| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| subjects (at least 6 years) suffering from diseases overgrowth and vascular anomalies with genetic alterations of the PI3K / AKT pathway. |
| soggetti (di almeno 6 anni) affetti da malattie da iperaccrescimento e anomalie vascolari con alterazioni genetiche del pathway PI3K/AKT. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients at least 6 years with diseases of overgrowth and abnormal blood vessels due to genetic causes |
| pazienti di almeno 6 anni affetti da malattie di iperaccrescimento e anomalie dei vasi sanguigni dovute a cause genetiche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10010331 |
| E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the safety of ARQ 092 in subjects with overgrowth diseases and vascular anomalies with genetic alterations of the PI3K/AKT pathway. |
| L'obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza di ARQ 092 in soggetti affetti da malattie da iperaccrescimento e anomalie vascolari con alterazioni genetiche del pathway PI3K/AKT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the clinical and biological activity of ARQ 092 in subjects with overgrowth diseases and vascular anomalies
• To determine the recommended dose of ARQ 092 in subjects with overgrowth diseases and vascular anomalies
• To evaluate the association between markers of the PI3K/AKT signaling pathway, their pharmacodynamic changes, and clinical activity in subjects treated with ARQ 092
• To assess the pharmacokinetic profile of ARQ 092
• To assess the changes while on therapy (change from baseline after 3, 6, and possibly 9 cycles on therapy) of the excess lesion volume at the affected site(s) by imaging (e.g., bi-dimensional/volumetric magnetic resonance imaging [MRI], computed tomography [CT] scan, ultrasound) and/or circumferential measurements including photographs, where applicable
• To measure the changes in clinical function assessment while on therapy (change from baseline after 3, 6, and possibly 9 cycles on therapy) |
| • Determinare: - l'attività clinica e biologica di ARQ 092 in soggetti affetti da malattie da iperaccrescimento e anomalie vascolari -la dose raccomandata di ARQ 092 in soggetti affetti da malattie da iperaccrescimento e anomalie vascolari • Valutare:- l’associazione tra i marcatori della via di segnalazione PI3K/AKT, le rispettive modifiche farmacodinamiche e l’attività clinica nei soggetti trattati con ARQ 092 -il profilo farmacocinetico di ARQ 092 - i cambiamenti nel corso della terapia (rispetto al basale dopo 3, 6 e possibilmente 9 cicli di terapia) del volume in eccesso della lesione nei siti interessati per mezzo di diagnostica per immagini (ad es. risonanza magnetica bidimensionale/volumetrica [MRI], tomografia computerizzata [CT], ultrasuoni) e/o misurazioni della circonferenza, incluse fotografie, ove applicabile.• Misurare i cambiamenti nella valutazione della funzionalità clinica nel corso della terapia (rispetto al basale dopo 3, 6 e possibilmente 9 cicli di terapia) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each prospective subject must meet ALL of the following inclusion criteria in order to be eligible for this study:
1. Male or female subjects ≥ 6 years old
2. Overgrowth diseases or vascular anomalies with documented and/or confirmed somatic genetic alterations of PIK3CA, AKT, or PTEN defined/assessed as:
Measureable segmental overgrowth, currently experiencing growth, or with clinical history of overgrowth progression
Vascular and/or lymphatic overgrowth diseases as determined by clinical (such as dermatological), imaging (e.g., bi-dimensional/volumetric MRI, CT, ultrasound), and histological/cytological criteria
3. Subjects with significant morbidity, poor quality of life, or with disease characterized by poor prognosis
4. No standard systemic therapeutic option available or no satisfactory response to prior experimental or local therapies
5. Signed informed consent and, when applicable, signed assent
6. Hemoglobin (Hgb) depending on age:
6-9 years male and female: ≥ 11.5 g/dL
10-17 years female: ≥ 12.0 g/dL
10-17 years male: ≥ 12.5 g/dL
> 17 years male and female: ≥ 10.0 g/dL
7. Absolute neutrophil count (ANC): ≥ 1.5 x 109/L
8. Platelet count ≥ 150 x 109/L (for subjects with KHE or MLT, platelet count must be ≥ 75 x 109/L)
9. Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN)/L
10. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
11. Serum creatinine depending on age:
6-10 years male and female: maximum 0.59 mg/dL
11-15 years male and female: maximum 1.2 mg/dL
> 15 years male and female: maximum 1.5 mg/dL
12. If a female is of child-bearing potential, documentation of a negative pregnancy test is required prior to enrollment. Sexually active subjects (male and female) must use adequate contraceptive measures while on study and for up to 90 days after ending treatment |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile ≥ 6 anni di età
2. Malattie da iperaccrescimento e anomalie vascolari con alterazioni genetiche somatiche confermate e/o documentate di PIK3CA, AKT o PTEN definite/valutate come:
• Crescita segmentaria eccessiva misurabile, con crescita attualmente in corso o con una storia clinica di progressione della crescita eccessiva.
