| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| X-linked hypophosphatemia (XLH) is a disorder of renal phosphate wasting, defective bone mineralisation, and impaired growth plate or endochondral ossification caused by inactivating mutations in the PHEX gene (phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome), and is the most common form of heritable rickets. |
| La hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX) es un trastorno de pérdida renal de fosfato, mineralización ósea deficiente y alteración del cartílago de crecimiento u osificación endocondral causada por mutaciones inactivantes en el gen PHEX (gen regulador del fosfato con homologías con endopeptidasas en el cromosoma X) y constituye la forma más frecuente de raquitismo hereditario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inheritable form of rickets |
| Raquitismo hereditario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016206 |
| E.1.2 | Term | Familial hypophosphataemic rickets |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Evaluate the effect of KRN23 therapy in improving rickets in children with XLH compared with active control (oral phosphate/active vitamin D) |
| • Evaluar el efecto del tratamiento con KRN23 sobre la mejora del raquitismo en niños con HLX en comparación con el control activo (fosfato oral/vitamina D activa). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Efficacy Objectives:
Evaluate the effects of KRN23 as compared with active control on:
• Growth velocity and lower extremity deformity
• Pharmacodynamic markers that reflect the status of phosphorus homeostasis, including serum 1,25(OH) 2 D, serum and urinary phosphorus, ratio of renal tubular maximum reabsorption rate of phosphate to glomerular filtration rate (TmP/GFR), and tubular reabsorption of phosphate (TRP)
• Biochemical markers of bone turnover that reflect rickets severity (alkaline phosphatase [ALP])
• Walking ability and patient-/parent-reported pain, fatigue, and physical function/mobility
Pharmacokinetic Objective:
Assess the PK of KRN23 throughout the dosing cycle
Safety Objective:
Evaluate the safety and tolerability profile of KRN23 in the treatment of children with XLH (aged 1 to 12 years), including adverse events (AEs) (e.g., nephrocalcinosis), as compared with active control, and immunogenicity profile |
Objetivos secundarios de eficacia: Evaluar efectos de KRN23 frente a control activo sobre:
Velocidad de crecimiento y deformidad de extremidades inferiores.
Marcadores farmacodinámicos que reflejan el estado de la homeostasis del fósforo, incluidos niveles de 1,25(OH)2D en suero, niveles de fósforo en suero y orina, cociente entre tasa de reabsorción tubular renal máxima de fosfato y tasa de filtración glomerular, y reabsorción tubular de fosfato.
Marcadores bioquímicos de recambio óseo que reflejan la gravedad del raquitismo (fosfatasa alcalina).
Capacidad para caminar y dolor, fatiga y función física/movilidad notificados por paciente/progenitor.
Objetivo farmacocinético:
Evaluar FC de KRN23 durante el ciclo de administración.
Objetivo de seguridad:
Evaluar perfil de seguridad y tolerabilidad de KRN23 en tratamiento de niños con HLX (de 1 a 12 años de edad), incluidos acontecimientos adversos (p. ej., nefrocalcinosis), versus control activo, y perfil de inmunogenicidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Individuals eligible to participate in this study must meet all of the following criteria:
1) Male or female, aged 1 to 12 years with radiographic evidence of rickets with a minimum rickets severity score (RSS) total score of 2 as determined by central read
2) PHEX mutation or variant of uncertain significance in either the patient or in a directly related family member with appropriate X-linked inheritance
3) Biochemical findings associated with XLH: Serum phosphorus <3.0 mg/dL (0.97 mmol/L)
4) Serum creatinine within age-adjusted normal range*
5) Serum 25(OH)D above the lower limit of normal (16 ng/mL) at the Screening Visit**
6) Have received both oral phosphate and active vitamin D therapy for at least 12 consecutive months (for children up to 3 years of age) or at least 6 consecutive months (for children <3 years of age) prior to the Screening Visit
7) Willing to provide access to prior medical records for the collection of historical growth and radiographic data and disease history.
8) Provide written or verbal assent (as appropriate for the subject and region) and written informed consent by a legally authorized representative after the nature of the study has been explained, and prior to any research-related procedures.
