| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to severe nasal polyposis |
| Poliposis nasal moderada a severa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Nasal polyps |
| Poliposis nasal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Ear, nose and throat diseases [C09] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028756 |
| E.1.2 | Term | Nasal polyps |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the effect of each of 2 doses of AK001 separately in combination with an intranasal steroid (INS) versus the INS alone on the reduction in size of nasal polyps as evaluated by the change from Baseline to Week 12 after the start of treatment in Total Polyp Score (TPS) |
| Evaluar el efecto de cada una de las 2 dosis de AK001 por separado en combinación con un EIN frente al EIN sólo en la reducción del tamaño de los pólipos nasales. El cambio desde el inicio hasta la semana 12 después del inicio del tratamiento se evaluará mediante una Puntuación Total de Pólipos (PTP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the effect of each of 2 doses of AK001 separately in combination with an INS versus the INS alone on changes from Baseline to Week 12 after the start of treatment in:
a-Size of polyps as evaluated by Lund-Mackay score at selected sites by computed tomography (CT) scan
b-Nasal airway patency as evaluated by peak nasal inspiratory flow (PNIF)
c-Ability to smell by the University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT)
d-Patient-reported symptoms of sinusitis (Sino-nasal Outcome Test-22 [SNOT-22] and Visual Analogue Scales [VASs])
e-Quality of life (Short Form Health Survey [SF-36])
2. To evaluate the time to first response in TPS
3. To evaluate the change in TPS, UPSIT, and patient-reported symptoms of sinusitis over time
4. To evaluate the safety and tolerability of each of 2 doses of AK001 separately in combination with an INS during 7 weeks of study drug in patients with moderate to severe nasal polyps and whose symptoms are resistant to INSs |
| 1.Evaluar el efecto de cada una de las 2 dosis de AK001 por separado en combinación con un EIN frente al EIN sólo en los cambios desde el inicio hasta la semana 12 después del inicio del tratamiento para: a-El tamaño de los pólipos conforme a la evaluación de la puntuación de Lund-Mackay en los lugares seleccionados mediante TAC. b-La permeabilidad nasal conforme a la evaluación FPIN. c-La capacidad olfativa (UPSIT). d-Los síntomas de la sinusitis comunicados por el paciente (SNOT 22 y SAV). e-La calidad de vida (SF-36) 2.Evaluar el tiempo hasta la primera respuesta en la PTP.3.Evaluar el cambio en la PTP, UPSIT y en los síntomas de la sinusitis comunicados por el paciente a lo largo del tiempo.4.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de cada una de las 2 dosis de AK001 por separado en combinación con un EIN durante las 7 semanas de administración del medicamento en estudio en pacientes con pólipos nasales de moderados a graves y cuyos síntomas son resistentes a los EIN. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible for the study if all of the following criteria are met:
1. Written informed consent
2. Male and female patients aged > or = 18 and > or = 65 years at the time of Screening
3. SNOT-22 > or = 30
4. TPS of > or = 5 for both nostrils with presence on endoscopy of nasal polyps of grade > or = 2 in each nostril according to the polyp grading scale and despite prior INS treatment for at least 8 weeks before Screening.
5. History of at least 2 of the following symptoms for more than 4 weeks prior to Screening:
a. Anterior nasal discharge
b. Posterior nasal discharge
c. Nasal congestion, blockade, or obstruction
d. Decreased sense of smell
e. Facial pain or pressure
6. Received continuous topical nasal steroids and/or leukotriene receptor antagonists for at least 8 weeks prior to Screening
7. At randomization, received > or = 80% of doses of NASONEX scheduled during the 4-week Run-in period
8. At randomization, TPS of > or = 5 for both nostrils with presence on endoscopy of nasal polyps of grade > or = 2 in each nostril according to the polyp grading scale (see Inclusion Criterion #4) and despite prior INS treatment during the Run-in period
9. Female patients must be post-menopausal for > or = 1 year with documented follicle-stimulating hormone (FSH) >30 IU/L, surgically sterile (tubal ligation, hysterectomy, or bilateral oophorectomy) for at least 3 months, or, if of child-bearing potential, willing to use a highly effective method of contraception from Screening through the end of the study
10. Male patients with female partners of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception from Screening until the end of the study. All fertile men with female partners of childbearing potential should be instructed to contact the Investigator immediately if they suspect their partner might be pregnant (e.g., missed or late menstrual period) at any time during study participation.