• Malattie da iperaccrescimento vascolari e/o linfatiche, determinate per mezzo di criteri clinici (dermatologici, ad esempio), di imaging (ad es. MRI bidimensionale/volumetrica, CT, ultrasuoni) e istologici/citologici.
3. Soggetti con morbilità significativa, scarsa qualità di vita o affetti da malattie caratterizzate da prognosi infausta.
4. Nessuna opzione terapeutica sistemica standard disponibile o nessuna risposta soddisfacente alle precedenti terapie sperimentali o locali.
5. Consenso informato firmato e, ove applicabile, assenso firmato.
6. Emoglobina (Hgb), a seconda dell’età:
• maschi e femmine 6-9 anni: ≥ 11,5 g/dL
• femmine 10-17 anni: ≥ 12,0 g/dL
• maschi 10-17 anni: ≥ 12,5 g/dL
• maschi e femmine > 17 anni: ≥ 10,0 g/dL
7. Conta assoluta dei neutrofili (CAN): ≥ 1,5 x 109/L
8. Conta piastrinica ≥ 150 x 109/L (per soggetti affetti da KHE o MLT, la conta piastrinica deve essere ≥ 75 x 109/L)
9. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)/L
10. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
11. Creatinina sierica a seconda dell’età:
• maschi e femmine 6-10 anni: 0,59 mg/dL max.
• maschi e femmine 11-15 anni: 1,2 mg/dL max.
• maschi e femmine > 15 anni: 1,5 mg/dL max.
12. Le donne in età fertile dovranno presentare, prima di essere inserito nello studio, un documentato risultato negativo al test di gravidanza. I soggetti sessualmente attivi (sia di sesso maschile che femminile) devono adottare misure contraccettive adeguate durante lo studio e nei 90 giorni successivi al trattamento finale.