9) Must, in the opinion of the investigator, be willing and able to complete all aspects of the study, adhere to the study visit schedule and comply with the assessments.
10) Females who have reached menarche must have a negative pregnancy test at Screening and undergo additional pregnancy testing during the study. If sexually active, male and female subjects must be willing to use highly effective method(s) of contraception for the duration of the study. |
Las personas aptas para participar en este estudio deben cumplir todos los criterios siguientes:
1) Ambos sexos, de 1 a 12 años de edad con signos radiográficos de raquitismo con una puntuación total mínima en la puntuación de gravedad del raquitismo (RSS) de 2, determinado mediante interpretación central.
2) Mutación en el gen PHEX o variante de significado incierto en el paciente o en un familiar directo con herencia apropiada ligada al cromosoma X.
3) Datos bioquímicos relacionados con HLX: fósforo sérico <3,0 mg/dl (0,97 mmol/l).
4) Creatinina sérica dentro del intervalo normal ajustado a la edad*.
5) 25(OH)D en suero por encima del límite inferior de la normalidad (16 ng/ml) en la visita de selección**.
6) Haber recibido tanto tratamiento con fosfato oral como vitamina D activa durante al menos 12 meses consecutivos (para niños hasta 3 años) o al menos 6 meses consecutivos (para niños <3 años) antes de la visita de selección.
7) Voluntad de facilitar el acceso a la historia clínica previa para recopilar los datos históricos de crecimiento y radiográficos, así como los antecedentes patológicos.
8) Proporcionar el asentimiento por escrito o verbal (como corresponda según el paciente y la región) y consentimiento informado por escrito de un representante legal después de la explicación de la naturaleza del estudio y antes de que se realice ningún procedimiento relacionado con el estudio.
9) Deben, en opinión del investigador, estar dispuestos y ser capaces de completar todos los aspectos del estudio, cumplir el calendario de visitas del estudio y someterse a las evaluaciones.
10) Las participantes de sexo femenino que alcancen la menarquia deben contar con una prueba de embarazo negativa en la selección y someterse a pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. En caso de ser sexualmente activos, los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals who meet any of the following exclusion criteria will not be eligible to participate in the
study:
1) Tanner stage 4 or higher through physical examination
2) Height percentile >50% based on country-specific norms
3) Use of aluminum hydroxide antacids (e.g. Maalox® and Mylanta®), systemic corticosteroids, acetazolamide, and thiazides within 7 days prior to the Screening Visit
4) Current or prior use of leuprorelin (e.g., Lupron®, Viadur®, Eligard®), triptorelin (TRELSTAR®), goserelin (Zoladex®), or other drugs known to
delay puberty
5) Use of growth hormone therapy within 12 months before the Screening Visit
6) Presence of nephrocalcinosis on renal ultrasound grade 4 based on the following scale:
0 = Normal
1 = Faint hyperechogenic rim around the medullary pyramids
2 = More intense echogenic rim with echoes faintly filling the entire pyramid
3 = Uniformly intense echoes throughout the pyramid
4 = Stone formation: solitary focus of echoes at the tip of the pyramid
7) Planned or recommended orthopedic surgery (implantation or removal), including staples, 8-plates or osteotomy, within first 40 weeks of the study
8) Hypocalcemia or hypercalcemia, defined as serum calcium levels outside the age-adjusted normal limits*
9) Evidence of hyperparathyroidism (parathyroid hormone [PTH] levels 2.5X upper limit of normal [ULN])
10) Use of medication to suppress PTH (e.g., cinacalcet, calcimimetics) within 2 months prior to the Screening Visit
11) Presence or history of any condition that, in the view of the Investigator, places the subject at high risk of poor treatment compliance or of not completing the study.
