| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn Disease |
| Malattia di Crohn |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn's disease in children has a course more aggressive than in adults; therefore it requires equally aggressive therapy early. |
| La malattia di Crohn nel bambino ha un decorso pi¿ aggressivo che nell¿adulto; pertanto necessita di terapia altrettanto aggressive precocemente. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042759 |
| E.1.2 | Term | Symptoms involving digestive system |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the effectiveness of weekly subcutaneously administered MTX for maintaining relapse-free sustained steroid/EN-free 1-year
remission compared with:
¿ daily oral AZA/6MP in low risk paediatric CD
¿ subcutaneously administered adalimumab in high risk paediatric CD
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Paragonare l¿efficacia della somministrazione settimanale sottocutanea del Methotrexate nel mantenimento dello stato di remissione libero da ricadute per almeno un anno senza impiego di steroidi o nutrizione enterale con:
-Somministrazione orale giornaliera di Azatioprina/6Mercaptopurina in pazienti pediatrici con Malatita di Crohn a basso rischio
-Somministrazione sottocutanea di Adalimumab in pazienti pediatrici con Malattia di Crohn ad alto rischio
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Comparison between the two treatment arms per risk group (high risk or
low risk for aggressive disease evolution) (and inter-risk group analysis for MTX-
treated patients)
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Paragonare i due bracci di trattamento stratificati per classi di rischio (alto rischio o basso rischio per evoluzione aggressiva di malattia)(ed analisi tra i gruppi di rischio per i pazienti trattati con Methotrexate).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Children 6-17, with a new-onset CD diagnosed according to established criteria, requiring a steroid-based or EN based induction therapy
2. At initial diagnosis, wPCDAI >40
3. all wPCDAI scores (0-120) are possible at inclusion (patients in remission and patients with active disease)
4. Luminal active CD (B1) with or without B2 and/or B3 disease behavior
5. Initial exposure to 5-ASA and derivate is tolerated
6. Exposure to antibiotics is tolerated
7. No evidence of active or latent TB ie,
i) A negative QuantiFERON TB-Gold In-Tube test at screening, AND
ii) A chest radiograph (views as per local guidelines) taken at screening or within the 3 months prior to screening (with the report or films available for investigator review) without evidence of active or latent TB infection, AND
iii) No history of either untreated or inadequately treated latent or active TB infection
b) Previously treated for TB: i.e., if a subject has previously received an adequate course of therapy as per local standard of care for either latent TB or active TB. In these cases, no QuantiFERON TB-Gold In-Tube test (or equivalent assay) need be obtained, but a chest radiograph must be obtained if not done so within 3 months prior to screening.
8. If one of the following criteria is present, patients are allocated to the high risk group prior randomization:
• Complex fistulizing perianal disease
• Panenteric disease phenotype
• Severe growth impairment (height z-score <-2 percentiles) likely related to CD
• Significant hypoalbuminemia (12.5 despite 3 weeks of optimized induction therapy with steroids or EEN
• B2, B3 or B2B3 disease behavior
• Overall cumulative disease extend of =60 cm 8.
9. Informed and signed consent
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- Bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con nuova diagnosi di MC secondo i criteri riconosciuti, in trattamento con terapia di induzione con corticosteroidi o Nutrizione Enterale.
- Alla diagnosi malattia attiva (wPCDAI>40)
- Tutti i wPCDAI score (0-120) sono possibili al momento dell’inclusione
- MC e attiva a livello luminale con o senza presentazione di tipo B2 e/o B3.
- Concesso l’iniziale impiego di 5-ASA e derivati e l’esposizione ad antibiotici
- - Esclusa una infezione da Mycobacterium tubercolosis, ovvero:
a.Nessuna evidenza di tubercolosi attiva o latente,
b. Test QuantiFERON® TB Gold negativo al momento dello screening
c. Radiografia del torace alla visita di screening o entro i 3 mesi prima dello screening senza evidenza di infezione da TBC attiva o latente
d. Nessun precedente di una infezione da TB latente o attiva non trattata o non
adeguatamente trattata
- In caso di soggetti precedentemente trattati per la tubercolosi, oltre al test QuantiFERON® TB Gold negativo alla visita di screening, deve essere documentata una radiografia del torace negativa, entro non oltre 3 mesi prima dello screening
- In caso di pazienti nei quali viene riscontrata una TB latente durante lo screening (definita come un test QuantiFERON TB Gold in provetta [o test equivalente] positivo) in cui la tubercolosi attiva è stato esclusa, è possibile l’arruolamento solo se il trattamento profilattico per la TB è stato avviato per un minimo di 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
Se uno dei seguenti criteri è presente il paziente viene allocato nel gruppo ad “alto rischio”:
1. Malattia perianale complessa
2. Malattia panenterica
3. Severo ritardo di crescita (height z-score <2) verosimilmente dovuto alla MC
4. Ipoalbuminemia significativa (<30g/L) elevata PCR (valori> ad almeno 2 volte la norma) o wPCDAI>12.5 nonostante 3 settimane di terapia di induzione ottimizzata con steroidi o nutrizione enterale
5. Malattia complicata (B2,B3 o B2B3)
6. estensione di malattia complessivamente >60 cm
- Accettazione della partecipazione allo studio con firma del consenso informato |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with wPCDAI<42,5 at initial diagnosis
2. No induction therapy with steroids or enteral nutrition
3. Previous therapy with any IBD-related medications other than induction therapy
as detailed in this protocol (except 5-ASA).
