| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) and Proteus syndrome (PS). |
| Espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA y Síndrome de Proteus |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) and Proteus syndrome (PS). |
| Espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS) y Síndrome de Proteus (PS) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018058 |
| E.1.2 | Term | Gene genetic abnormality |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10069758 |
| E.1.2 | Term | Somatic mutation |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004867 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part B:
Primary objective:
•To determine the efficacy of ARQ 092 in subjects with PROS and PS |
Parte B:
Objetivo Principal:
•Determinar la eficacia de ARQ 092 en sujetos con PROS y PS |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part B:
Secondary objectives:
•To estimate the change from baseline in pain score
•To estimate change from baseline in physical functioning
•To describe the long-term tolerability and safety of ARQ 092
•To determine the duration of response |
Parte B:
Objetivos secundarios:
•Estimar el cambio frente al basal en la puntuación del dolor
•Estimar el cambio frente al basal en el funcionamiento físico
•Evaluar la tolerabilidad y la seguridad de ARQ 092 a largo plazo
•Determinar la duración de la respuesta |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria - Part B
1.Signed informed consent, and when applicable, signed assent
2.Cohort 1 (PROS) specific criteria
•Male or female subjects ≥ 2 years and ≤30 years of age with BSA of ≥ 0.33 m2
•Have clinical diagnosis of PROS per Diagnostic Criteria for PROS and documented somatic PIK3CA variant
•Have at least one lesion that can be measured by study- standardized volumetric MRI
3.Cohort 2 (PS) specific criteria
•Male or female subjects ≥ 2 years and ≤18 years of age with BSA of ≥ 0.33 m2
•Have clinical diagnosis of PS per Diagnostic Criteria for PS and documented somatic AKT1 variant
•Have at least one plantar CCTN and pre-CCTN lesion that can be measured by standardized photography.
4.Cohort 3 specific criteria
•Male or female subjects ≥2 years old with BSA of ≥ 0.33 m2 and who fail to meet the eligibility criteria for Cohorts 1 or 2
5.Cohort 4 (PROS or PS) specific criteria
•Subjects previously treated with ARQ 092 or currently receiving ARQ 092 under Compassionate Use/Expanded Access
Note: Subjects should meet the age criterion by/on the date of the first dose, Cycle 1 Day 1.
All Cohorts:
6.Archival or fresh overgrowth tissue sample available to be shipped to Sponsor or designee
7.Except for Cohort 4, clinically progressive or worsening disease defined as an increase in number or size of the overgrowth lesion(s) in the last 6 months as assessed by the Investigator
8.Adequate organ function as indicated by the following laboratory values:
Hematological
a.Hemoglobin (Hgb) depending on age:
2-5 years male and female: ≥ 10.0 g/dL
6-9 years male and female: ≥ 11.5 g/dL
10-17 years female: ≥ 11.0 g/dL
10-17 years male: ≥ 11.5 g/dL
≥18 years male and female: ≥ 10.0 g/dL
b.Glycated hemoglobin (HbA1c): ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol)
c.Absolute neutrophil count (ANC): ≥ 1.5 x 10_9/L
d.Platelet count ≥ 150 x 10_9/L
Hepatic
a.Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN)/L
b.Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
Renal
a.Serum creatinine depending on age:
2-5 years male and female: maximum 0.80 mg/dL
6-10 years male and female: maximum 1.0 mg/dL
11-15 years male and female: maximum 1.2 mg/dL
> 15 years male and female: maximum 1.5 mg/dL
b.Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR): ≥ 60 mL/min/1.73 m2
Metabolic (lipids)
a.Cholesterol: ≤ 400 mg/dL (≤ 10.34 mmol/L)
b.Triglyceride: ≤ 500 mg/dL (≤ 5.7 mmol/L)
9.Male or female subjects of child-producing potential must agree to use double-barrier contraceptive measures, oral contraception, or avoidance of intercourse during the study and for 90 days after the last dose of ARQ 092
10.Ability to complete the study questionnaires by the subject or his/her caregiver |
Criterios de Inclusión - Parte B
1.Firma del consentimiento informado y, cuando proceda, del asentimiento
2.Criterios específicos para la Cohorte 1 (PROS)
•Sujetos de sexo masculino o femenino, de edad ≥ 2 años y ≤30 años, con BSA ≥ 0,33 m2
•Diagnóstico clínico de PROS según los Diagnostic Criteria for PROS y variante somática de PIK3CA documentada
•Con como mínimo una lesión que pueda medirse mediante MRI volumétrica estandarizada para el estudio.