12) Presence of a concurrent disease or condition that would interfere with study participation or affect safety
13) History of recurrent infection or predisposition to infection, or of known immunodeficiency
14) Use of a therapeutic monoclonal antibody within 90 days prior to the Screening Visit or history of allergic or anaphylactic reactions to any monoclonal antibody
15) Presence or history of any hypersensitivity to KRN23 excipients that, in the judgment of the investigator, places the subject at increased risk for adverse effects
16) Use of any investigational product or investigational medical device within 30 days prior to screening, or requirement for any investigational agent prior to completion of all scheduled study assessments OR, in Japan, use of any investigational product or investigational medical device within 4 months prior to screening, or requirement for any investigational agent prior to completion
of all scheduled study assessments.
* Criteria to be determined based on overnight fasting (min. 4 hours) values collected at the
Screening and/or Baseline Visit
** If 25(OH)D levels are below the normal range, 25(OH)D supplementation will be prescribed.
Assuming a subject meets all other eligibility requirements, the subject may be rescreened after a minimum of 7 days of treatment. |
Las personas que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión no serán aptas para participar en este estudio:
1) Estadio de Tanner de 4 o superior en la exploración física.
2) Percentil de estatura >50 % según las normas específicas del país.
3) Uso de antiácidos de hidróxido de aluminio (p. ej., Maalox® y Mylanta®), corticoesteroides sistémicos, acetazolamida y tiazidas en los 7 días previos a la visita de selección.
4) Uso previo o actual de leuprorelina (p. ej., Lupron®, Viadur®, Eligard®), triptorelina (TRELSTAR®), goserelina (Zoladex®) u otros fármacos conocidos por retrasar la pubertad.
5) Uso de tratamiento con hormona del crecimiento en los 12 meses previos a la visita de selección.
6) Presencia en la ecografía renal de nefrocalcinosis de grado 4 según la siguiente escala:
0 = Normal
1 = Anillo hiperecogénico débil alrededor de las pirámides medulares
2 = Anillo ecogénico más intenso con ecos débiles que llenan la pirámide completa
3 = Ecos de intensidad uniforme en toda la pirámide
4 = Formación de cálculos: foco solitario de ecos en la punta de la pirámide
7) Cirugía ortopédica programada o recomendada (implantación o retirada), incluidas grapas, 8 placas u osteotomía, en las primeras 40 semanas del estudio.
8) Hipo o hipercalcemia, definidas como niveles séricos de calcio fuera de los límites normales ajustados a la edad*.
9) Signos de hiperparatiroidismo (niveles de hormona paratiroidea [PTH] 2,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN]).
10) Uso de medicamentos destinados a suprimir la PTH (p. ej., cinacalcet, calcimiméticos) en los 2 meses previos a la visita de selección.
11) Presencia o antecedentes de cualquier afección que, en opinión del investigador, ponga al paciente en alto riesgo de escaso cumplimiento terapéutico o de no completar el estudio.
12) Presencia de una afección o enfermedad concurrente que pudiera interferir en la participación en el estudio o afectar a la seguridad.
13) Antecedentes de infección recurrente o predisposición a esta, o antecedentes de inmunodeficiencia conocida.
14) Uso de un anticuerpo monoclonal terapéutico en los 90 días previos a la visita de selección o antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas a cualquier anticuerpo monoclonal.
15) Presencia o antecedentes de cualquier hipersensibilidad a los excipientes de KRN23 que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en mayor riesgo de sufrir efectos adversos.
16) Uso de cualquier producto en investigación o producto sanitario en investigación en los 30 días previos a la selección, o necesidad de cualquier fármaco en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.
O, en Japón, uso de cualquier producto en investigación o producto sanitario en investigación en los 4 meses previos a la selección, o necesidad de cualquier fármaco en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.
* Estos criterios se deben determinar en función de los valores en ayunas durante la noche (mínimo 4 horas) obtenidos en la visita de selección o basal.
