| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cystic fibrosis |
| Fibrosi Cistica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cystic fibrosis |
| Fibrosi Cistica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011762 |
| E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of VX-440 in dual and triple combination with tezacaftor (TEZ) and ivacaftor (IVA)
• To evaluate the efficacy of VX-440 in dual and triple combination with TEZ and IVA |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di VX-440 in doppia e tripla combinazione con tezacaftor (TEZ) e ivacaftor (IVA)
• Valutare l’efficacia di VX-440 in doppia e tripla combinazione con TEZ e IVA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the pharmacodynamic (PD) effect of VX-440 in dual and triple combination with TEZ and IVA on sweat chloride concentrations
• To evaluate the pharmacokinetics (PK) of VX-440 when administered in dual and triple combination with TEZ and IVA
• To evaluate the PK of TEZ, IVA, and their respective metabolites when administered with VX-440 |
• Valutare l’effetto farmacodinamico (PD) di VX-440 in doppia e tripla combinazione con TEZ e IVA sulle concentrazioni di cloruro nel sudore
• Valutare la farmacocinetica (PK) di VX-440 somministrato in combinazione doppia e tripla con TEZ e IVA
• Valutare la PK di TEZ, IVA e dei rispettivi metaboliti se somministrati con VX-440 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or subject's legally appointed and authorized representative) will sign and date an informed consent form (ICF), and, when appropriate, an assent form.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions, laboratory tests, contraceptive guidelines, and other study procedures.
3. Subjects will be aged 18 years or older for Parts 1 and 2, and aged 12 years or older for Part 4, on the date of informed consent and, when appropriate, date of assent.
4. Body weight ≥35 kg.
5. Sweat chloride value ≥60 mmol/L from test results obtained during screening. If the value cannot be determined from the screening test, a sweat chloride value documented in the subject's medical record may be used to establish eligibility. (It is acceptable to use a sweat chloride value that was obtained before previous treatment with IVA, LUM/IVA, or an investigational CFTR modulator).
6. Subjects must have an eligible CFTR genotype as noted below. If the screening CFTR genotype result is not received before randomization (Parts 1 and 4) or before Day -28 (Part 2), a previous CFTR genotype laboratory report may be used to establish eligibility. Note: Subjects who have been randomized and whose screening genotype does not confirm study eligibility must be discontinued from the study (Section 9.5).
-Part 1 and Part 4: Heterozygous for F508del with a second CFTR allele carrying an MF mutation that is not likely to respond to TEZ and/or IVA therapy (Appendix A)
-Part 2: Homozygous for F508del
7. Parts 1, 2, and 4 subjects must have an FEV1 ≥40% and ≤90% of predicted normal for age, sex, and height (equations of the Global Lung Function Initiative [GLI]) at the Screening Visit. Spirometry measurements must meet American Thoracic Society/European Respiratory Society criteria for acceptability and repeatability.
8. Stable CF disease as judged by the investigator.
9. Willing to remain on a stable CF medication regimen through the planned end of treatment or, if applicable, the Safety Follow-up Visit. |
1. Il soggetto (o il rappresentante legalmente nominato e autorizzato del soggetto) dovrà firmare e datare un modulo di consenso informato (ICF) e, ove appropriato, un modulo di assenso.
2. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, le restrizioni previste dallo studio, sottoporsi agli esami di laboratorio, attenersi alle linee guida relative alle misure contraccettive e alle altre procedure dello studio.
3. I soggetti dovranno avere un’età minima di 18 anni per le Parti 1 e 2 e un’età minima di 12 anni per la Parte 4 alla data della firma del consenso informato e, ove appropriato, alla data della firma dell’assenso.
4. Peso corporeo ≥ 35 kg.
5. Valore del cloruro nel sudore ≥ 60 mmol/l dai risultati del test ottenuti durante lo screening. Se non è possibile determinare il valore dal test di screening, per stabilire se il soggetto sia idoneo si potrà utilizzare un valore di cloruro nel sudore documentato nella cartella clinica del soggetto. (È accettabile utilizzare un valore del cloruro nel sudore ottenuto prima di un trattamento precedente con IVA, LUM/IVA o un modulatore di CFTR sperimentale).
6. I soggetti devono avere un genotipo di CFTR idoneo come indicato più oltre. Se non si riceve il risultato del genotipo di CFTR allo screening prima della randomizzazione (Parti 1 e 4) o prima del Giorno -28 (Parte 2), è possibile utilizzare un referto di laboratorio del genotipo di CFTR precedente per stabilire l’idoneità. Nota: i soggetti randomizzati il cui genotipo rilevato allo screening non conferma l’idoneità a partecipare allo studio devono essere ritirati (sezione 9.5).