Ogni soggetto potenziale deve soddisfare TUTTI i criteri di inclusione per essere idoneo al presente studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Potential subjects who meet ANY of the following exclusion criteria are not eligible for enrollment into this study:
1. History of Type 1 or 2 uncontrolled diabetes mellitus requiring regular medication (other than metformin or other oral hypoglycemic agents) or fasting glucose ≥ 160 mg/dL (if > 12 years) and ≥ 180 mg/dL (if ≤ 12 years) at the screening visit
2. Grade ≥ 2 (per National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE version 4.03]) hypercholesterolemia or hypertriglyceridemia or > 8% glycated Hgb (HbA1C)
3. Malabsorption syndrome
4. History of myocardial infarction (MI) or New York Heart Association (NYHA) Class II-IV congestive heart failure within 6 months of the administration of the first dose of ARQ 092 (MI occurring > 6 months of the first dose of ARQ 092 will be permitted); Grade 2 (per NCI CTCAE version 4.03) or worse conduction defect (e.g., right or left bundle branch block); left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% assessed by echocardiogram/multigated acquisition (MUGA) scan
5. Major surgery, chemotherapy, radiotherapy, or immunotherapy within four weeks of the first dose of ARQ 092
6. No experimental systemic therapy for the purpose of treating PIK3CA Related Overgrowth Spectrum (PROS) (e.g., sirolimus, everolimus, high dose steroids) within two weeks of first dose of ARQ 092
7. Previous treatment with AKT inhibitors
8. Concurrent severe uncontrolled illness not related to overgrowth diseases
9. Ongoing or active known infection, including human immunodeficiency virus (HIV) infection or bleeding
10. Psychiatric illness/substance abuse/social situation that would limit compliance with study requirements
11. Pregnant or breastfeeding
12. Severe hypersensitivity reactions to mTOR inhibitors (e.g., sirolimus, everolimus)
13. Insufficient language proficiency of the subject (or legal guardian) to complete the informed consent and quality of life questionnaires
14. Inability to swallow oral medications |
1. Storia di diabete mellito di tipo 1 o 2 che richiede l’assunzione regolare di farmaci (che non siano metformina o altri agenti ipoglicemici orali) o glicemia a digiuno ≥ 160 mg/dL (se > 12 anni) e ≥ 180 mg/dL (se ≤ 12 anni) alla visita di screening
2. Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia di grado ≥ 2 (secondo i Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE versione 4.03] dell’Istituto nazionale dei tumori [NCI]) o Emoglobina glicata (HbA1C) > 8%
3. Sindrome da malassorbimento
4. Storia di infarto del miocardio (MI) o insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV per la New York Heart Association (NYHA) verificatosi entro 6 mesi dalla somministrazione della prima dose di ARQ 092 (verranno accettati i casi di IM verificatisi > 6 mesi dalla prima dose di ARQ 092); disturbo di conduzione di grado 2 (secondo CTCAE versione 4.03 del NCI) o più grave (ad es. blocco di branca destra o sinistra); frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 50% valutata per mezzo di ecocardiogramma/scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA)
5. Intervento chirurgico maggiore, chemioterapia, radioterapia o immunoterapia entro quattro settimane dalla prima dose di ARQ 092
6. Nessuna terapia sistemica sperimentale per trattare il PIK3CA Related Overgrowth Spectrum (PROS) (ad es. sirolimus, everolimus, elevate dosi di steroidi) entro due settimane dalla prima dose di ARQ 092
7. Precedente trattamento con inibitori di AKT
8. Malattia grave non controllata concomitante non correlata a malattie da iperaccrescimento
9. Infezione nota attiva o in atto, inclusa infezione causata dal virus da immunodeficienza umana (HIV) o emorragia
10. Malattia psichiatrica/abuso di sostanze/condizione sociale che potrebbe limitare la conformità ai requisiti dello studio
11. Gravidanza o allattamento
12. Gravi reazioni di ipersensibilità agli inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus)
13. Soggetto (o tutore legale) con conoscenze linguistiche insufficienti per completare il consenso informato o i questionari sulla qualità della vita
14. Incapacità di assumere farmaci per via orale
I soggetti potenziali che soddisfano UNO QUALSIASI dei criteri di esclusione non sono idonei a essere inseriti nel presente studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is safety and it is measured by safety variables which include the reported adverse events (AEs), laboratory tests, vital signs, ECG, echocardiograms, and physical examination. |