11. Negative Screening ova and parasite test
12. No clinically significant Screening 12-lead ECG, vital sign, hematology, chemistry, or urinalysis findings
13. Able to comply with all study procedures including recording scores of symptoms (i.e., anterior nasal discharge; posterior nasal discharge, nasal congestion, blockade, or obstruction; decreased sense of smell; facial pain or pressure) at clinic visits. |
Los pacientes son elegibles para el estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
1.Consentimiento informado por escrito
2.Hombres y mujeres con edades comprendidas entre> or = 18 y > or = 65 años en el momento de la selección
3.SNOT-22 > or = 30
4.PTP de > or = 5 para ambos orificios nasales en presencia de pólipos nasales de grado > or = 2 visibles por endoscopia en cada orificio nasal de acuerdo con la escala de clasificación de los pólipos y a pesar de un tratamiento previo con EIN durante como mínimo ocho semanas antes del cribado
Escala de clasificación de los pólipos para cada orificio nasal:
0 = ningún pólipo nasal
1 = pólipos pequeños en el meato medio que no llegan por debajo del borde inferior del cornete nasal medio
2 = pólipos que llegan por debajo del borde inferior del cornete nasal medio
3 = pólipos grandes que llegan por debajo del borde inferior del cornete nasal medio o pólipos mediales al cornete nasal medio
4 = pólipos grandes que obstruyen por completo la cavidad nasal inferior
5.Antecedentes de al menos dos de los siguientes síntomas durante más de 4 semanas antes del cribado:
a. Rinorrea anterior
b. Rinorrea posterior
c. Congestión, bloqueo u obstrucción nasal
d. Sentido del olfato mermado
e. Dolor o presión facial
6.El paciente ha recibido un tratamiento constante con esteroides nasales tópicos o con antagonistas de los receptores de leucotrienos durante como mínimo 8 semanas antes de la selección
7.En la aleatorización, el paciente había recibido > or = 80% de las dosis de NASONEX programadas durante el periodo de pre-inclusión de cuatro semanas
8.En la aleatorización, PTP de > or = 5 para ambos orificios nasales con presencia de pólipos nasales de grado > or = 2 visibles en endoscopia en cada orificio nasal de acuerdo con la escala de clasificación de los pólipos (véase el criterio de inclusión nr. 4) y a pesar de un tratamiento previo con EIN durante el periodo de pre-inclusión
9.Las mujeres deben encontrarse en la post-menopausia desde hace > or = 1 año con hormona foliculoestimulante confirmada (FSH) >30 IU/L, ser estériles por intervención quirúrgica (ligadura de trompas, histerectomía u ooforectomía bilateral) hace al menos 3 meses o, si están en edad fértil, deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo muy eficaz desde la selección hasta la finalización del estudio.
10.Los hombres que tengan pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo muy eficaz desde la selección hasta la finalización del estudio. Se debe indicar a todos los hombres fértiles con pareja femenina en edad fértil que se deberán poner inmediatamente en contacto con el investigador durante su participación en el estudio si creen que su pareja puede estar embarazada (p. ej. falta en el periodo o retraso).
11.Resultados negativos en el análisis de huevos y parásitos.
12.Ningún hallazgo clínicamente significativo en el ECG de 12 derivaciones, las constantes vitales, el análisis bioquímico o el análisis de orina.
13.Capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio en las visitas clínicas, como la anotación de las puntuaciones de los síntomas (p. ej. rinorrea anterior, rinorrea posterior, congestión nasal, bloqueo u obstrucción; merma del sentido del olfato, dolor o presión facial) en las visitas clínicas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are ineligible for the study if any of the following criteria are met:
1. Use of systemic corticosteroids within 6 weeks prior to Screening (or 5 half-lives, whichever is longer) or scheduled to receive systemic corticosteroids.