- Parte 1 e Parte 4: eterozigote per F508del con un secondo allele di CFTR con mutazione MF che probabilmente non risponderà a terapia con TEZ e/o IVA (appendice A)
- Parte 2: omozigote per F508del
7. Il valore del FEV1 dei soggetti della Parte 1, 2 e 4 deve essere compreso fra ≥ 40% e ≤ 90% del valore normale previsto per età, sesso e altezza (equazioni della Global Lung Function Initiative [GLI]) 13 alla visita di screening. Le misurazioni spirometriche devono soddisfare i criteri della American Thoracic Society/European Respiratory Society in termini di accettabilità e ripetibilità.
8. CF stabile secondo il giudizio dello sperimentatore.
9. Disponibilità a osservare un regime farmacologico per la CF stabile fino al termine previsto del trattamento o, se applicabile, fino alla visita di follow up di sicurezza.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any comorbidity that might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug to the subject.
2. History of cirrhosis with portal hypertension.
3. Risk factors for Torsade de Pointes, including but not limited to, history of any of the following: familial long QT syndrome, chronic hypokalemia, heart failure, left ventricular hypertrophy, chronic bradycardia, myocardial infarction, cardiomyopathy, history of arrhythmia , obesity, acute neurologic events (subarachnoid hemorrhage, intracranial hemorrhage, cerebrovascular accident, or
intracranial trauma), or autonomic neuropathy.
4. History of hemolysis.
5. G6PD deficiency, defined as G6PD activity less than the lower limit of normal (LLN) or 70% of the mean of the LLN and the ULN.
6. Any of the following abnormal laboratory values at screening:
-Hemoglobin <10 g/dL
-Total bilirubin ≥2 × ULN
-Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), or alkaline phosphatase (ALP) ≥ 3 × ULN
-Abnormal renal function defined as glomerular filtration rate ≤50 mL/min/1.73 m2 for subjects ≥18 years of age and ≤45 mL/min/1.73 m2 for subjects aged 12 to 17 years
7.An acute upper or lower respiratory infection, pulmonary exacerbation, or changes in therapy (including antibiotics) for
pulmonary disease within 28 days before the first dose of study drug (Day 1 for Parts 1 and 4, Day -28 for Part 2).
8. Lung infection with organisms associated with a more rapid decline in pulmonary status. For subjects who have had a history of a positive culture in the past, the investigator will apply the following criteria to establish whether the subject is free of infection with such organisms:
-The subject has had 2 respiratory tract cultures negative for these organisms within the past 12 months, with no subsequent positive cultures.
-These 2 respiratory tract cultures were separated by at least 3 months, and 1 of them was obtained within the past 6 months.
9. An acute illness not related to CF (e.g., gastroenteritis) within 14 days before the first dose of study drug (Day 1 for Parts 1 and 4, Day -28 for Part 2).
10. A standard digital ECG demonstrating QTc >450 msec at screening.
11. History of solid organ or hematological transplantation.
12. History or evidence of cataract or lens opacity determined to be clinically significant by the ophthalmologist or optometrist based on the
ophthalmologic examination during the Screening Period.
13. History of alcohol or drug abuse in the past year, including but not limited to, cannabis, cocaine, and opiates, as deemed by the investigator.
14. Ongoing or prior participation in an investigational drug study with the exception of the following:
the exception of the following:
-Ongoing or prior participation in an investigational study of TEZ/IVA,IVA, LUM/IVA, or other CFTR modulator. For Parts 1 and 4, a washout period of 28 days must elapse before Day 1. Subjects participating in Study 661-110 may have the Part 1 or Part 4 Screening Period extended by 4 weeks (Section 8.1.1.3). For Part 2, a washout period before Day -
28 is not required, and subjects participating in Study 661-110 will transition directly from their prior treatment to the TEZ/IVA Run-in Period providing that they meet eligibility criteria. For all parts, subjects
participating in Study 661-110 may have their screening assessments performed while continuing to participate in Study 661-110.
-For prospective subjects with ongoing or prior participation in all other interventional studies, a washout period of 28 days or 5 terminal halflives,
whichever is longer, must elapse before screening. The duration of the elapsed time may be longer if required by local regulations.
-Ongoing participation in a noninterventional study (including observational studies and studies requiring assessments without administration of study drug or assignment to other interventions) is permitted.
15. Use of commercially available CFTR modulator (e.g., Kalydeco, Orkambi) within 14 days before screening (Parts 1 and 4 only).
16. Use of restricted medications as defined in Table 9-1, within the specified window before the first dose of study drug (Day 1 in Parts 1 and 4, Day -28 in Part 2).
