| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Levodopa Responsive Patients with Parkinson's Disease complicated by Motor Fluctuations ("OFF" Episodes) |
| Pazienti con morbo di Parkinson complicato da fluttuazioni motorie (episodi “OFF”), responsivi alla levodopa. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Central nervous system disease affecting the movement complicated by off symptoms. |
| Malattia del sistema nervoso centrale che colpisce il sistema motorio complicata da sintomi "OFF". |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034006 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease aggravated |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term safety and tolerability of APL-130277 in patients with Parkinson's disease (PD). |
| L’obiettivo primario è quello di valutare sicurezza e tollerabilità a lungo termine di APL-130277 in pazienti affetti da morbo di Parkinson (PD). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
De Novo Patients – patients who have not previously participated in a study with APL-130277.
1. Male or female = 18 years of age.
2. Clinical diagnosis of Idiopathic PD, consistent with UK Brain Bank Criteria (excluding the "more than one affected relative" criterion.).
3. Clinically meaningful response to Levodopa (L-Dopa) as determined by the Investigator.
4. Receiving stable doses of L-Dopa/carbidopa and/or LDopa/benserazide (immediate or chronic
release [CR]) administered at least 4 times per day OR Rytary™ administered at least 3 times per day, for at least 4 weeks before the initial Screening Visit (SV1). Adjunctive PD medication regimens must
be maintained at a stable dose for at least 4 weeks prior to the initial Screening Visit (SV1) with the exception that MAO-B inhibitors must be
maintained at a stable level for at least 8 weeks prior to the initial Screening Visit (SV1).
5. No planned medication change(s) or surgical intervention anticipated during the course of study.
6. Patients must experience at least one well defined "OFF" episode per day with a total daily "OFF" time duration of = 2 hours during the
waking day, based on patient self-assessment.
7. Patient and/or caregiver must be trained in performing home dosing diary assessments of the motor state and must be able to recognize
"ON" and "OFF" states.
8. Stage III or less on the modified Hoehn and Yahr scale in the "ON" state.
9. Mini–Mental State Examination (MMSE) score > 25.
10. If female and of childbearing potential, must agree to be sexually abstinent or use one of the following highly effective methods of birth
control: • Hormonal contraceptives (eg, combined oral contraceptives, patch, vaginal ring, injectables, and implants); • Intrauterine contraceptive system;
• Surgical sterilization or partner sterile (must have documented proof); AND One of the following effective methods of birth control: • Male/female condom; • Cervical cap with spermicide;
• Diaphragm with spermicide; • Contraceptive sponge.
11. Male patients must be either surgically sterile, agree to be sexually inactive or use a double-barrier method of birth control (eg, condom and diaphragm with spermicide, condom with cervical cap and
spermicide) from first study drug administration until 90 days after final drug administration.
12. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study-related procedures.
13. Able to understand the consent form, and to provide written informed consent.
Rollover Patients
1. Completion of any of the following studies: CTH-201, CTH-203, CTH-300, or CTH-302 and, in the opinion of the Investigator, would benefit from continued treatment with APL-130277.
2. No major increases in concomitant PD medications since completion of any of the following studies: CTH-201, CTH-203, CTH-300, or CTH-302.
Any change in PD medications since the
previous study should be discussed with the Medical Monitor to determine patient eligibility in the current study. |
Criteri di inclusione - Pazienti de novo
I pazienti che soddisfano ciascuno dei criteri seguenti sono idonei per la partecipazione allo studio:
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni.
2. Diagnosi clinica di PD idiopatico, conforme ai criteri dell’UK Brain Bank (escludendo il criterio “più di un parente affetto”).
3. Risposta clinicamente significativa alla levodopa (L-Dopa) come determinato dallo Sperimentatore.
4. Assunzione di dosi stabili di L-dopa/carbidopa e/o L-Dopa/benserazide (immediata o a rilascio cronico [CR]) somministrate almeno 4 volte al giorno OPPURE Rytary™ somministrato almeno 3 volte al giorno, per almeno 4 settimane prima della Visita di screening iniziale (SV1). I regimi aggiuntivi di farmaci per il morbo di Parkinson devono essere mantenuti a una dose stabile per almeno 4 settimane prima della Visita di screening iniziale (SV1) con l’eccezione degli inibitori delle MAO-B che devono essere mantenuti a un livello stabile per almeno 8 settimane prima della Visita di screening iniziale (SV1).
5. Nessuna modifica dei medicinali pianificati o interventi chirurgici anticipati durante il corso dello studio.
6. I pazienti devono sperimentare almeno un episodio “OFF” ben definito al giorno con una durata giornaliera totale = 2 ore durante le ore di veglia, in base all’auto-valutazione del paziente.
7. Il paziente e/o il caregiver devono essere addestrati a eseguire valutazioni delle somministrazioni giornaliere in ambito domestico relativamente allo stato motorio e devono essere in grado di riconoscere gli stati “ON” e “OFF”.
