| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
X-linked hypophosphatemia (XLH) is a disorder of renal phosphate wasting, defective bone mineralization, and impaired growth plate or endochondral ossification caused by inactivating
mutations in the PHEX gene (phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the
X chromosome), and is the most common form of heritable rickets. |
| L’ipofosfatemia X-linked (XLH) è una patologia che comporta una deplezione renale di fosfato, un deficit di mineralizzazione ossea e un’insufficiente ossificazione della piastra di crescita o endocondrale causata da mutazioni inattivanti localizzate in corrispondenza del gene PHEX (gene responsabile della regolazione dei fosfati che presenta omologie alle endopeptidasi sul cromosoma X) e rappresenta la forma più comune di rachitismo ereditario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inheritable form of rickets |
| Forma ereditaria di rachitismo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016206 |
| E.1.2 | Term | Familial hypophosphataemic rickets |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the effect of KRN23 therapy in improving rickets in children with XLH compared with active control (oral phosphate/active vitamin D) |
| Valutare l’effetto prodotto dalla terapia con KRN23 sul miglioramento del rachitismo in pazienti pediatrici affetti da XLH rispetto al controllo attivo (fosfato/vitamina D attiva per via orale) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
Evaluate the effects of KRN23 as compared with active control on:
• Growth velocity and lower extremity deformity
• Pharmacodynamic markers that reflect the status of phosphorus homeostasis, including serum
1,25(OH) 2 D, serum and urinary phosphorus, ratio of renal tubular maximum reabsorption rate of
phosphate to glomerular filtration rate (TmP/GFR), and tubular reabsorption of phosphate (TRP)
• Biochemical markers of bone turnover that reflect rickets severity (alkaline phosphatase [ALP])
• Walking ability and patient-/parent-reported pain, fatigue, and physical function/mobility
Pharmacokinetic:
Assess the PK of KRN23 throughout the dosing cycle
Safety:
Evaluate the safety and tolerability profile of KRN23 in the treatment of children with XLH (aged 1 to
≤12 years), including adverse events (AEs) and immunogenicity profile |
Efficacia:
valutare gli effetti prodotti da KRN23 rispetto al controllo attivo in termini di:
•velocità di sviluppo e deformazione delle estremità inferiori
•marcatori farmacodinamici indicativi dello stato dell’omeostasi del fosforo, fra cui 1,25(OH)2D nel siero, fosforo sierico e urinario, il rapporto fra la velocità di riassorbimento massimo di fosfato nel tubulo renale e la velocità di filtrazione glomerulare (TmP/GFR) e il riassorbimento di fosfato nel tubulo (TRP)
•marcatori biochimici del turnover osseo indicativi della gravità del rachitismo (fosfatasi alcalina [ALP])
•capacità di deambulazione e dolore riportato dal paziente/genitore, astenia e funzione fisica/mobilità
Farmacocinetica:
valutare la PK di KRN23 per l’intero ciclo di somministrazione
Sicurezza:
valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di KRN23 nel trattamento di pazienti pediatrici affetti da XLH (di età compresa fra 1 e ≤12 anni), inclusi gli eventi (AE) e il profilo di immunogenicità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female, aged 1 to ≤12 years with radiographic evidence of rickets with a minimum
rickets severity score (RSS) total score of 2 as determined by central read
2) PHEX mutation or variant of uncertain significance in either the patient or in a directly
related family member with appropriate X-linked inheritance
3) Biochemical findings associated with XLH: Serum phosphorus <3.0 mg/dL (0.97 mmol/L)
4) Serum creatinine within age-adjusted normal range*
5) Serum 25(OH)D above the lower limit of normal (≥16 ng/mL) at the Screening Visit**
6) Have received both oral phosphate and active vitamin D therapy for ≥12 consecutive
months (for children ≥3 years of age) or ≥ 6 consecutive months (for children <3 years of
age) prior to the Screening Visit
7) Willing to provide access to prior medical records for the collection of historical growth and
radiographic data and disease history.
8) Provide written or verbal assent (as appropriate for the subject and region) and written informed consent by a legally authorized representative after the nature of the study has been explained, and prior to any research-related procedures.
9) Must, in the opinion of the investigator, be willing and able to complete all aspects of the study, adhere to the study visit schedule and comply with the assessments.