3.Criterios específicos para la Cohorte 2 (PS)
•Sujetos de sexo masculino o femenino, de edad ≥ 2 años y ≤18 años, con BSA ≥ 0,33 m2
•Diagnóstico clínico de PS según los Diagnostic Criteria for PS y variante somática de AKT1 documentada
•Con como mínimo una lesión de CCTN y pre-CCTN plantar que pueda medirse mediante fotografía estandarizada.
4.Criterios específicos para la Cohorte 3
•Sujetos de sexo masculino o femenino, de edad ≥2 años con BSA ≥ 0,33 m2 y que no cumplen los criterios de elegibilidad para las Cohortes 1 o 2
5.Criterios específicos para la Cohorte 4 (PROS o PS)
•Sujetos tratados previamente con ARQ 092 o que lo están recibiendo actualmente como Uso Compasivo/Acceso Ampliado
Nota: Los sujetos deberán cumplir el criterio de edad antes de/en la fecha de la primera dosis, Ciclo 1 Día 1.
Todas las Cohortes:
6.Disponibilidad de una muestra de tejido de sobrecrecimiento, de archivo o fresca, para enviar al Promotor o a quien este designe
7.Excepto para la Cohorte 4, se define como enfermedad clínicamente progresiva o en deterioro el aumento del número o del tamaño de la lesión o lesiones de sobrecrecimiento en los 6 últimos meses, en opinión del Investigador
8.Función orgánica adecuada, indicada por los siguientes valores de laboratorio:
Hemograma
a.Hemoglobina (Hgb) según la edad:
2-5 años, ambos sexos: ≥ 10,0 g/dL
6-9 años, ambos sexos: ≥ 11,5 g/dL
10-17 años, sexo femenino: ≥ 11,0 g/dL
10-17 años, sexo masculino: ≥ 11,5 g/dL
≥18 años, ambos sexos: ≥ 10,0 g/dL
b.Hemoglobina glucosilada (HbA1c): ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol)
c.Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥ 1,5 x 10_9/L
d.Recuento de plaquetas ≥ 150 x 10_9/L
Hígado
a.Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN)/L
b.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN
Riñón
a.Creatinina sérica según la edad:
2-5 años, ambos sexos: máximo 0,80 mg/dL
6-10 años, ambos sexos: máximo 1,0 mg/dL
11-15 años, ambos sexos: máximo 1,2 mg/dL
> 15 años, ambos sexos: máximo 1,5 mg/dL
b.Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR): ≥ 60 ml/min/1,73 m2
Metabolismo (lípidos)
a.Colesterol: ≤ 400 mg/dL (≤ 10,34 mmol/L)
b.Triglicéridos: ≤ 500 mg/dL (≤ 5,7 mmol/L)
9.Los sujetos, de cualquier sexo, potencialmente fértiles deberán utilizar métodos anticonceptivos dobles de barrera, anticonceptivos orales o abstención de relaciones sexuales durante el estudio y los 90 días siguientes a la última dosis de ARQ 092
10.Capacidad para rellenar los cuestionarios del estudio por el sujeto o su cuidador |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria – Part B
1. History of Type 1 diabetes mellitus or Type 2 uncontrolled diabetes mellitus requiring regular medication (other than metformin or other oral hypoglycemic agents) or fasting glucose ≥ 160 mg/dL (if > 12 years old) and ≥ 180 mg/dL (if ≤ 12 years old) at the screening visit
2. History of significant cardiac disorders:
• Myocardial infarction (MI) or congestive heart failure defined as Class II-IV per the New York Heart Association (NYHA) classification within 6 months of the first dose of ARQ 092 (MI occurring > 6 months of the first dose of ARQ 092 will be permitted)
• Grade 2 (per current version of National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) or worse conduction defect (e.g., right or left bundle branch block)
• Major surgery or locoregional therapy within four weeks of the first dose of ARQ 092
3. Any experimental systemic therapy for the purposes of treating PROS or PS (e.g., sirolimus, everolimus, high dose steroids) within two weeks of the first dose of ARQ 092
4. Intolerance of or severe toxicity attributed to AKT inhibitors (e.g., ARQ 092, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)
5. Concurrent severe uncontrolled illness not related to PROS or PS, e.g.,