** Si los niveles de 25(OH)D están por debajo del intervalo normal, se prescribirá un complemento de 25(OH)D. Suponiendo que un paciente cumple todos los demás requisitos de elegibilidad, podrá volver a someterse a la selección después de un mínimo de 7 días de tratamiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint will be compared between the KRN23 and active control groups:
• Change in rickets at Week 40 as assessed by the RGI-C global score |
El criterio de valoración principal consistirá en comparar entre el grupo de KRN23 y el grupo de control activo:
• El cambio en el raquitismo en la semana 40 evaluado mediante la puntuación global de la impresión radiográfica global de cambio (RGI-C). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
The following secondary endpoints will be compared between the KRN23 and active control groups:
• Proportion of subjects with a mean RGI-C global score higher or equal to +2.0 (substantial healing) at Week 40 and
Week 64
• Change in rickets at Week 64 as assessed by the RGI-C global score
• Change from baseline in RSS total score at Weeks 40 and 64
• Change in lower extremity skeletal abnormalities, including genu varum and genu valgus, as assessed by the RGI-C long leg score at Weeks 40 and 64
• Change in standing height (or recumbent length in children <2 years) from baseline to Weeks 24, 40, and 64 in cm
• Change in height-for-age z-scores from baseline to Weeks 24, 40, 64
• Change in growth velocity from pre-treatment and post-treatment at Weeks 40 and 64 in cm/yr
• Pharmacodynamic* assessments including
o Change from baseline over time in serum phosphorus
o Change from baseline over time in serum 1,25(OH) 2 D, urinary phosphorus, ratio of renal tubular maximum reabsorption rate of phosphate to glomerular filtration rate (TmP/GFR), and tubular reabsorption of phosphate (TRP)
o Change and percent change from baseline over time in biochemical markers of bone turnover that reflects rickets severity (alkaline phosphatase [ALP])
* Blood and urine to be collected after a minimum overnight fasting time of 4 hours and prior to drug administration (if applicable) per dosing regimen
• Pain, fatigue and physical function: Change from baseline in the PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System) Pediatric Pain Interference, Physical Function Mobility and Fatigue domain scores (for subjects 5 years of age or older at the Screening Visit) at Weeks 24, 40 and 64
• Pain intensity: Change from baseline in the Faces Pain Scale- Revised (FPS-R) (for subjects ≥ 5 years of age at the Screening Visit) at Weeks 24, 40 and 64
• Walking ability: Change from baseline in the Six Minute Walk Test (6MWT) total distance and percent of predicted normal (for subjects 5 years of age or older at the Screening Visit) at Weeks 24, 40, and 64
Pharmacokinetic:
• Serum KRN23 (pre-dose level)
Safety Assessments:
Safety will be evaluated and compared with active control by the incidence, frequency, and severity of AEs and serious adverse events (SAEs), including clinically significant changes from baseline to
scheduled time points for the following variables:
• Vital signs and weight
• Physical examinations
• eGFR (calculated using the Bedside Schwartz equation)
• Renal ultrasound to evaluate nephrocalcinosis
• Echocardiogram (ECHO) (for subjects 5 years of age or older)
• Chemistry, hematology, and urinalysis, including additional KRN23/XLH biochemical parameters of interest (serum 25(OH)D; lipase; amylase; creatinine; serum calcium and iPTH, and urinarycalcium and creatinine)
• Anti-KRN23 antibody testing and dose-limiting toxicities
• Concomitant medications
• ECG
Exploratory Assessments:
• Health-related quality of life: Change from baseline in the SF-10 for Children Health Survey (SF-10; for subjects 5 years of age or older at the Screening Visit) at Weeks 24, 40, and 64
• Dental evaluation to assess the number of dental events from dental caries, delay in eruption of the dentition, enamel hypoplasia, dental abscesses, and gingivitis
Data Monitoring Committee
An independent DMC that includes members with expertise in metabolic bone disease, cardiology, and nephrology, and the conduct of clinical trials in children will act in an advisory capacity to
monitor subject safety on a routine basis throughout the trial. The DMC will meet at least twice a year during the active-controlled period. The roles and responsibilities of the DMC will be defined in the
DMC Charter. |
Los siguientes criterios de valoración secundarios consistirán en comparar entre el grupo de KRN23 y el grupo de control activo:
• La proporción de pacientes con una puntuación global media de la RGI-C mayor o igual a +2,0 (curación importante) en la semana 40 y la semana 64.
