| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with newly diagnosed or relapsing EGPA, after achievement of remission. |
| Patient snouvellement diagnostiqués ou en recidive de EGPA. aprés une période de rémission. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Eosinophilic Granulomatosis |
| Granulomatose eosinophile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009164 |
| E.1.2 | Term | Churg Strauss syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate, after achievement of remission, the efficacy of rituximab compared with azathioprine maintenance therapy on duration of remission, defined as accrued duration in weeks where BVAS=0 and prednisone dose ?7.5 mg/day, in patients with relapsing or newly-diagnosed EPGA receiving standard of care therapy including corticosteroid therapy reduction/withdrawal. |
| Etudier la durée de la rémission avec un traitement d'entretien soit par le rituximab soit par un traitement conventionnel d'azathioprine, chez les patients atteints de GEPA en rechute ou nouvellement diagnostiquée, en association à un traitement classique de réduction/sevrage de la corticothérapie. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To investigate rituximab versus azathioprine maintenance therapy on:
- proportion of patients remaining in remission with a BVAS=0 and prednisone dose ?7.5 mg/day at month 28
- number and severity of vasculitis relapses and asthma/rhino-sinusal exacerbations
- variation of the obstructive pulmonary disease
- time to vasculitis relapses
- time to significant asthma/rhino-sinusal exacerbations
- corticosteroid sparing effect
- safety, survival, damage, and quality of life.
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Comparer un traitement d'entretien par le rituximab versus l'azathioprine, pendant la période d'étude de 28 mois, sur :
- le pourcentage de patients restant en rémission avec un BVAS = 0 et une posologie de prednisone ? 7.5 mg/jour
- le nombre et la sévérité des rechutes de vascularite et d'exacerbations d'asthme/rhino-sinusiennes
- le délai de rechute de la vascularite et des exacerbations cliniquement pertinentes d'asthme/rhino-sinusiennes
- la variation du trouble ventilatoire obstructif
- un effet d'épargne des corticoïdes
- la tolérance, la survie, les séquelles et la qualité de vie.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-- Patients with a diagnosis of EGPA according to Lanham and/or ACR 1990 criteria and/or Revised Chapel Hill Nomenclature
- 18 years of age or more
- with newly-diagnosed EGPA or after a vasculitis flare within the past year
- independently of ANCA status
- within 30-360 days following achievement of vasculitis remission (corresponding to a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)=0) achieved with an induction regimen including the one used in the REOVAS trial: either CS alone or in association with CYC (total dose ranging from 5-10 g) or RTX (2 x 1g (D1, D15) or 4 weekly 375 mg/m2).
- with a stable prednisone dose for 30 days or no more prednisone
- after oral immunosuppressive drug cessation if started at remission.
- Patients included in the REOVAS trial and achieving remission can be included at month 12 visit if they fulfil the other criteria
- Patients able to give written informed consent prior to participation in the study.
- Affiliation with a mode of social security (profit or being entitled).
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- Patients avec un diagnostic de GEPA selon les critères de Lanham et/ou ACR 1990 et/ou la nomenclature révisée de Chapel Hill
- 18 ans ou plus
- avec GEPA nouvellement diagnostiquée ou après une rechute de la vascularite, au cours de l'année passée
- quel que soit le statut des ANCA
- dans les 30-360 jours suivant l'obtention d'une rémission de la vascularite correspondant au score Birmingham d'activités de vascularites (BVAS=0) obtenue avec un régime d'induction incluant celui utilisé dans l'essai REOVAS : soit corticoïdes seuls ou en association avec du cyclophosphamide par voie veineuse (dose cumulée de 5 à 10 g) ou du rituximab (1 g x 2, administré à J1 et J15 soit à 14 jours d'intervalle ou 375 mg/m2 administrés pendant 4 semaines consécutives).
- avec une posologie stable de la prednisone depuis 30 jours ou après sevrage des corticoïdes.
- après arrêt du traitement immunosuppresseur oral si initié dès la mise en rémission.
- Les patients inclus dans l'essai REOVAS et en rémission pourront être inclus à la visite M12, s'ils remplissent les autres critères
- Patient capable de donner son consentement écrit avant sa participation à la recherche.
