarienne médicalement documentée (définie comme un niveau d’estradiol et d'hormone folliculostimulante [FSH] sérique dans les normes institutionnelles de la ménopause et un test BHCG sérique ou urinaire négatif), la vasectomie (> 6 mois avant la visite de référence) ou l'abstinence. Toute autre contraception doit être autorisée par le moniteur médical avant de permettre l’éligibilité du patient. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Narcolepsy secondary to another medical condition(e.g., CNS injury or lesion).
2. Restless leg syndrome (RLS) requiring treatment other than iron supplements.
3. Succinic semi-aldehyde dehydrogenase deficiency (SSADH).
4. Uncontrolled hypothyroidism.
5. History of seizures, excluding early childhood non-pathological febrile seizures.
6. History of head trauma associated with loss of consciousness in the past 5 years or if the event occurred more than 5 years prior to screening and the subject has sequelae due to the event.
7. Evidence of untreated or inadequately treated sleep-disordered breathing including:
a. Presence of clinically significant and untreated obstructive or central sleep apnea as determined by the Investigator or documented previously; or documentation of one of the following:
b. Apnea index (AI) >10 if on OSA treatment or untreated; or
c. Clinically significant hypoventilation; or
d. Noncompliance with primary OSA therapy. (Compliance defined as positive airway pressure use of ≥4 hours per night on ≥70% of nights [≥5 of 7 nights/week], historical report [with Investigator concurrence] of use of an oral appliance on ≥70% of nights [≥5 of 7 nights/week], or receipt of an effective surgical intervention for OSA symptoms).
8. Recent history of clinically significant parasomnia (e.g., sleep walking, REM behavior disorder, etc.) that would negatively affect the conduct of the study.
9. Meets criteria for current major depression by clinical interview.
10. Any other clinically relevant medical, behavioral, or psychiatric disorder other than narcolepsy that is associated with excessive sleepiness.
11. History or presence of bipolar disorder, bipolar related disorders, schizophrenia, schizophrenia spectrum disorders, or other psychotic disorders according to DSM-5 criteria.
12. History or presence of any unstable or clinically significant medical condition, behavioral or psychiatric disorder (including active suicidal ideation), or history or presence of another neurological disorder or surgical history that might affect the subject's safety and/or interfere with the conduct of the study in the opinion of the Investigator.
13. A current electrocardiogram (ECG) with clinically significant deviation(s) from normal, or clinically significant physical examination findings, as determined by the Investigator at screening.
14. Any current clinically significant laboratory abnormality as determined by the Investigator at screening.
15. A positive pregnancy test result at screening.
16. A positive urine drug screen for benzodiazepines or drugs of abuse, a positive alcohol test, a history of substance abuse including alcohol abuse, or unwillingness to refrain from consuming alcohol during the study (if the subject takes prescribed amphetamines, a positive result for amphetamines will not exclude the subject).
17. Treatment with any central nervous system sedating agents including but not limited to benzodiazepines, non-benzodiazepine anxiolytics /hypnotics/sedatives, neuroleptics, opioids, barbiturates, phenytoin, ethosuximide, or MCT inhibitors, e.g. diclofenac, valproate, ibuprofen, within 2 weeks prior to enrollment (discontinuation for the purpose of study enrollment is permitted only if considered safe by the Investigator and approved by the Medical Monitor).
18. Treatment with an antidepressant for cataplexy, if the withdrawal of the antidepressant during cross-titration with JZP-258 might be unsafe due to prior history of depression.
19. Current treatment with oral isotretinoin.
20. Received any investigational drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the Screening Visit.
21. Allergy or sensitivity to malic acid, sucralose or ingredients in the study drug formulation or placebo.
22. Unsafe for the subject to receive placebo treatment for 2 weeks, in the opinion of the Investigator. |
1. Diagnostic secondaire de narcolepsie par rapport à toute autre pathologie médicale (par exemple une blessure ou une lésion du système nerveux central (SNC)).
2. Syndrome des jambes sans repos (SJSR) nécessitant un traitement ou un apport complémentaire en fer.
3. Déficit en succinate semialdéhyde déshydrogénase (SSADH).
4. Hypothyroïdie non contrôlée.
5. Antécédents de convulsions, à l’exclusion de convulsions fébriles non pathologiques durant la petite enfance.
6. Antécédents de traumatisme crânien avec perte de conscience durant les 5 dernières années ou si l’événement a eu lieu plus de 5 ans avant la sélection et que le patient présente des séquelles suite à cet événement.
7. Preuve de troubles respiratoires du sommeil non traités ou traités de façon inadéquate, comprenant :
a. La présence d’apnée obstructive du sommeil (ASO) ou centrale cliniquement significative et non traitée, selon l’évaluation de l’investigateur ou préalablement documentée ;
ou documentation de l’un des éléments suivants :
b. Index d’apnées (IA) > 10 en cas de traitement de l’ASO ou sans traitement ; ou
c. Hypoventilation cliniquement significative ; ou
d. Non observance au traitement principal de l’ASO. (observance définie comme l’utilisation d’une ventilation à pression positive ≥ 4 heures par nuit sur ≥ 70 % des nuits [≥ 5 nuits sur 7 par semaine], antécédents rapportés [avec l’accord de l’investigateur] de l’utilisation d’un appareil buccal sur ≥ 70 % des nuits [≥ 5 nuits sur 7 par semaine], ou intervention chirurgicale efficace pour les symptômes d’ASO.)