2. Chronic use of antibiotic therapy within 3 months prior to Screening.
3. Receipt of short-term antibiotic therapy within 14 days prior to Screening or use of antibiotics during the Screening period.
4. Nasal surgery (including polypectomy) within 6 months prior to Screening.
5. Significant mechanical nasal airway obstruction due to septal deviation based on Investigator assessment.
6. Use of investigational drugs or participation in another clinical trial within 30 days prior to Screening or 5 half-lives, whichever is longer.
7. Use of any medications that may interfere with the study, such as immunosuppressive drugs during the 2 weeks before Screening, or expected to require such medications through Day 112.
8. Pregnancy or lactation in women.
9. In patients with comorbid asthma, either of the following:
a- A FEV1 > or = 60% at Screening.
b- An asthma exacerbation requiring systemic (oral and/or parenteral) steroid treatment or hospitalization for >24 hours for treatment of asthma within 30 days prior to Screening.
10. History of human immunodeficiency virus infection or other severe immunosuppressive disease.
11. Current diagnosis or prior history of allergic fungal sinusitis, cystic fibrosis, ciliary dyskinesia, Wegener?s Granulomatosis, or Churg-Strauss sindrome.
12. Current diagnosis or prior history of any other condition likely to present with non-eosinophilic nasal polyps. |
Los pacientes no son elegibles para el estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios:
1.Uso de corticoesteroides sistémicos durante las 6 semanas anteriores a la selección (o 5 semividas, lo que sea más largo), o tienen previsto someterse a un tratamiento con corticoesteroides sistémicos.
2.Uso crónico de terapia antibiótica en los 3 meses anteriores a la selección.
3.Se les ha administrado un tratamiento breve con antibióticos en los 14 días previos a la selección, o han tomado antibióticos durante la fase del selección.
4.Cirugía nasal (incluida polipectomía) en los 6 meses anteriores a la selección.
5.Importante obstrucción mecánica nasal debido a una desviación del tabique nasal según el criterio del investigador.
6.Uso de medicamentos en investigación o participación en otro ensayo clínico en los 30 días anteriores a la selección o 5 semividas, lo que sea más largo.
7.Uso de medicamentos que puedan interferir con el estudio, como inmunodepresores, durante las 2 semanas previas al cribado, o es probable que puedan necesitar estos medicamentos hasta el día 112.
8.Embarazo y lactancia en mujeres.
9.En pacientes con asma comorbido, uno de los siguientes criterios:
a- Una CVF1 < or = 60% en el momento de la selección.
b- Un empeoramiento del asma que requiere un tratamiento esteroideo sistémico (oral o parenteral) o una hospitalización >24 horas para el tratamiento del asma en los 30 días anteriores a la selección.
10.Antecedentes de infección por el VIH u otra enfermedad inmunodepresora grave.
11.Diagnóstico actual o antecedentes de sinusitis alérgica micótica, fibrosis cística, discinesia ciliar, granulomatosis de Wegener o enfermedad de Churg-Strauss.
12.Diagnóstico actual o antecedentes de cualquier otra enfermedad que suele cursar con pólipos nasales no eosinofílicos . |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Total Polyp Score (TPS): Change from Baseline to Week 12 |
| Puntuación total de pólipos (PTP): cambio desde el inicio hasta la semana 12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, Day -3, Day 21, Day 49, Day 84, Day 112 |
| Preselección, Día -3, Día 21, Día 49, Día 84, Día 112 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Size of polyps as evaluated by Lund-Mackay score at selected sites by CT scan
? Nasal airway patency as evaluated by PNIF
? UPSIT
? SNOT-22 (patient-reported symptoms)
? VASs (patient-reported symptoms)
? SF-36 (quality of life)
? Blood eosinophil and basophil absolute counts
The following specific additional efficacy endpoints will be evaluated in patients with comorbid asthma:
? TPS by blinded centralized evaluation of endoscopy
? Pulmonary function (FEV1, FVC, and FEF) assessed using spirometry
? ACT
? Use of asthma rescue therapy
Pharmacokinetic endpoints:
Blood samples obtained from the arm that is not used for the study drug infusion will be obtained pre-dose on Days 0, 21, and 49 and on Days 14, 84, and 112 for PK analyses.