17. Pregnant or nursing females: Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and Day 1.
18. The subject or a close relative of the subject is the investigator or a subinvestigator, research assistant, pharmacist, study coordinator, or other staff directly involved with the conduct of the study. An adult who is a relative of a study staff member may be randomized in the study provided that
-the adult lives independently of and does not reside with the study staff member, and
-the adult participates in the study at a site other than the site at which the family member is employed. |
1.Anamnesi di qualsiasi comorbilità che potrebbe confondere i risultati dello studio o esporre il soggetto ad un rischio aggiuntivo durante la somministrazione del farmaco in studio.
2.Anamnesi di cirrosi con ipertensione portale.
3.Fattori di rischio per torsade de pointes,inclusa, per esempio,anamnesi di una delle patologie seguenti:sindrome familiare del QT lungo, ipocaliemia cronica, insufficienza cardiaca, ipertrofia ventricolare sinistra, bradicardia cronica, infarto del miocardio, cardiomiopatia, anamnesi di aritmia,obesità,eventi neurologici acuti o neuropatia autonomica.
4.Anamnesi di emolisi.
5.Carenza di G6PD, secondo la definizione di attività di G6PD inferiore al limite più basso dell’intervallo normale (LLN) o 70% della media di LLN e ULN, a seconda di quale è maggiore.
6.Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio anomali allo screening:
•Emoglobina < 10 g/dl
•Bilirubina totale ≥2 × ULN
•Aspartato aminotransferasi,alanina aminotransferasi, gamma glutamil transpeptidasi o fosfatasi alcalina≥3 × ULN
•Funzione renale anomala intesa come velocità di filtrazione glomerulare ≤50 ml/min/1,73 m2 per i soggetti di età ≥18 anni e ≤45 ml/min/1,73 m2 per i soggetti di età compresa fra 12 e 17 anni
7.Un’infezione acuta delle vie respiratorie superiori o inferiori, esacerbazione polmonare o variazioni della terapia (inclusi antibiotici) per malattia polmonare nei 28 giorni antecedenti la prima dose del farmaco in studio (Giorno 1 per Parti 1 e 4, Giorno -28 per Parte 2).
8.Infezione polmonare a causa di organismi associati con un deterioramento più rapido dello stato polmonare.Per i soggetti con anamnesi di coltura positiva in passato,lo sperimentatore applicherà i criteri seguenti per stabilire se il soggetto ha superato l’infezione da questi organismi:
•Negli ultimi 12 mesi il soggetto ha ottenuto 2 colture del tratto respiratorio negative in relazione a questi organismi, e nessuna coltura positiva successiva.
•Queste 2 colture del tratto respiratorio sono avvenute a una distanza di almeno 3 mesi e una di esse è stata effettuata negli ultimi 6 mesi.
9.Una malattia acuta non correlata alla CF (es. gastroenterite) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio(Giorno 1 per Parti 1 e 4, Giorno-28 per parte 2).
10.ECG digitale standard dimostrativo di QTc>450 msec allo screening.
11.Anamnesi di trapianto ematologico o d’organi solidi.
12.Anamnesi o evidenza di cataratta o opacità del cristallino ritenuta clinicamente significativa dall’oftalmologo o dall’optometrista in base a esame oftalmico durante il periodo di screening. 13.Anamnesi di abuso di alcol o droghe nello scorso anno, inclusi, a titolo non esaustivo, cannabis, cocaina e oppiacei, secondo opinione dello sperimentatore.
14.Partecipazione ancora in corso o precedente a uno studio su un farmaco sperimentale, fatta eccezione per:
•Partecipazione in corso o precedente a una sperimentazione su TEZ/IVA, IVA, LUM/IVA o un altro modulatore CFTR. Per le Parti 1 e 4, prima del Giorno 1 deve trascorrere un periodo di washout di 28 giorni. Per i soggetti che partecipano allo studio 661-110 è possibile estendere il periodo di screening della Parte 1 o 4 di 4 settimane. Per la Parte 2 non è richiesto un periodo di washout prima del Giorno-28,e i soggetti che partecipano allo studio 661-110 passeranno direttamente dal loro trattamento precedente al periodo di run-in TEZ/IVA, a condizione che soddisfino i criteri di idoneità. Per tutte le parti, i soggetti che partecipano allo studio 661-110 possono essere sottoposti alle valutazioni di screening mentre continuano a partecipare allo studio 661-110
•Per i soggetti potenziali che stanno partecipando o hanno partecipato a tutti gli altri studi interventistici,prima dello screening deve trascorrere un periodo di washout di 28 giorni o 5 emivite terminali,a seconda di quale periodo è più lungo.
•È consentito continuare a partecipare a uno studio non interventistico (inclusi studi osservazionali e studi che richiedono valutazioni senza somministrazione del farmaco in studio o assegnazione ad altri interventi)
15.Utilizzo di un modulatore di CFTR disponibile in commercio nei 14 giorni precedenti lo screening (Parti 1 e 4 solo).