- Affiliation à un régime de sécurité sociale, bénéficiaire ou ayant droit
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with GPA, MPA or other vasculitides
- patients with vasculitis not in remission defined as a BVAS >0
- acute or chronic active infections (including HIV, HBV or HCV)
- active or recent cancer ( <5 years), except basocellular carcinoma and low activity prostatic cancer controlled by hormonal treatment
- severe heart failure (New York Heart Association Class IV) or severe, uncontrolled cardiac disease
- pregnant women and lactation
- patients with childbearing potential will have reliable contraception for all the duration of the study and another 12 months after
- patients who hadve already been treated with rituximab before the last relapse/flare
- patients who have been treated with rituximab with a different induction regimen than 2 x 1g (D1, D14) or 4 weekly 375 mg/m2 infusions
- hypersensitivity to a monoclonal antibody or biologics
- contraindication to rituximab or azathioprine
- other uncontrolled diseases, including drug or alcohol abuse, severe psychiatric diseases, that could interfere with participation
- patients included in other investigational therapeutic study within the previous 3 months except in the REOVAS trial, after which patients achieving remission can be included if they fulfil the other criteria
- patients suspected not to be observant to the proposed treatments
- white blood cell count < ou=4,000/mm3
- platelet count < ou=100,000/mm3
- ALT or AST level >3 times the upper limit of normal that cannot be attributed to underlying EGPA disease
- patients not able to stop allopurinol which may enhance azathioprine toxicity
- |
- Patient avec GPA, PAM ou autres vascularites
- vascularite non en rémission définie comme ayant un BVAS > 0
- infection aigue ou chronique active (y compris par le VIH, VHB ou VHC)
- cancer récent ou actif (< 5ans), sauf carcinome basocellulaire et cancer prostatique à faible activité contrôlé par le traitement hormonal
- insuffisance cardiaque sévère (Classe IV de la New York Heart Association) ou cardiopathie sévère non contrôlée
- femme enceinte ou allaitante
- les femmes en âge de procréer doivent avoir une contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et durant 12 mois après la fin de l'étude
- traitement par le rituximab antérieur à celui administré pour la précédente rechute/poussée
- traitement par le rituximab pour la précédente rechute/poussée avec un schéma d'administration différent de 1g x 2, administré à J1 et J 15 soit à 14 jours d'intervalle ou 375 mg/m2 administrés pendant 4 semaines consécutives
- hypersensibilité aux anticorps monoclonaux ou aux agents biologiques
- contre-indication au rituximab ou à l'azathioprine
- autre maladie non contrôlée, y compris l'abus de drogues ou d'alcool, les maladies psychiatriques sévères qui pourraient interférer avec la participation
- participation à un autre essai thérapeutique dans les 3 mois, à l'exception de l'essai REOVAS, à l'issu duquel les patients en rémission peuvent être inclus s'ils remplissent les autres critères
- suspicion de non compliance au protocole de l'étude
- globules blancs < ou= 4 000/mm³
- plaquettes < ou =100 000/mm³
- ALT ou AST > 3 fois la limite supérieure de la normale sans pouvoir être attribué à la GEPA
- absence de possibilité d'arrêt de l'allopurinol, qui peut augmenter la toxicité de l'azathioprine
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary assessment criterion
The total duration of remission over the 28 month study period, i.e., the accrued number of weeks where a patient remains in remission with BVAS=0 and prednisone dose <ou=7.5 mg/day.
Secondary assessment criteria
-proportion of patients remaining in remission with a BVAS=0 and prednisone dose< ou=7.5 mg/day over the 28 month study period
- proportion of patients remaining in remission with a BVAS=0 over the 28 month study period
- proportion of patients with at least one vasculitis relapse (major, minor, either) over the 28 month study period
- proportion of patients with at least one clinically significant asthma/rhino-sinusal exacerbation defined as a worsening of asthma/rhino-sinusal disease leading to the doubling (or more) of the existing maintenance dose of corticosteroids for 3 or more days or hospital admission or an emergency department visit over the 28 month study period
- time to first vasculitis relapse
- time to first significant asthma/rhinosinusal exacerbation
- variation of the obstructive pulmonary disease assessed by change of FEV1 at pulmonary function tests after use of a bronchodilator over the 28 month study period
- prednisone dose at months 6, 12, 18, 24 and 28, and area under the curve over the 28 month study period
- mean blood eosinophilia during the trial
- proportion of patients over the 28 month study period with adverse events, serious adverse events and selected severe adverse events including grade 3 or 4 adverse effects (Common Terminology Criteria for Adverse Events), necessitating hospitalization, all cause deaths, cancers or infusion reactions (within 24hours of infusion) that contraindicated further infusions.