• Ongoing or active infection
• Known human immunodeficiency virus (HIV) infection
• Malabsorption syndrome
• Psychiatric illness/substance abuse/social situation that would limit compliance with study requirements
6. Pregnant or breastfeeding
7. Inability to comply with study evaluations or to follow drug administration guidelines |
1. Historia de diabetes mellitus de tipo 1 o diabetes mellitus de tipo 2 no controlada que precisa tratamiento crónico (distinto de metformina u otros antidiabéticos orales) o glucosa en ayunas ≥ 160 mg/dL (si el sujeto tiene > 12 años de edad) y ≥ 180 mg/dL (si el sujeto tiene ≤ 12 años de edad) en la visita de selección
2. Historia de enfermedad cardiaca importante:
• Infarto de miocardio (MI) o insuficiencia cardiaca congestiva de Clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) en el plazo de los 6 meses anteriores a la primera dosis de ARQ 092 (se permite el MI que haya tenido lugar > 6 meses antes de la primera dosis de ARQ 092)
• Defecto de conducción de Grado 2 (según la versión actual de los Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI]) o superior (por ejemplo, bloqueo de rama derecha o izquierda)
• Cirugía mayor o tratamiento locorregional en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ARQ 092
3. Todo tratamiento sistémico experimental para PROS o PS (por ejemplo, sirólimus, everólimus, corticosteroides a dosis altas) en el plazo de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de ARQ 092
4. Intolerancia o toxicidad severa atribuida a inhibidores de AKT (por ejemplo, ARQ 092, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)
5. Enfermedad actual severa no controlada no relacionada con PROS o PS, por ejemplo:
• Infección en curso o activa
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)
• Síndrome de malabsorción
• Trastorno psiquiátrico/drogadicción/situación social que pudiera afectar al cumplimiento de los requisitos del estudio
6. Embarazo o lactancia
7. Incapacidad para cumplir con las evaluaciones del estudio o para seguir las normas de administración del fármaco |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part B:
Primary endpoint:
Change in lesion size from baseline will be used to classify each subject as either a responder or non-responder (binary) in the Treated population.
• For Cohort 1 (PROS): The primary endpoint is response rate, as assessed by blinded central imaging review of volumetric MRI
• For Cohort 2 (PS): The primary endpoint is response rate, as assessed by blinded central photography review of CCTN lesional area |
Parte B:
Criterio principal de valoración:
Se utilizará el cambio del tamaño lesional frente al basal para clasificar a cada sujeto como respondedor o no respondedor (respuesta binaria) en la población Tratada.
• En la Cohorte 1 (PROS): El criterio principal de valoración es la tasa de respuesta en MRI volumétrica evaluada por revisión central de carácter ciego
• En la Cohorte 2 (PS): El criterio principal de valoración es la tasa de respuesta, en el estudio fotográfico del área lesional de CCTN con revisión central de carácter ciego |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy analysis will be conducted for Part B Cohorts 1 and 2 only. Response will be assessed independently at every 6 cycles during the first 24 cycles of treatment, every 12 cycles thereafter, and at the end of treatment (EOT).
The primary analysis of the primary endpoint will be performed after the last patient in Cohort 1 or 2 would have completed the 12 month assessment |
El análisis principal de la eficacia solamente se efectuará en las Cohortes 1 y 2 de la Parte B. La respuesta se evaluará de forma independiente cada 6 ciclos durante los 24 primeros ciclos de tratamiento, después cada 12 ciclos y al fin del tratamiento (EOT).