10) Females who have reached menarche must have a negative pregnancy test at Screening and
undergo additional pregnancy testing during the study. If sexually active, male and female
subjects must be willing to use highly effective method(s) of contraception for the duration
of the study. |
1) soggetti di sesso maschile o femminile, da 1 a ≤12 anni di età con evidenza radiografica di rachitismo e un punteggio di gravità di rachitismo (RSS) minimo totale pari a 2 secondo lettura centrale
2) presenza di mutazione del gene PHEX o variante di incerta significatività nel paziente o in un membro familiare di parentela diretta affetto da pertinente ereditarietà X-linked
3) reperti biochimici associati a XLH: fosforo nel siero <3,0 mg/dl (0,97 mmol/l)
4) creatinina nel siero entro il range normale adeguato per età*
5) 25(OH)D nel siero al di sopra del limite inferiore della norma (≥16 ng/ml) alla Visita di screening**
6) somministrazione di pregressa terapia orale a base di fosfato e vitamina D attiva per ≥12 mesi consecutivi (per bambini di età ≥3 anni) o ≥6 mesi consecutivi (per bambini di età <3 anni) prima della Visita di screening
7) disponibilità ad acconsentire all’accesso a precedenti informazioni cliniche ai fini della raccolta dello storico evolutivo e dei dati radiografici nonché dell’anamnesi patologica
8) disponibilità a fornire l’assenso scritto o verbale (in base al soggetto e alla regione) e il consenso informato scritto a cura di un rappresentante legale una volta spiegata la natura dello studio e prima che sia svolta qualsiasi procedura inerente allo studio
9) capacità, secondo il parere dello sperimentatore, di portare a termine tutti gli aspetti dello studio, rispettare il programma di visite dello studio e delle valutazioni
10) i soggetti di sesso femminile che abbiano raggiunto il menarca devono risultare negativi al test di gravidanza allo Screening e sottoporsi a ulteriori test di gravidanza durante lo studio. Se sessualmente attivi, i soggetti sia di sesso maschile sia di sesso femminile devono essere disposti ad adottare metodi altamente efficaci di contraccezione per l’intera durata dello studio
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals who meet any of the following exclusion criteria will not be eligible to participate in the
study:
1) Tanner stage 4 or higher through physical examination
2) Height percentile >50% based on country-specific norms
3) Use of aluminum hydroxide antacids (e.g. Maalox ® and Mylanta®), systemic corticosteroids,
acetazolamide, and thiazides within 7 days prior to the Screening Visit
4) Current or prior use of leuprorelin (e.g., Lupron
®, Viadur ®, Eligard®), triptorelin (TRELSTAR®), goserelin (Zoladex®), or other drugs known to delay puberty
5) Use of growth hormone therapy within 12 months before the Screening Visit
6) Presence of nephrocalcinosis on renal ultrasound grade 4 based on the following scale:
0 = Normal
1 = Faint hyperechogenic rim around the medullary pyramids
2 = More intense echogenic rim with echoes faintly filling the entire pyramid
3 = Uniformly intense echoes throughout the pyramid
4 = Stone formation: solitary focus of echoes at the tip of the pyramid
7) Planned or recommended orthopedic surgery (implantation or removal), including staples, 8-plates or osteotomy, within first 40 weeks of the study
8) Hypocalcemia or hypercalcemia, defined as serum calcium levels outside the age-adjusted
normal limits*
9) Evidence of hyperparathyroidism (parathyroid hormone [PTH] levels 2.5X upper limit of normal [ULN])
10) Use of medication to suppress PTH (e.g., cinacalcet, calcimimetics) within 2 months prior to
the Screening Visit
11) Presence or history of any condition that, in the view of the Investigator, places the subject at high risk of poor treatment compliance or of not completing the study.
12) Presence of a concurrent disease or condition that would interfere with study participation or
affect safety
13) History of recurrent infection or predisposition to infection, or of known immunodeficiency
14) Use of a therapeutic monoclonal antibody within 90 days prior to the Screening Visit or history of allergic or anaphylactic reactions to any monoclonal antibody
15) Presence or history of any hypersensitivity to KRN23 excipients that, in the judgment of the
investigator, places the subject at increased risk for adverse effects
16) Use of any investigational product or investigational medical device within 30 days prior to screening, or requirement for any investigational agent prior to completion of all scheduled
study assessments OR, in Japan, use of any investigational product or investigational
medical device within 4 months prior to screening, or requirement for any investigational agent prior to completion of all scheduled study assessments.