16.Utilizzo di farmaci limitati secondo la definizione riportata in Tab.9-1, entro la finestra specificata prima della prima dose del farmaco in studio (Giorno 1 nelle Parti 1 e 4, Giorno-28 nella Parte 2)
17.Donne in gravidanza o in allattamento:i soggetti di sesso femminile in età fertile devono risultare negativi al test di gravidanza allo screening e al Giorno 1.
18.Il soggetto o un parente stretto del soggetto è lo sperimentatore o uno sperimentatore secondario o altro personale direttamente coinvolto nella conduzione dello studio. Un adulto imparentato con un membro del personale dello studio può essere randomizzato nello studio a condizione che
•l’adulto abbia condizione abitativa indipendente
•l’adulto partecipi allo studio presso un centro diverso |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Safety and tolerability assessments based on adverse events (AEs), clinical laboratory values, standard 12-lead electrocardiograms (ECGs), vital signs, and pulse oximetry
• Absolute change in percent predicted forced expiratory volume in 1 second (ppFEV1) from baseline through Day 29 (Parts 1 and 2) and through Week 12 (Part 4) |
• Valutazioni di sicurezza e tollerabilità basate su eventi avversi (AE), valori di test clinici di laboratori, elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni standard, parametri vitali e pulsossimetria
• Variazione assoluta del volume espiratorio forzato in 1 secondo espresso come percentuale del valore teorico (ppFEV1) dal basale fino al Giorno 29 (Parti 1 e 2) e fino alla Settimana 12 (Parte 4)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through Day 29 (Parts 1 and 2) and through Week 12 (Part 4) |
| Fino al giorno 29 (Parti 1 e 2) e fino alla settimana 12 (Parte 4) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Absolute change in sweat chloride
concentrations from baseline through Day 29 (Parts 1 and 2) and through Week 12 (Part 4)
2. Relative change in ppFEV1 from baseline through Day 29 (Parts 1 and2) and through Week 12 (Part 4)
3. Number of pulmonary exacerbations through Week 12 (Part 4)
4. Time-to-first pulmonary exacerbation through Week 12 (Part 4)
5. Absolute change in body mass index (BMI) from baseline at Week 12 (Part 4)
6. Absolute change in BMI z-score from baseline at Week 12 (Part 4)
7. Absolute change in weight from baseline at Week 12 (Part 4)
8. Absolute change in Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) respiratory domain score from baseline at Day 29 (Parts 1 and 2) and at
Week 12 (Part 4)
9. PK parameters of VX-440, TEZ, M1-TEZ, IVA, and M1-IVA |
1. Variazione assoluta delle concentrazioni di cloruro nel sudore dal basale fino al Giorno 29 (Parti 1 e 2) e fino alla Settimana 12 (Parte 4)
2. Variazione relativa del ppFEV1 dal basale fino al Giorno 29 (Parti 1 e 2) e fino alla Settimana 12 (Parte 4)
3. Numero di esacerbazioni polmonari fino alla Settimana 12 (Parte 4)
4. Tempo fino alla prima esacerbazione polmonare fino alla Settimana 12 (Parte 4)
5. Variazione assoluta dell’indice di massa corporea (BMI) dal basale alla Settimana 12 (Parte 4)
6. Variazione assoluta del punteggio z dell’indice di massa corporea (BMI) dal basale alla Settimana 12 (Parte 4)
7. Variazione assoluta del peso corporeo dal basale alla Settimana 12 (Parte 4)
8. Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del questionario sulla fibrosi cistica revisionato (CFQ-R) dal basale al Giorno 29 (Parti 1 e 2) e alla Settimana 12 (Parte 4)
9. Parametri PK di VX-440, TEZ, M1-TEZ, IVA, e M1-IVA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Fino al giorno 29 (Parti 1 e 2) e fino alla settimana 12 (Parte 4)
2. Fino al giorno 29 (Parti 1 e 2) and fino alla settimana 12 (Parte 4)
3. Fino alla settimana 12 (Parte 4)
4. Fino alla settimana 12 (Parte 4)
5. Settimana 12 (Parte 4)
6. Settimana 12 (Parte 4)
7. Settimana 12 (Parte 4)
8. Al giorno 29 (Parti 1 e 2) e alla settimana 12 (Parte 4)
9. Giorni 1, 8, 15, 29, 43, visita ETT (Parte 1 Coorte A); Giorni 1, 15, 29, 43 , visita ETT (Parte 1 Coortet B); Giorni 1, 15, 29, 43, visita ETT (Parte 2); Giorni 1, 15, Settimana 4, settimana 8, settimana 12, Visita ETT (Parte 4) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
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