- number and causes of deaths over the 28 month study period
- rhino-sinusal exacerbation assessed by the Sino-Nasal Outcome Test-22 questionnaire (SNOT-S22) over the 28 month study period
- the damage (VDI), disability (HAQ) and quality of life (SF36) scores over the 28 month study period
- asthma exacerbation assessed by the Asthma Control Questionnaire (ACQ) over the 28 month study period
- damage assessed by the mean variation of the Vasculitis Damage Index (VDI) during the 28 months after randomization
- quality of life assessed by the mean variation of the SF-36 over the 28 month study period
- disability assessed by the mean variation of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) over the 28 month study period
- the number of days of hospitalization over the 28 month study period.
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Critére d'évaluation principal
Durée totale de rémission, à savoir le nombre cumulé de semaines, au cours de la période de l'étude de 28 mois, où un patient reste en rémission complète définie par un BVAS = 0 et une posologie de prednisone <ou= 7.5 mg/jour.
critères d'évaluation secondaires
- pourcentage de patients restant en rémission avec un BVAS = 0 et une posologie de prednisone <ou= 7.5 mg/jour pendant la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients restant en rémission avec un BVAS = 0 pendant la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients présentant au moins une rechute de la vascularite, mineure ou majeure, définie par les critères de l'EUVAS, au cours de la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients avec au moins une exacerbation asthmatique/rhino-sinusienne cliniquement pertinente, définie comme une aggravation de l'asthme/manifestations rhino-sinusiennes menant au doublement (ou plus) de la posologie d'entretien des corticoïdes pendant 3 jours ou plus ou à une admission à l'hôpital ou à une visite à un service d'urgence, au cours de la période d'étude de 28 mois
- le délai de la première rechute de vascularite mineure ou majeure définie selon les critères de l'EUVAS au cours de la période d'étude de 28 mois.
- le délai de première exacerbation asthmatique/rhino-sinusienne cliniquement pertinente, définie comme une aggravation de l'asthme/manifestations rhino-sinusiennes menant au doublement (ou plus) de la posologie d'entretien des corticoïdes pendant 3 jours ou plus ou à une admission à l'hôpital ou à une visite à un service d'urgence, au cours de la période d'étude de 28 mois
- la variation du trouble ventilatoire obstructif évaluée par le VEMS après bronchodilatateurs aux épreuves fonctionnelles respiratoires sur la période d'étude de 28 mois
- la posologie de prednisone aux mois 6, 12, 18, 24 et 28, et l'aire sous la courbe sur la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients, au cours de la période d'étude de 28 mois, présentant au moins :
- un évènement indésirable (EI),
- un évènement indésirable grave (EIG),
- un évènement indésirable sévère prédéfini comprenant un EI de grade 3 ou 4 de la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), un décès quelle qu'en soit la cause, un cancer, ou nécessitant une hospitalisation, ou une réaction aux perfusions survenant dans les 24 heures et contre-indiquant la poursuite des perfusions.
- le nombre et les causes de décès, au cours de la période d'étude de 28 mois.
- les séquelles, le handicap et la qualité de vie évalués par les scores respectifs validés VDI, HAQ, SF36, au cours de la période d'étude de 28 mois.
- le contrôle de l'asthme et les manifestations rhino-sinusiennes évalués par les scores respectifs validés, ACQ et SNOT-22, au cours de la période d'étude de 28 mois.