El análisis principal del criterio de valoración principal tendrá lugar una vez que el último paciente de la Cohorte 1 o 2 complete la evaluación de los 12 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part B
Secondary endpoints:
For Cohort 1, 2 and 3
•Change from baseline in pain score and physical functioning.
•Duration of response
•Safety and tolerability as assessed by frequency, duration and severity of AEs from the first dose of ARQ 092 through 30 days after the last dose of the drug (severity of AEs will be assessed by current CTCAE version)
Exploratory endpoints for Cohorts 1, 2 and 3
•Change from baseline in selected disease-related manifestations as evaluated by DXA, MRI, CT or photography
•Change from baseline in severity of selected clinical manifestations as assessed by current CTCAE version (subject specific disease related symptom, pre-identified by the Investigator)
•Change from baseline in plasma levels of D-dimer and fibrinogen
•PK parameters (e.g., maximum plasma drug concentration [Cmax], time to maximum plasma drug concentration [Tmax], and area under the curve [AUC]) which are calculated from plasma concentration- time data
For Cohort 4:
•Safety and tolerability of ARQ 092
•Change from baseline in overgrowth lesions as evaluated by imaging |
Parte B
Criterios secundarios de valoración:
En las Cohortes 1, 2 y 3
• Cambio frente al basal en la puntuación del dolor y en el funcionamiento físico.
• Duración de la respuesta
• Seguridad y tolerabilidad, en su evaluación mediante la frecuencia, duración e intensidad de los acontecimientos adversos, desde la primera dosis de ARQ 092 hasta 30 días después de la última (la intensidad de los acontecimientos adversos se valorará mediante los CTCAE, última versión)
Criterios exploratorios de valoración en las Cohortes 1, 2 y 3:
• Cambio frente al basal en determinadas manifestaciones de la enfermedad, en su evaluación por DXA, MRI, CT o fotografía
• Cambio frente al basal en la severidad de determinadas manifestaciones clínicas, evaluadas mediante los CTCAE, última versión (síntoma específico de la enfermedad del sujeto, identificado previamente por el Investigador)
• Cambio frente al basal en los niveles plasmáticos de dímero D y fibrinógeno
• Parámetros PK (concentración plasmática máxima del fármaco [Cmax], tiempo hasta la concentración plasmática máxima del fármaco [Tmax] y área bajo la curva [AUC]), calculados a partir de los datos de concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo
En la Cohorte 4:
• Seguridad y tolerabilidad de ARQ 092
• Cambio frente al basal en las lesiones de sobrecrecimiento, en su evaluación mediante técnicas de diagnóstico por imagen |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All subjects who receive at least 1 dose of ARQ 092 will be included in the analysis of safety.
Patient-reported pain scores and physical functioning will be analyzed using a mixed model repeated measures to evaluate changes from baseline at each subsequent study assessment visit through the end of the study. Means and medians of questionnaire raw scores will be summarized by time point, overall, and for each domain.
The duration of response will be evaluated for each responder and summarized descriptively.
The efficacy ARQ 092 for all subjects enrolled in Part B Cohort 4 will be determined on a per subject basis and summarized as a clinical narrative. |
Se incluirán en el análisis de la seguridad todos los sujetos que hayan recibido al menos una dosis de ARQ 092.
Para el análisis de las puntuaciones del dolor según los pacientes y del funcionamiento físico se utilizará un modelo mixto para medidas repetidas, que evaluará los cambios producidos frente al basal en cada visita de evaluación del estudio y hasta el fin del estudio. Se resumirán los valores medios y las medianas de las puntuaciones brutas de los cuestionarios por punto de tiempo, en conjunto y por cada dominio.
Se evaluará la duración de la respuesta en cada respondedor y se resumirá descriptivamente
Se determinará la eficacia de ARQ 092 en todos los sujetos incluidos en la Cohorte 4 de la Parte B por sujeto considerado individualmente y se resumirá en forma de texto clínico. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| 4 Cohorts with specific Inc/Exc criteria. Patients will be assigned according to Inc/Exc criteria |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Italy |
| Peru |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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