| L’endpoint principale di questo studio è la sicurezza, che viene misurata per mezzo di variabili di sicurezza che includono eventi avversi (AE) rilevati, test di laboratorio, parametri vitali, ECG, ecocardiogrammi e visita medica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| for the entire duration of the study and in the three months following the end of the same |
| per tutta la durata dello studio e nei tre mesi successivi alla fine dello stesso |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK which are measured by maximum plasma drug concentration (Cmax), area under the curve (AUC), and elimination half-life
• Pharmacodynamic activity which is measured by evaluating changes in PI3K/AKT signaling pathway markers between baseline and post-dose tissue samples
• Pharmacodynamic activity which is measured by evaluating changes in insulin-like growth factor (IGF)-binding protein 2, fibrinogen, d-dimers and circulating DNA for AKT, PIK3CA and PTEN from blood samples collected at baseline and post-dose timepoints
• Recommended dose of ARQ 092 in subjects with overgrowth diseases and vascular anomalies will be determined following a review of all safety and pharmacodynamic data generated
• Efficacy, measured as evidence of changes to the excess lesion volume by comparing baseline imaging (such as MRI, CT, ultrasound) and/or circumferential measurements to post dose timepoints
• Efficacy, measured as changes in the degree of clinical impairment by evaluating responses to Clinical Function Assessment questions from baseline to post-dose timepoints
Exploratory endpoints include the following:
• Efficacy, measured as quality of life changes by evaluating responses to the PedsQL™ questionnaires and PedsQL™ Pediatric Pain Questionnaire/short-form McGill Pain Questionnaire from baseline to post dose timepoints
• Efficacy, measured as changes in performance status by comparing Karnofsky/Lansky scores at baseline to those post-dose |
• Parametri PK, ottenuti misurando la concentrazione massima del farmaco nel plasma (Cmax), l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita (di eliminazione)
• Attività farmacodinamica, misurata valutando i cambiamenti dei marcatori della via di segnalazione PI3K/AKT tra i campioni di tessuto al basale e post-dose
• Attività farmacodinamica, misurata valutando i cambiamenti di proteina 2 legante il fattore di crescita insulino-simile (IGF), fibrinogeno, d-dimeri e DNA circolante per AKT, PIK3CA e PTEN da campioni di sangue raccolti al basale e a diversi tempi stabiliti dopo la somministrazione (di ARQ 092 ).
• La dose raccomandata di ARQ 092 in soggetti affetti da malattie da iperaccrescimento e anomalie vascolari verrà determinata dopo aver rivisto tutti i dati farmacodinamici e di sicurezza generati
• Efficacia, misurata in termini di evidenza di cambiamenti del volume in eccesso della lesione confrontando le immagini (come ad esempio MRI, CT e ultrasuoni) e/o le misurazioni della circonferenza ottenute al basale con quelle ottenute a vari tempi stabiliti dopo la somministrazione.
Gli endpoint esplorativi includono quanto segue:
• Efficacia, misurata in termini di cambiamenti della qualità della vita valutando le risposte ai questionari PedsQL™ e al PedsQL™ Pediatric Pain Questionnaire (questionario di valutazione del dolore nel paziente pediatrico)/alla forma ridotta del McGill Pain Questionnaire (questionario del dolore di McGill) dal basale a vari tempi stabiliti dopo la somministrazione.
• Efficacia, misurata in termini di cambiamenti del performance status confrontando i punteggi ottenuti con la scala di Karnofsky/Lansky al basale con quelli a vari tempi stabiliti dopo la somministrazione.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PK: cycles from 1 to 8; pharmacodynamic activity: cycles 1, 4, 7, 10, 16 and at the end of treatment; effectiveness: screening, Cycles 4, 7, 10, 16 and at the end of treatment
exploratory endpoint: time points of cycles 1, 4, 7, 10, 16 and EOT |
PK: cicli da 1 a 8; attività farmacodinamica: cicli 1, 4, 7, 10, 16 e a fine trattamento; efficacia: screening, cicli 4, 7, 10, 16 e a fine trattamento
Time point obiettivi esplorativi: cilci 1, 4, 7, 10, 16 e a fine trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| QUALITY OF LIFE |
| QUALITA' DELLA VITA |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety assessment and determination of the dose for the subsequent steps |
| valutazione di sicurezza e determinazione della dose per le fasi successive |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| DOSE ESCALATION INTRA PAZIENTE |
| DOSE ESCALATION INTRA PATIENT |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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