* Criteria to be determined based on overnight fasting (min. 4 hours) values collected at the
Screening and/or Baseline Visit
** If 25(OH)D levels are below the normal range, 25(OH)D supplementation will be prescribed.
Assuming a subject meets all other eligibility requirements, the subject may be rescreened
after a minimum of 7 days of treatment. |
1) punteggio Tanner pari o superiore a 4 secondo l’esame obiettivo
2) percentile di altezza >50% in base alle norme nazionali locali
3) uso di antiacidi di idrossido di alluminio (per esempio Maalox® e Mylanta®), corticosteroidi sistemici, acetazolamide e tiazidici nei 7 giorni precedenti la Visita di screening
4) uso concomitante o pregresso di leuprorelina (per esempio Lupron®, Viadur®, Eligard®), triptorelina (TRELSTAR®), goserelina (Zoladex®) o altri farmaci noti per ritardare l’instaurarsi della fase puberale
5) uso di terapia dell’ormone della crescita nei 12 mesi precedenti la Visita di screening
6) presenza di nefrocalcinosi all’ecografia renale di grado 4 in base alla seguente scala:
0 = normale
1 = debole formazione iperecogena attorno alle piramidi midollari
2 = formazione ecogena più intensa con echi a debole riempimento dell’intera piramide
3 = echi di intensità uniforme nell’intera piramide
4 = formazione di calcolo: concentrazione solitaria di echi in corrispondenza della punta della piramide
7) Intervento chirurgico ortopedico programmato o raccomandato (impianto o asportazione), anche clip, a 8 piastre o osteotomia, nelle prime 40 settimane dello studio
8) Ipocalcemia o ipercalcemia, definita come livelli di calcio nel siero al di fuori dei limiti della norma adeguati per età*
9) Evidenza di iperparatiroidismo (livelli dell’ormone paratiroideo [PTH] 2,5 volte il limite superiore della norma [ULN])
10) Uso di farmaco soppressore di PTH (per esempio cinacalcet, calcimimetici) nei 2 mesi precedenti la Visita di screening
11) Presenza o anamnesi di qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, pone il soggetto ad alto rischio di scarsa aderenza al trattamento o interruzione anticipata dello studio
12) Presenza di malattia o condizione concomitante che interferirebbe con la partecipazione allo studio o comprometterebbe la sicurezza
13) Anamnesi di infezione ricorrente o predisposizione a infezione o di nota immunodeficienza
14) Uso di anticorpo monoclonale terapeutico nei 90 giorni precedenti la Visita di screening o anamnesi di reazioni allergiche o anafilattiche a qualsiasi anticorpo monoclonale
15) Presenza o anamnesi di qualsiasi ipersensibilità agli eccipienti di KRN23 che, secondo il parere dello sperimentatore, pone il soggetto a maggior rischio di effetti avversi
16) Uso di qualsiasi prodotto sperimentale o dispositivo medico sperimentale nei 30 giorni precedenti lo screening o necessità di qualsiasi agente sperimentale prima del completamento di tutte le valutazioni programmate previste dallo studio OPPURE, in Giappone, l’uso di qualsiasi prodotto sperimentale o dispositivo medico sperimentale nei 4 mesi precedenti lo screening o necessità di qualsiasi agente sperimentale prima del completamento di tutte le valutazioni programmate previste dallo studio
* I criteri sono da stabilirsi in base ai valori rilevati di mattina a digiuno (da almeno 4 ore) durante la Visita di screening e/o Visita basale
** Se i livelli di 25(OH)D risultano al di sotto del range normale, sarà prescritta un’integrazione di 25(OH)D.
Supponendo che il soggetto soddisfi tutti gli altri requisiti di idoneità, potrebbe essere sottoposto a ulteriore screening dopo almeno 7 giorni di trattamento.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint will be compared between the KRN23 and active control groups:
• Change in rickets at Week 40 as assessed by the RGI-C global score |
L’endpoint primario sarà confrontato fra KRN23 e il gruppo di controllo attivo:
• variazione nel rachitismo alla Settimana 40 in base al punteggio RGI-C globale
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects with a mean RGI-C global score ≥+2.0 (substantial healing) at Week 40 and
Week 64
• Change in rickets at Week 64 as assessed by the RGI-C global score
• Change from baseline in RSS total score at Weeks 40 and 64
• Change in lower extremity skeletal abnormalities, including genu varum and genu valgus, as
assessed by the RGI-C long leg score at Weeks 40 and 64
• Change in standing height (or recumbent length in children <2 years) from baseline to Weeks 24,
40, and 64 in cm
• Change in height-for-age z-scores from baseline to Weeks 24, 40, 64
• Change in growth velocity from pre-treatment and post-treatment at Weeks 40 and 64 in cm/yr
• Pharmacodynamic assessment
• Pain, fatigue and physical function: Change from baseline in the PROMIS (Patient-Reported
