| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| AL amyloidosis with hepatic involvement |
| Amiloidosi AL con coinvolgimento epatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Light chain (AL) amyloidosis with hepatic involvement |
| Amiloidosi a catene leggere (AL) con coinvolgimento del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075251 |
| E.1.2 | Term | Hepatic amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of NEOD001 in subjects with AL amyloidosis with hepatic involvement by assessing organ response. |
| Valutare l'efficacia di NEOD001 in pazienti con amiloidosi AL e coinvolgimento epatico, valutando la risposta d'organo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate liver stiffness using elastogram
¿ To evaluate safety
¿ To evaluate general health-related quality of life using the Short Form-36 (SF-36) Health Survey
¿ To evaluate additional hepatic response rates
¿ To evaluate cardiac response rates in a subset of patients with cardiac involvement
¿ To evaluate renal response rates in a subset of patients with renal involvement
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¿ Valutare l¿elasticit¿ epatica tramite elastografia
¿ Valutare la sicurezza di NEOD001
¿ Valutare la qualit¿ di vita correlata allo stato di salute generale mediante il questionario breve SF-36 (Short Form- 36)
¿ Valutare il tasso di risposta epatica
¿ Valutare la risposta cardiaca in pazienti con coinvolgimento cardiaco
¿ Valutare la risposta renale in pazienti con coinvolgimento renale
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age =18 years
2. Confirmed diagnosis of systemic AL amyloidosis by the following:
a. histochemical diagnosis of amyloidosis determined by polarizing light microscopy of green birefrigent material in Congo red-stained tissue specimens OR characteristic electron microscopy appearance AND
b. confirmatory electron microscopy immunohistochemistry OR mass spectroscopy of AL amyloidosis
3. Hepatic involvement and measurable liver disease as defined by hepatomegaly (total liver span of >15 cm) by CT or alkaline phosphatase >2 times the upper limit of normal [× ULN])
4. Stable disease defined as no change in the clonal status and liver involvement during the last 6 months
5. Seated systolic blood pressure 100-180 mmHg
6. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 14 days prior to the first administration of study drug and agree to use highly effective physician-approved contraception from 30 days prior to the first study drug administration to 90 days following the last study drug administration
7. Males must be surgically sterile or must agree to use highly effective physician-approved contraception from 30 days prior to the first study drug administration to 90 days following the last study drug administration
8. Ability to understand and willingness to sign an informed consent form prior to initiation of any study procedures
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1. Età pari o superiore a 18 anni
2. Diagnosi confermata di amiloidosi AL in base a quanto segue:
a. Diagnosi istochimica di amiloidosi determinata mediante microscopia a luce polarizzata di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto colorati con rosso Congo O aspetto caratteristico al microscopio elettronico
E
b.Immunoistochimica O spettroscopia di massa che conferma l'amiloidosi AL
3. Coinvolgimento epatico e presenza di patologia epatica definibile in base alla presenza di epatomegalia (total liver span of >15 cm) valutata tramite TC o fosfatasi alcalina >2 volte il limite di riferimento [× url]
4. Malattia stabile definite come assenza di cambiamento nello stato clonale e nel coinvolgimento epatico durante i sei mesi precedenti
5. Pressione arteriosa sistolica in posizione seduta 90-180 mmHg
6. Le pazienti in età fertile (WOCBP) devono presentare un test di gravidanza negativo nei 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal medico a partire da 30 giorni prima della prima somministrazione fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello
7. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal medico a partire da 30 giorni prima della prima somministrazione fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello studio
8. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato prima di avviare qualsiasi procedura dello studio
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Non-AL amyloidosis
2. Advanced cardiac disease as defined by cardiac troponin I >0.1 ng/mL (or troponin T >0.035 ng/mL, or high-sensitivity troponin T >77 ng/L) AND NT-proBNP >8,500 ng/L
3. Severe renal disease as defined by estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min
4. End stage liver disease as defined by total bilirubin 5 × ULN
5. Meets any of the following diagnostic criteria for symptomatic multiple myeloma:
• lytic lesions on skeletal survey or computerized tomography (CT) scan
• plasmacytoma
• bone marrow plasma cells =30%
• hypercalcemia
• anemia without explanation
Note: subjects who meet the International Myeloma Working Group (IMWG) definition of symptomatic multiple myeloma with symptoms attributable only to associated amyloidosis are potentially eligible
6. Eligible for and plans to undergo ASCT or other chemotherapy
7. Symptomatic orthostatic hypotension that in the medical judgment of the Investigator would interfere with subject’s ability to safely receive treatment or complete study assessments
8. Myocardial infarction, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia, within 6 months prior to the Month 1 Day 1 Visit
9. ECG evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities with the exception of any of the following:
• 1st degree AV-block
• 2nd degree AV-block Type 1 (Mobitz Type 1/ Wenckebach type)
• Right bundle branch block
• Atrial fibrillation with a controlled ventricular rate
10. Received any of the following within the specified time frame prior to the first administration of study drug (ie, Month 1 Day 1 Visit):
• Oral or intravenous antibiotics, antifungals, or antivirals within 1 week, with the exception of prophylactic oral agents (administration of doxycycline is not allowed)
• Hematopoietic growth factors, transfusions of blood or blood products within 1 week
• Radiotherapy within 4 weeks
• Major surgery within 4 weeks or planned major surgery during the study
• NEOD001 at any time
• Another investigational agent within 30 days
11. Active malignancy with the exception of any of the following:
• Adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or in situ cervical cancer
• Adequately treated Stage I cancer from which the subject is currently in remission and has been in remission for 2 years
• Stage I prostate cancer that does not require treatment
• Any other cancer from which the subject has been disease-free for =2 years
12. History of Grade =3 infusion-associated adverse events (AEs) or hypersensitivity to another monoclonal antibody
13. Uncontrolled, active HIV, Hepatitis B, or Hepatitis C infection
14. Women who are lactating
15. Any condition which could interfere with, or the treatment for which might interfere with, the conduct of the study or which would, in the opinion of the Investigator, unacceptably increase the subject’s risk by participating in the study
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1. Amiloidosi non-AL
2. Malattia cardiaca avanzata definita da Troponona I cardiaca (cTnI) >0,1 ng/mL (o Troponina T cardiaca (cTnT) >0.035 ng/mL, o troponina T ad alta sensibilità (hs-cTnT) >77 ng/L) E NT-proBNP > 8,500 ng/L
3. Malattia renale severa, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 mL/min
4. Malattia renale allo stadio finale, definita come valore di bilirubina totale >5× ULN
5. I pazienti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri diagnostici per il mieloma multiplo sintomatico:
• lesioni ossee litiche valutate tramite radiografia dello scheletro o TAC
• Plasmacitoma
• Infiltrato plasmacellulare nel midollo osseo =30%
• Ipercalcemia
• Anemia in assenza di altra spiegazione
*Si noti che i pazienti che rispondono alla definizione dell’International Myeloma Working Group (IMWG) di mieloma multiplo sintomatico con segni e/o sintomi attribuibili solo ad amiloidosi associata sono potenzialmente elegibili.