Serum concentrations of AK001 will be measured using a validated enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method.
Safety endpoints:
? TEAEs
? Withdrawals from study due to AEs
? Vital sign findings
? Laboratory test (including anti-drug antibody [ADA]) findings
? Concomitant medication use
? Physical examination (PE) findings |
En todos los pacientes se harán las siguientes evaluaciones específicas de la eficacia:
?PTP de la endoscopia nasal (evaluación centralizada enmascarada)
?Tamaño de los pólipos conforme a la evaluación de la puntuación de Lund-Mackay en los lugares seleccionados mediante TAC
?Permeabilidad nasal conforme a la evaluación del FPIN
?Capacidad olfativa (UPSIT)
?SNOT-22 (síntomas comunicados por el paciente)
?SAV (síntomas comunicados por el paciente)
?SF-36 (calidad de vida)
?Recuento absoluto de eosinófilos y basófilos en sangre
?Explorar potencialmente los marcadores de los MC y los eosinófilos y la respuesta inflamatoria en la sangre
En los pacientes con asma se harán las siguientes evaluaciones específicas adicionales de la eficacia:
?PTP de la endoscopia nasal (evaluación centralizada enmascarada)
?Función pulmonar (VEF1, CVF y FEF) evaluada mediante espirometría
?ACT
?Administración de un tratamiento de rescate del asma
Criterios farmacocinéticos de valoración:
Las muestras de sangre obtenidas a partir del brazo que no se utiliza para la infusión del fármaco del estudio se obtendrán antes de la dosis en los días 0, 21, y 49 y en los días 14, 84, y 112 para análisis PK .
Las concentraciones séricas de AK001 se determinaran mediante el método de ELISA.
Criterios de seguridad:
? TEAEs
? Retiradas del estudio por acontecimientos adversos
? Resultados de los signos vitales
? Hallazgos en los análisis de laboratorio (incluyendo anticuerpos anti-drogas [ADA])
? La utilización de medicación concomitante
? Hallazgos en la exploración física (EF) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
? Size of polyps as evaluated by Lund-Mackay score by CT scan: Days -3, 84, 112
? PNIF: Days 0, 21, 84, 112
? UPSIT: Days 0, 14, 21, 49, 84, 112
? SNOT-22: Screening, Days 0, 14, 21, 49, 84, 112
? VASs: Screening, Run-in, Days -3, 0, 14, 21, 49, 84, 112
? SF-36: Days 0, 21, 49, 84, 112
? Blood eosinophil and basophil absolute counts: Screening, Days -3, 14, 21, 49, 84, 112
? Pulmonary function (FEV1, FVC, and FEF) assessed using spirometry: Screening, Days 21, 49
? ACT: Screening, Days 0, 21, 49, 84, 112
? Use of asthma rescue therapy: Screening, Run-in, Days -3, 0, 14, 21, 49, 84, 112
? Pharmakokinetics: Days 0, 14, 21, 49, 84, 112
? Safety: various timepoints |
? Tamaño de los pólipos por la evaluación Lund-Mackay score mediante CT: Días -3, 84, 112
? PNIF: Días 0, 21, 84, 112
? UPSIT: Días 0, 14, 21, 49, 84, 112
? SNOT-22: Preselección, Días 0, 14, 21, 49, 84, 112
? VASs: Preselección, Run-in, Días -3, 0, 14, 21, 49, 84, 112
? SF-36: Días 0, 21, 49, 84, 112
? Determinación del número total de eosinófilos y basófilos: Preselección, Days -3, 14, 21, 49, 84, 112
? Función pulmonar (FEV1, FVC, and FEF) mediante el análisis de espirometrías: Preselección, Días 21, 49
? ACT: Preselección, Días 0, 21, 49, 84, 112
? Empleo de terapia de rescate para el asma: Preselección, Run-in, Días -3, 0, 14, 21, 49, 84, 112.
? Farmacocinética: Días 0, 14, 21, 49, 84, 112
? Seguridad: en diferentes momentos a lo largo del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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