| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Growth deficiency due to growth hormone deficiency |
| Déficit de crescimento devido a deficiência de hormônio de crescimentoc |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Growth deficiency |
| Deficiência de crescimento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
This study aims to evaluate the efficacy of recombinant human growth
hormone Cristália (r-hGH Cristália) compared to Genotropin® after 12
months of treatment, as measured by growth rate (VC) in prepubertal
children with the disorder growth due to deficiency of growth hormone
treatment-naive. |
Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia do hormônio de
crescimento humano recombinante Cristália (r-hGH Cristália)
comparado ao Genotropin®, após 12 meses de tratamento, avaliado
através da velocidade de crescimento (VC) em crianças pré-púberes,
com distúrbio no crescimento devido à deficiência do hormônio do
crescimento e virgens de tratamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Z score variation in height (z-score of height after 12 months of
treatment - z score high at the start of treatment);
Evaluation of immunogenicity of r-hGH periodic quantification of anti-
GH antibodies during the study;
IGF-1 and IGFBP-3 assessment baseline and periodic serum during the
study;
glucose and insulin assessment of baseline and periodic serum fasting
during the study;
Evaluation of the incidence of adverse events during the study; |
Variação do escore z de altura (escore z de altura após 12 meses de
tratamento – escore z de altura no início do tratamento);
Avaliação da imunogenicidade do r-hGH por quantificação periódica de
anticorpos anti-GH, durante o estudo;
Avaliação de IGF-1 e IGFBP-3 séricos basais e periódicos durante o
estudo;
Avaliação de glicose e insulina de jejum sérico basal e periódicos
durante o estudo;
Avaliação da incidência de eventos adversos durante o estudo; |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Children aged 4 years and 13 years (for girls) and 14 years (for boys);
Children prepubertal (Tanner stage 1); Bone age less than 11 years (for
boys) and 9 years (for girls), documented by radiographs of the hand
and wrist (will accept a radiograph performed within 6 months prior to
enrollment in the study); Naïve children with growth hormone; Children
diagnosed with disturbance in growth due to deficiency of growth
hormone documented before initial treatment with r-hGH through: The
height z score <-2.0 SD for age and sex; A response to a test stimulus
GH release with peak blood 7 ng / ml in the presence of abnormalities
morphostructural hypothalamic-pituitary region shown by Nuclear
Magnetic Resonance (NMR) or; response to stimulus two tests of GH
release with peak 7 ng / ml in the presence of a normal NMR
(stimulating agents are acceptable insulin, clonidine, glucagon,
arginine and L-dopa). Historical values of GH in blood up to 12 months
prior to enrollment in the study will be acceptable. An MRI performed
up to 2 years before inclusion in the study is acceptable; History of
growth velocity below the mean for the normal population for at least 6
months prior to inclusion in the study, according to the table of VC
Tanner (must be historical height data with a minimum of 6 months
and maximum of 18 months. Researcher must ensure that the
measurements were performed in a standardized way in standard
stadiometer (rigid deck and rigid ruler); Baseline IGF-I -0.5 SD for age
and sex (results provided by the central laboratory). |
Crianças com idade 4 anos e 13 anos (para meninas) e 14 anos (para
meninos); Crianças pré-púberes (Estágio 1 de Tanner); Idade óssea
inferior a 11 anos (para meninos) e 9 anos (para meninas),
documentada por radiografia da mão e punho (será aceita uma
radiografia realizada no período de 6 meses antes da inclusão no
estudo); Crianças virgens de tratamento com hormônio de crescimento;
Crianças com diagnóstico de distúrbio no crescimento devido à
deficiência do hormônio de crescimento documentado antes do
tratamento inicial com r-hGH, através de: Escore z da altura < -2,0 DP
para idade e sexo; Uma resposta a um teste de estímulo de liberação de
GH sanguíneo com pico 7 ng/mL na presença de anormalidades
morfoestruturais da região hipotálamo-hipofisária demonstrado
através de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) ou; resposta a dois
testes de estímulo de liberação de GH com picos 7 ng/mL na presença
de uma RMN normal (agentes de estímulo aceitáveis são a insulina,
clonidina, glucagon, arginina e L-dopa). Valores históricos de GH
sanguíneo em até 12 meses antes da inclusão no estudo serão
aceitáveis. Uma RNM realizada até 2 anos antes da inclusão no estudo é
aceitável; Histórico de velocidade de crescimento abaixo da média para
a população normal pelo menos nos 6 meses anteriores à inclusão no
estudo, de acordo com a tabela de VC de Tanner (devem existir dados
históricos da altura com um mínimo de 6 meses e máximo de 18 meses.