6. Paziente idoneo e che preveda di sottoporsi a ASCT o altra chemioterapia
7. Ipotensione ortostatica sintomatica che secondo il giudizio medico dello sperimentatore potrebbe interferire con la capacità del paziente di sottoporsi in modo sicuro al trattamento o completare gli esami dello studio
8. Infarto miocardico, angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta nei 6 mesi precedenti la visita del giorno 1 del mese 1
9. Evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione, ad eccezione di una qualsiasi delle seguenti condizioni:
• Blocco AV di primo grado
• Blocco AV di secondo grado Tipo 1 (Mobitz Tipo 1 / Tipo Wenckebach)
• Blocco di branca destra
• Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare controllata
10. Utilizzo dei seguenti
• Utilizzo di antibiotici, antifungini o antivirali per via orale o EV entro 1 settimana dal giorno 1 del mese 1, ad eccezione degli agenti profilattici orali (la somministrazione di doxiciclina non è permessa)
• Precedente trattamento con fattori della crescita emopoietici, trasfusioni di sangue o emoderivati entro 1 settimana dal giorno 1 del mese 1
• Precedente radioterapia o chemioterapia entro 4 settimane dal giorno 1 del mese 1
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal giorno 1 del mese 1 o programmato nel corso dello studio
• NEOD001 in nessun momento
• Trattamento con un altro agente sperimentale entro 30 giorni
11. Neoplasia attiva ad eccezione di una qualsiasi delle seguenti condizioni:
• Carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare o cancro cervicale in situ adeguatamente trattato
• Cancro allo stadio I adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in fase di remissione e lo è da 2 anni
• Cancro alla prostata allo stadio I che non richiede trattamento
• Qualsiasi altro cancro da cui il paziente è libero da = 2 anni
12. Anamnesi di eventi indesiderati (AE) associati all'infusione di grado = 3 o ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale
13. Infezione attiva da HIV, epatite B o epatite C non controllata
14. Pazienti in gravidanza o che allattano al seno
15. Qualsiasi condizione in grado di interferire con la conduzione dello studio, o con il trattamento per il quale lo studio viene condotto, o che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe comportare un aumento inaccettabile del rischio per il paziente qualora partecipasse allo studio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Hepatic best response from Screening/Baseline to Month 6 defined as reduction in alkaline phosphatase of at least 50% or decrease in liver major diameter of at least 30% (by CT scan) |
| Migliore risposta epatica dal basale/screening al mese 6, definita come riduzione della fosfatasi alcalina almeno del 50%, o diminuzione del maggiore diametro epatico di almeno il 30% (determinazione tramite TC) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Liver elasticity as measured by elastogram at Months 6 and 12; Safety as assessed by vital signs, duration of therapy, 12 lead ECGs, routine laboratory assessments, and frequency and severity of AEs; Change from Screening/Baseline to Months 6, 9, and 12 in the SF-36 ; Hepatic best response from Screening/Baseline to Months 3, 9, and 12; For cardiac evaluable subjects: NT-proBNP best response from Baseline to Month 12 ; For renal evaluable subjects: proteinuria best response from Baseline to Month 12 |
| Elasticit¿ epatica misurata tramite elastografia al mese 6 e al mese 12; Profilo di sicurezza come stabilito dai segni vitali, durata complessiva della terapia, 12 lead ECGs, esami di laboratorio, frequenza e grado di severit¿ degli eventi avversi; Variazione dal basale/screening ai mesi 6, 9 e 12 nell'SF-36 ; Migliore risposta epatica dal basale/screening al mese 3, 9 e 12; Per soggetti con interessamento cardiaco: migliore risposta cardiaca valutata tramite la riduzione dell¿NT-proBNP dal basale/screening al mese 12 ; Per soggetti con interessamento renale: migliore risposta renale valutata come riduzione della proteinuria dal basale al mese 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| months 6 and 12; At end of study; months 6, 9, and 12; months 3, 9, and 12; month 12; month 12 |
| mesi 6 e 12; A fine studio; mesi 6, 9 e 12 ; mesi 3, 9 e 12; mese 12; mese 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 1 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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