8. Antécédents récents de parasomnie cliniquement significative (par exemple somnambulisme, trouble du comportement du sommeil paradoxal, etc.) qui affecteraient négativement le déroulement de l’étude.
9. Valide les critères d’une dépression majeure en cours lors d’une consultation clinique.
10. Tout autre trouble médical, du comportement ou psychiatrique cliniquement important autre que la narcolepsie qui soit associé à une somnolence excessive.
11. Antécédents ou présence d’un trouble bipolaire, de troubles bipolaires connexes, de schizophrénie, de troubles du spectre schizophrénique, ou d’autres troubles psychotiques selon les critères du DSM-5.
12. Antécédents ou présence de pathologies médicales, de troubles du comportement ou de troubles psychiatriques (comprenant les idées suicidaires actives) instables ou cliniquement significatifs, ou antécédents ou présence d’autre trouble neurologique ou d’antécédents chirurgicaux qui pourraient affecter la sécurité du patient et/ou interférer avec le déroulement de l’étude selon l’avis de l’investigateur.
13. Électrocardiogramme (ECG) actuel présentant des déviations cliniquement significatives par rapport à la normale ou observations cliniquement importantes lors de l’examen clinique, selon l’évaluation de l’investigateur à la sélection.
14. Toutes analyses de laboratoire actuelles anormales, cliniquement significatives, selon l’évaluation de l’investigateur à la sélection.
15. Résultat positif au test de grossesse à la sélection.
16. Résultat positif au test de dépistage de drogue dans les urines pour la benzodiazépine ou les stupéfiants, résultat positif au test de l’alcoolémie, antécédents d’abus de substance dont l’abus d’alcool, ou refus de s’abstenir de consommer de l’alcool durant l’étude (si le patient prend des amphétamines prescrites, un résultat positif pour les amphétamines n’exclura pas le patient).
17. Traitement par un produit sédatif du système nerveux central, y compris mais non limité aux benzodiazépines, aux anxiolytiques/sédatifs/hypnotiques non benzodiazépiniques, aux neuroleptiques, opioïdes, barbituriques, à la phénytoïne, à l’éthosuximide, ou aux inhibiteurs des transporteurs monocarboxylate (MCT) tels que le diclofénac, le valproate et l’ibuprofène dans les 2 semaines précédant l’inclusion (une interruption pour l’inclusion dans l’étude est permise uniquement si elle est considérée comme étant sans danger par l’investigateur et autorisé par le moniteur médical).
18. Traitement par un antidépresseur pour la cataplexie, dans le cas où le sevrage de l’antidépresseur pourrait être dangereux durant l’ajustement transversal avec le JZP-258 pour un antécédent de dépression.
19. Traitement en cours par un isotrétinoïne par voie orale.
20. Traitement par un médicament expérimental dans les 30 jours ou les 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant la visite de sélection.
21. Allergie ou sensibilité à l’acide malique, au sucralose ou à des ingrédients compris dans la formulation du produit à l’étude ou du placebo.
22. S’il est dangereux pour le patient de recevoir un traitement par placebo durant 2 semaines, selon le jugement de l’investigateur. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in weekly number of cataplexy attacks from the two weeks of the Stable-Dose Period to the two weeks of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period |
| Changement du nombre hebdomadaire de crises de cataplexie des deux semaines de la période en dose stable jusqu’aux deux semaines de la période de sevrage randomisé en double aveugle |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of stable-dose period to end of double- blind randomized-withdrawal period (2 weeks) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in the Epworth Sleepiness Scale (ESS) score from the end of the Stable- Dose Period to the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period.
• PGIc for narcolepsy overall at the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period.
• CGIc for narcolepsy overall at the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period.
• Change in Quality of Life (QoL) (SF-36) at the end of the Double-
Blind Randomized-Withdrawal Period.
• EuroQol 5 Dimensions Self-Report Questionnaire at the end of the Double-Blind Randomized-Withdrawal Period. |
• Changement du score sur l’échelle d’Epworth sur la somnolence (Epworth Sleepiness Scale, ESS) de la fin de la période en dose stable jusqu’à la fin de la période de sevrage randomisé en double aveugle.
• Impression globale de changement du patient (Patient Global Impression of Change, PGIc) pour la narcolepsie dans son ensemble à la fin de la période de sevrage randomisé en double aveugle.
• Impression clinique globale de changement (Clinical Global Impression of Change, CGIc) pour la narcolepsie dans son ensemble à la fin de la période de sevrage randomisé en double aveugle.
• Changement de la qualité de vie (Quality of Life, QoL) (SF-36) à la fin de la période de sevrage randomisé en double aveugle.
• Questionnaire d’auto-évaluation EuroQol à 5 dimensions à la fin de la période de sevrage randomisé en double aveugle. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of stable-dose period to end of double-blind randomized-withdrawal period (2 weeks) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Derniere Visite du Dernier Patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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