O investigador deve assegurar que as medidas foram, realizadas de
modo padronizado em estadiômetro padrão (plataforma rígida e régua
rígida); Valor basal de IGF-I -0.5 DP para idade e sexo (resultado
fornecido pelo laboratório central). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Children aged <4 years; Children with clinical signs of puberty (breast
/ genitalia and pubic hair Tanner stage 2); Note: Children who enterpuberty during treatment (breast development Tanner 2 / or testicles 4
ml or 2.5 cm in greatest diameter) shall be excluded; Other causes of
disorder in children including growth in stature for gestational age
(SGA), Turner syndrome, Prader-Willi syndrome, other causes; Children
with closed epiphyses bone; Children with physical changes that
prevent accurate measurement of height; Children with comorbidities
that prevent normal growth. Patients with central hypothyroidism may
be included, if well controlled with l-thyroxine, evidenced by normal
free T4 dosages; dysmorphic syndrome; Presence of signs of skeletal
dysplasia; Evidence of active malignancy or with less than two years of
treatment considered curative; uncontrolled growth of benign
intracranial tumors; Children with benign intracranial hypertension;
Children with clinical evidence of malnutrition considered relevant to
the discretion of the investigator; Children with Diabetes mellitus type
1 or 2; severe acute disease, including complications after heart
surgery by thoracotomy, abdominal surgery, multiple accidental trauma
or acute respiratory failure; concomitant chronic disease which may
interfere with the analysis of the study (eg, hyperthyroidism /
uncontrolled hypothyroidism, gastrointestinal diseases, cardiorespiratory
diseases, liver failure, kidney failure, bone pathologies that
can affect the growth, chronic inflammatory diseases and inborn errors
of metabolism); Patients with hormone deficiency related diseases by
panhypopituitarism may be included if properly controlled; MRI
findings that may interfere with the study drug (examples: intracranial
hypertension, tumors in the hypothalamic-pituitary region); Children
with anti-GH antibodies;
Children undergoing treatment for the disorder or attention deficit
hyperactivity disorder deficit hyperactivity disorder; Concomitant
medication that could influence the secretion of growth (eg, estrogen,
androgen, anabolic steroids, steroids, aromatase inhibitors) hormone.
Physiological doses of corticosteroids for the treatment of pituitary
deficiency are allowed as well as low-dose inhaled and / or nasal
steroids for the treatment of asthma or chronic rhinitis (500mcg or less
/ day beclomethasone or equivalent); or known allergy to the study
medications, or any of the excipients or thinner / solvent
hypersensitivity; Participation in another clinical study within 3 months
before study entry; Statement of legal limitation disability or parent /
legal representative |
Crianças com idade <4 anos; Crianças com sinais clínicos de puberdade
(mama/genitália e pelos pubianos estágio Tanner 2); Nota: crianças
que entrarem em puberdade durante o tratamento (desenvolvimento
de mamas Tanner 2 /ou testículos 4 ml ou 2,5 cm no maior diâmetro)
serão excluídas; Outras causas de distúrbio no crescimento incluindo
criança de baixa estatura para a idade gestacional (PIG), síndrome de
Turner, síndrome de Prader-Willi, outras causas; Crianças com as
epífises ósseas fechadas; Crianças com alterações físicas que impeçam
medição de altura exata; Crianças com comorbidades que impeçam o
crescimento normal. Pacientes com hipotireoidismo central poderão ser
incluídos, desde que bem controlados com l-tiroxina, comprovado por
dosagens normais de T4 livre; Síndrome dismórfica; Presença de sinais
de displasia esquelética; Evidência de neoplasia maligna em atividade
ou com menos de dois anos de tratamento considerado curativo;
Crescimento não controlado de tumores intracranianos benignos;
Crianças com hipertensão intracraniana benigna; Crianças com
evidências clínicas de desnutrição consideradas relevantes ao critério
do investigador; Crianças com Diabetes mellitus tipo 1 ou 2; Doença
aguda grave, incluindo complicações após cirurgia do coração por
toracotomia, cirurgia abdominal, politraumatismo acidental ou
insuficiência respiratória aguda; Doença crônica concomitante que
possa interferir com a análise do estudo (ex:
hipertireoidismo/hipotireoidismo não controlado, doenças gastrointestinais, doenças cardio-respiratórias, insuficiência hepática,
insuficiência renal, patologias ósseas que possam interferir no
crescimento, doenças inflamatórias crônicas e erros congênitos do
metabolismo); Pacientes com patologias relacionadas a deficiência
hormonal por panhipopituitarismo poderão ser incluídas desde que