Outcomes Measurement Information System) Pediatric Pain Interference, Physical Function
Mobility and Fatigue domain scores (for subjects ≥ 5 years of age at the Screening Visit) at Weeks
24, 40 and 64
• Pain intensity: Change from baseline in the Faces Pain Scale- Revised (FPS-R) (for subjects
≥ 5 years of age at the Screening Visit) at Weeks 24, 40 and 64
• Walking ability: Change from baseline in the Six Minute Walk Test (6MWT) total distance and
percent of predicted normal (for subjects ≥ 5 years of age at the Screening Visit) at Weeks 24, 40, and 64
Pharmacokinetic:
• Serum KRN23 (pre-dose level)
Safety:
Safety will be evaluated and compared with active control by the incidence, frequency, and severity of
AEs and serious adverse events (SAEs), including clinically significant changes from baseline to
scheduled time points for the following variables:
• Vital signs and weight
• Physical examinations
• eGFR (calculated using the Bedside Schwartz equation)
• Renal ultrasound to evaluate nephrocalcinosis
• Echocardiogram (ECHO) (for subjects ≥ 5 years of age)
• Chemistry, hematology, and urinalysis, including additional KRN23/XLH biochemical parameters
of interest (serum 25(OH)D; lipase; amylase; creatinine; serum calcium and iPTH, and urinarycalcium and creatinine)
• Anti-KRN23 antibody testing and dose-limiting toxicities
• Concomitant medications
• ECG
Exploratory Assessments:
• Health-related quality of life: Change from baseline in the SF-10 for Children Health Survey
(SF-10; for subjects ≥ 5 years of age at the Screening Visit) at Weeks 24, 40, and 64
• Dental evaluation to assess the number of dental events from dental caries, delay in eruption of the
dentition, enamel hypoplasia, dental abscesses, and gingivitis
|
Efficacia:
• percentuale di soggetti con un punteggio RGI-C globale medio ≥+2,0 (guarigione sostanziale) alla Settimana 40 e alla Settimana 64
• variazione nel rachitismo alla Settimana 64 in base al punteggio RGI-C globale
• variazione rispetto al basale nel punteggio RSS totale alle settimane 40 e 64
• variazione nelle alterazioni scheletriche a carico delle estremità inferiori, fra cui ginocchio varo e ginocchio valgo, in base al punteggio RGI-C femoro-podalico alle settimane 40 e 64
• variazione nell’altezza in posizione eretta (o lunghezza ricorrente in bambini <2 anni) rispetto al basale alle settimane 24, 40 e 64 in cm
• variazione nei punteggi z di altezza per età rispetto al basale alle settimane 24, 40, 64
• variazione nella velocità di sviluppo dal periodo pre-trattamento e post-trattamento alle settimane 40 e 64 in cm/anno
• valutazioni farmacodinamiche
• dolore, astenia e funzione fisica: variazione rispetto al basale nei punteggi PROMIS (Patient–Reported Outcomes Measurement Information System) nei domini di interferenza di dolore pediatrico, mobilità della funzione fisica e astenia (per soggetti di età ≥5 anni alla Visita di screening) alle settimane 24, 40 e 64
• intensità del dolore: variazione rispetto al basale nel punteggio FPS-R (Faces Pain Scale-Revised) (per soggetti di età ≥5 anni alla Visita di screening) alle settimane 24, 40 e 64
• capacità di deambulazione: variazione rispetto al basale nella distanza totale percorsa nel test del cammino (6MWT) e percentuale della norma predetta (per soggetti di età ≥5 anni alla Visita di screening) alle settimane 24, 40 e 64
Farmacocinetica:
• KRN23 nel siero (livello pre-dose)
Sicurezza:
la sicurezza sarà valutata e confrontata contro il controllo attivo in termini di incidenza, frequenza e gravità di AE ed eventi avversi seri (SAE), vale a dire variazioni clinicamente significative rispetto al basale in coincidenza dei momenti definiti per le seguenti variabili:
• segni vitali e peso
• esami obiettivi
• eGFR (calcolato secondo la formula bedside di Schwartz)
• ecografia renale per la valutazione della nefrocalcinosi
• ecocardiogramma (ECO) (per soggetti di età ≥5 anni)
• chimica, ematologia e analisi delle urine, con parametri biochimici aggiuntivi su KRN23/XLH di interesse (25(OH)D nel siero; lipasi; amilasi; creatinina; calcio nel siero e iPTH e calcio e creatinina nelle urine)
• test per la rilevazione di anticorpi anti-KRN23 e tossicità dose-limitanti
• terapie concomitanti
• ECG
Valutazioni esplorative:
• qualità della vita correlata alla salute: variazione rispetto al basale nel SF-10 per la Children Health Survey (SF-10; per soggetti di età ≥5 alla Visita di screening) alle settimane 24, 40 e 64
• valutazione dentistica per verificare il numero di eventi dentali quali carie, ritardo di eruzione della dentizione, ipoplasia dello smalto, ascessi e gengivite
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| weeks 24, 40 & 64 |
| Alle settimane 24, 40 e 64 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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