- le nombre de jours d'hospitalisation, au cours de la période d'étude de 28 mois.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
proportion of patients remaining in remission with a BVAS=0 and prednisone dose< ou=7.5 mg/day over the 28 month study period
- proportion of patients remaining in remission with a BVAS=0 over the 28 month study period
- proportion of patients with at least one vasculitis relapse (major, minor, either) over the 28 month study period
- proportion of patients with at least one clinically significant asthma/rhino-sinusal exacerbation defined as a worsening of asthma/rhino-sinusal disease leading to the doubling (or more) of the existing maintenance dose of corticosteroids for 3 or more days or hospital admission or an emergency department visit over the 28 month study period
- time to first vasculitis relapse
- time to first significant asthma/rhinosinusal exacerbation
- variation of the obstructive pulmonary disease assessed by change of FEV1 at pulmonary function tests after use of a bronchodilator over the 28 month study period
- prednisone dose at months 6, 12, 18, 24 and 28, and area under the curve over the 28 month study period
- mean blood eosinophilia during the trial
- proportion of patients over the 28 month study period with adverse events, serious adverse events and selected severe adverse events including grade 3 or 4 adverse effects (Common Terminology Criteria for Adverse Events), necessitating hospitalization, all cause deaths, cancers or infusion reactions (within 24hours of infusion) that contraindicated further infusions.
- number and causes of deaths over the 28 month study period
- rhino-sinusal exacerbation assessed by the Sino-Nasal Outcome Test-22 questionnaire (SNOT-S22) over the 28 month study period
- the damage (VDI), disability (HAQ) and quality of life (SF36) scores over the 28 month study period
- asthma exacerbation assessed by the Asthma Control Questionnaire (ACQ) over the 28 month study period
- damage assessed by the mean variation of the Vasculitis Damage Index (VDI) during the 28 months after randomization
- quality of life assessed by the mean variation of the SF-36 over the 28 month study period
- disability assessed by the mean variation of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) over the 28 month study period
- the number of days of hospitalization over the 28 month study period.
|
-
- pourcentage de patients restant en rémission avec un BVAS = 0 et une posologie de prednisone <ou= 7.5 mg/jour pendant la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients restant en rémission avec un BVAS = 0 pendant la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients présentant au moins une rechute de la vascularite, mineure ou majeure, définie par les critères de l'EUVAS, au cours de la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients avec au moins une exacerbation asthmatique/rhino-sinusienne cliniquement pertinente, définie comme une aggravation de l'asthme/manifestations rhino-sinusiennes menant au doublement (ou plus) de la posologie d'entretien des corticoïdes pendant 3 jours ou plus ou à une admission à l'hôpital ou à une visite à un service d'urgence, au cours de la période d'étude de 28 mois
- le délai de la première rechute de vascularite mineure ou majeure définie selon les critères de l'EUVAS au cours de la période d'étude de 28 mois.
- le délai de première exacerbation asthmatique/rhino-sinusienne cliniquement pertinente, définie comme une aggravation de l'asthme/manifestations rhino-sinusiennes menant au doublement (ou plus) de la posologie d'entretien des corticoïdes pendant 3 jours ou plus ou à une admission à l'hôpital ou à une visite à un service d'urgence, au cours de la période d'étude de 28 mois
- la variation du trouble ventilatoire obstructif évaluée par le VEMS après bronchodilatateurs aux épreuves fonctionnelles respiratoires sur la période d'étude de 28 mois
- la posologie de prednisone aux mois 6, 12, 18, 24 et 28, et l'aire sous la courbe sur la période d'étude de 28 mois
- pourcentage de patients, au cours de la période d'étude de 28 mois, présentant au moins :
- un évènement indésirable (EI),
- un évènement indésirable grave (EIG),
- un évènement indésirable sévère prédéfini comprenant un EI de grade 3 ou 4 de la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), un décès quelle qu'en soit la cause, un cancer, ou nécessitant une hospitalisation, ou une réaction aux perfusions survenant dans les 24 heures et contre-indiquant la poursuite des perfusions.
- le nombre et les causes de décès, au cours de la période d'étude de 28 mois.
- les séquelles, le handicap et la qualité de vie évalués par les scores respectifs validés VDI, HAQ, SF36, au cours de la période d'étude de 28 mois.
- le contrôle de l'asthme et les manifestations rhino-sinusiennes évalués par les scores respectifs validés, ACQ et SNOT-22, au cours de la période d'étude de 28 mois.
- le nombre de jours d'hospitalisation, au cours de la période d'étude de 28 mois. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 75 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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