adequadamente controladas; Achados de ressonância magnética que
possam interferir com a medicação de estudo (exemplos: hipertensão
intracraniana, tumores na região hipotálamo-hipofisária); Crianças com
anticorpos anti-GH; Crianças em tratamento para transtorno do déficit
de atenção com hiperatividade ou transtorno de hiperatividade;
Medicação concomitante que possa influenciar a secreção do hormônio
do crescimento (exemplo: estrogênio, androgênio, esteroides
anabolizantes, corticoides, inibidores da aromatase). Doses fisiológicas
de corticóide para tratamento de deficiência hipofisária serão
permitidos assim como doses baixas de corticóide inalatório e/ou nasal
para tratamento de asma ou rinite crônica (igual ou inferior a
500mcg/dia de beclometasona ou equivalente); Alergia ou
hipersensibilidade conhecida às medicações de estudo ou algum dos
seus excipientes ou diluente/solvente; Participação em outro estudo
clínico até 3 meses antes da inclusão no estudo; Declaração de
incapacidade ou limitação legal dos pais/representante legal |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the difference in growth rate (cm /
year) between the r-hGH group and Cristália Genotropin® group after
12 months of treatment.
The height is measured in millimeters using a stable estadiometer
through a standard procedure, done equally in all research centers. |
O desfecho primário de eficácia consiste na diferença na velocidade de
crescimento (cm/ano) entre o grupo r-hGH Cristália e o grupo
Genotropin® após 12 meses de tratamento.
A altura será medida em milímetros utilizando um estadiômetro
estável, através de um procedimento padronizado, efetuado de igual
forma em todos os centros de pesquisa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 12 months of treatment |
| Após 12 meses de tratamento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Difference in height variation, expressed by the variation in z score in
height between the r-hGH-Cristália group and the Genotropin® group
after 12 months of treatment.
The Z score variation in height will be calculated as the difference
between the height z score obtained after 12 months of treatment and
the z-score of height obtained at the beginning of the treatment
period.
The Z score of height is the ratio of the actual height minus the
average population height for age and sex divided by the standard
deviation. The Z score calculation must be performed using the growth
curve of the World Health Organization in 2007 to be provided in the
study material. The investigator, or person designated by him / her
should check the expected height and standard deviation for age and
sex of research participants. All this information must be recorded in
the source documents of the research participant
The height is measured in millimeters using a stable estadiometer
through a standard procedure, done equally in all sites. |
Diferença na variação da altura, expresso pela variação do escore z de
altura, entre o grupo r-hGH-Cristália e o grupo Genotropin® após 12
meses de tratamento.
A variação do escore z de altura será calculada através da diferença
entre o escore z de altura obtido após os 12 meses de tratamento e o
escore z de altura obtido no início do período de tratamento.
O escore z de altura é a razão entre a altura atual menos a altura
média da população para a idade e sexo dividido pelo desvio padrão. O
cálculo do escore Z deve ser realizado utilizando-se a curva de
crescimento da Organização Mundial de Saúde 2007 que será fornecida
no material do estudo. O Investigador ou pessoa designada por ele/ela
deve verificar a altura esperada e o desvio padrão para a idade e sexo
dos participantes da pesquisa. Todas essas informações devem ser
registradas nos documentos fonte do participante da pesquisa
A altura será medida em milímetros utilizando um estadiômetro
estável, através de um procedimento padronizado, efetuado de igual
forma em todos os centros de pesquisa |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 12 months of treatment |
| Após 12 meses de tratamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
Will this trial be conducted at a single site globally?
| No |
| E.8.4 | Will this trial be conducted at multiple sites globally? | Yes |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | Specify the countries outside of the EEA in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the trial is defined when the last patient last visit happens
after 12 months from randomisation |
O final do estudo é definido quando a última visita do último paciente
acontece depois de 12 meses a partir da aleatorização |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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