4. Pregnancy or refusal to use contraceptives during the study period in pubertal
patients (both boys and girls) unless absolute abstinence (no sexual activity) is
confirmed at each study visit. Positive pregnancy testing throughout the study will
trigger prompt withdrawal of the patient from the study.
5. Lactating mothers
6. Children with perianal fistulising disease who require surgical therapy (drainage,
seton placement)
7. Patients homozygous for TPMT or those with TPMT activity <6 nmol/h/ml
erythrocytes or <9nmol 6MTG/g Hb/h), unless they qualify as high risk patients
8. Evidence of un-drained and un-controlled abscess/phlegmon
9. Contraindication to any drugs used in the trial (thiopurines, methotrexate or adalimumab)
10. Current or previous malignancy
11. Serious comorbidities (such as renal insufficiency, hepatitis, respiratory
insufficiency)
12. patients with suspected of sepsis, cytomegalovirus infection, listeriosis and other opportunistic infections
12. Infection with mycobacterium tuberculosis, hepatitis B or C, HIV
13. Moderate to severe heart failure (NYHA class III/IV)
14. Oral anticoagulant therapy, anti-malaria therapy
15. Live vaccines exposure (including yellow fever) less than 3 weeks prior inclusion
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-Pazienti con wPCDAI<42,5 alla diagnosi
- Pazienti non trattati con steroidi o nutrizione enterale per l’induzione della remissione
- Precedente terapia con altri farmaci impiegati per IBD diversi da quelli precedenti (accetto 5-ASA)
- Gravidanza o rifiuto di usare i contraccettivi durante il periodo di studio in pazienti in età puberale (maschi e femmine) a meno che l'astinenza assoluta (nessuna attività sessuale) sia confermata ad ogni visita di studio. Un test di gravidanza positivo nel corso dello studio determinerà il ritiro del paziente dallo studio.
- Donne in allattamento
- Bambini con malattia anale fistolizzante che richiede prevalentemente trattamento della malattia perianale e malattia non luminale
- Pazienti in omozigosi per TPMT (o con attività TPMT molto bassa: <6 nmol/h/ml eritrociti o <9nmol 6MTG/g Hb/h)
- Evidenza di ascessi o flemmoni non drenati
Controindicazioni per uno dei farmaci usati nel trial (adalimumab, methotrexate o azatioprina)
- Attuali o precedenti tumori
- - Serie comorbidità (come insufficienza renale, epatite, insufficienza respiratoria) che possano interferire con la terapia medica
- Infezione attiva da Mycobacterium tubercolosis
- Pazienti con sospetta sepsi, infezione da cytomegalovirus, listeriosi o altre infezioni da agenti opportunisti
- Pazienti HIV, HCV e HBV
- Insufficienza cardiaca moderata-severa (classe NYHA III/IV)
- Terapia anticoagulante orale o anti-amalaria
- Esposizione a vaccini vivi nelle 3 settimane precedenti all’ingresso nello studio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Comparing the two treatment arms per group
for sustained steroid/EN-free remission at Month 12, where sustained remission is defined as wPCDAI S12.5 and CRP S1,5-fold upper limit
without a relapse or need for EEN/steroids since week 12.
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| Paragonare l’efficacia dei due gruppi di trattamento per gruppo nel mantenimento di una remissione prolungata a 12 mesi senza ricorso a terapia steroidea e/o nutrizione enterale, dove per remissione prolungata si intende un wPCDAI=12.5 e una PCR=1,5 volte il limite massimo senza recidive o bisogno di steroidi/nutrizione enterale dalla settimana 12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Comparing the 2 treatment arms per risk group and comparing methotrexate treatment between high and low risk group |
Paragonare i due gruppi di trattamento stratificati per rischio di malattia severa e valutare l¿efficacia del methotrexate nei pazienti ad ad alto e basso rischio di malattia severa.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Assicurare il cieco in un secondo medico che valuter¿ il wPCDAI, PCDAI e PGA ad ogni visita |
| To ensure blinding of a 2nd physician who scores wPCDAI, PCDAI & PGA at each visit |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| At the end of enrolement, treatment and monitoring |
| Fine del periodo di arruolamento, trattamento e monitoraggio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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