• El cambio en el raquitismo en la semana 64 evaluado mediante la puntuación global de la RGI-C.
• El cambio respecto al inicio en la puntuación total de la RSS en las semanas 40 y 64.
• El cambio en las anomalías óseas de las extremidades inferiores, incluidas la rodilla vara y la rodilla valga, evaluado mediante la puntuación de la longitud de las piernas de la RGI-C en las semanas 40 y 64.
• El cambio en la estatura en bipedestación (o longitud en decúbito en niños <2 años) respecto al inicio del estudio en las semanas 24, 40 y 64 en centímetros.
• El cambio en las puntuaciones z de la estatura para la edad respecto al inicio del estudio en las semanas 24, 40 y 64.
• El cambio en la velocidad de crecimiento respecto a los valores previos al tratamiento y posteriores a este en las semanas 40 y 64 en cm/año.
• Las evaluaciones farmacodinámicas*, que incluyen:
o El cambio en el tiempo respecto al inicio en los niveles de fósforo en suero.
o El cambio en el tiempo respecto al inicio en los niveles de 1,25(OH)2D en suero, fósforo en orina, cociente entre la tasa de reabsorción tubular renal máxima de fosfato y la tasa de filtración glomerular (TmF/TFG) y la reabsorción tubular de fosfato (RTF).
o El cambio y el cambio porcentual en el tiempo respecto al inicio en los marcadores bioquímicos de recambio óseo que refleja la gravedad del raquitismo (fosfatasa alcalina [FA]).
*Las muestras de sangre y orina se recogerán después de un ayuno durante la noche de un mínimo de 4 horas y antes de la administración del fármaco (si procede) según la pauta posológica.
• Dolor, fatiga y función física: cambio respecto al inicio en las puntuaciones de los campos de interferencia del dolor pediátrico, función física/movilidad y fatiga del sistema de información de medidas de resultados notificados por el paciente (PROMIS) (para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
• Intensidad del dolor: cambio respecto al inicio en la escala revisada de dolor con caras (FPS-R) (para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
• Capacidad para caminar: cambio respecto al inicio en la distancia total recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) y porcentaje del valor normal esperado (para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
Farmacocinética:
• KRN23 en suero (nivel antes de la dosis).
Evaluaciones de la seguridad:
La seguridad se evaluará y comparará con el control activo mediante la incidencia, frecuencia e intensidad de los AA y acontecimientos adversos graves (AAG), incluidos los cambios clínicamente significativos, respecto al inicio del estudio en los puntos temporales programados para las siguientes variables:
• Constantes vitales y peso.
• Exploraciones físicas.
• TFGe (calculada mediante la ecuación de Bedside Schwartz).
• Ecografía renal para evaluar la nefrocalcinosis.
• Ecocardiograma (ECO) (para pacientes de 5 años o mayores ).
• Bioquímica, hematología y análisis de orina, incluidos parámetros bioquímicos adicionales de interés de KRN23/HLX (25(OH)D en suero; lipasa; amilasa; creatinina; calcio e iPTH en suero; y calcio y creatinina en orina).
• Análisis de anticuerpos anti-KRN23 y toxicidades limitantes de dosis.
• Medicación concomitante.
• ECG. Evaluaciones exploratorias:
• Calidad de vida relacionada con la salud: cambio respecto al inicio en el cuestionario de salud SF-10 para niños (SF-10; para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
• Análisis odontológico para valorar el número de acontecimientos dentales como caries, retraso en la dentición, hipoplasia del esmalte, abscesos dentales y gingivitis.
Comité de vigilancia de los datos
Un CVD independiente compuesto por miembros con conocimientos especializados en enfermedades metabólicas del hueso, cardiología y nefrología, y en la realización de ensayos clínicos en niños que actuarán en calidad de asesores para controlar la seguridad de los pacientes de forma regular durante todo el ensayo. El CVD se reunirá al menos dos veces al año durante el periodo controlado con producto activo. Las funciones y responsabilidades del CVD se definirán en sus propios estatutos. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| weeks 24, 40 & 64 |
| Semanas 24, 40 y 64 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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