8. Stadio III o inferiore sulla scala modificata di Hoehn e Yahr nello stato “ON”.
9. Punteggio del Mini–Mental State Examination (MMSE) > 25.
10. Se di sesso femminile e in età fertile, deve acconsentire all’astinenza sessuale o all’uso di uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci:
- Contraccettivi ormonali (ad es. contraccettivi orali combinati, cerotti, anello vaginale, contraccettivi iniettabili, e impianti);
- sistemi di contraccezione intrauterini;
- Sterilizzazione chirurgica o partner sterile (è necessaria la prova documentata); E
Uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci:
- Preservativo maschile/femminile;
- Cappuccio cervicale con spermicida;
- Diaframma con spermicida;
- Spugna contraccettiva.
11. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili, acconsentire all’inattività sessuale o utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera (ad es. preservativo e diaframma con spermicida, preservativo con cappuccio cervicale e spermicida) dalla prima somministrazione del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco stesso.
12. Desiderosi e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure collegate allo studio.
13. In grado di comprendere il modulo di consenso, e di fornire consenso informato scritto.
Criteri di inclusione - Pazienti rollover
I pazienti che soddisfano ciascuno dei criteri seguenti saranno idonei per la partecipazione allo studio:
1. Completamento di uno qualsiasi dei seguenti studi: CTH-201, CTH-203, CTH-300, o CTH-302 e, secondo l’opinione dello Sperimentatore, il probabile ottenimento di benefici dal trattamento continuato con APL-130277.
2. Nessun aumento considerevole di farmaci concomitanti per il trattamento del morbo di Parkinson dal completamento di uno dei seguenti studi: CTH-201, CTH-203, CTH-300, o CTH-302. Qualsiasi modifica dei farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson eseguita successivamente allo studio precedente deve essere discussa con il Medical Monitor per determinare l’idoneità del paziente allo studio attuale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
"De Novo Patients – patients who have not previously participated in a study with APL-130277.
1. Atypical or secondary parkinsonism.
2. Previous treatment with any of the following: a neurosurgical procedure for PD; continuous subcutaneous (s.c.) apomorphine infusion;
Duodopa/Duopa; or APL-130277.
3. Treatment with any form of s.c. apomorphine within 7 days prior to the second Screening Visit (SV2). Patients that stopped s.c. apomorphine
for any reason other than systemic safety concerns
or lack of efficacy may be considered.
4. Contraindications to APOKYN®, or hypersensitivity to apomorphine hydrochloride or any of the ingredients of APOKYN® (notably sodium
metabisulfite).
5. Female who is pregnant or lactating.
6. Participation in a clinical trial within 30 days prior to the initial Screening Visit (SV1).
7. Receipt of any investigational (ie, unapproved) medication within 30 days prior to the initial Screening Visit (SV1).
8. Currently taking selective 5HT3 antagonists (ie, ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron), dopamine antagonists (excluding quetiapine and clozapine) or dopamine
depleting agents.
9. Drug or alcohol dependency in the past 12 months.
10. Subject has a history of malignancy within 5 years prior to the Screening visit, except for adequately treated basal cell or squamous cell
skin cancer or in situ cervical cancer. Pituitary
tumors of any duration are excluded.
11. Clinically significant medical, surgical, or laboratory abnormality in the opinion of the Investigator.
12. Major psychiatric disorder including, but not limited to, dementia bipolar disorder, psychosis, or any disorder that, in the opinion of the
Investigator, requires ongoing treatment that would make study participation unsafe or make treatment compliance difficult.
13. History of clinically significant hallucinations during the past 6 months.
14. History of clinically significant impulse control disorder(s).
15. Dementia that precludes providing informed consent or would interfere with participation in the study.
16. Current suicidal ideation within one year prior to the second Screening Visit (SV2) as evidenced by answering "yes" to Questions 4 or
5 on the suicidal ideation portion of the Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) or attempted suicide within the last 5 years.
17. Donation of blood or plasma in the 30 days prior to first dosing.
18. Presence of canker or mouth sores within 30 days prior to the initial Screening Visit (SV1), or other clinically significant oral pathology in the
opinion of the Investigator. The Investigator should followup with an appropriate specialist on any finding, if indicated, before enrolling a patient into the study.
Rollover Patients and 301 Completers Patients
1. Female who is pregnant or lactating.
2. Presence of any major psychiatric disorder including, but not limited to, dementia, bipolar disorder, psychosis (including clinically significant hallucinations during the past 6 months) or any
disorder that, in the opinion of the Investigator, requires ongoing treatment that would make study participation unsafe or make treatment compliance difficult.
3. Presence of any clinically significant medical (including CNS or CV events), surgical, or laboratory abnormality that would make study participation unsafe or make treatment compliance difficult. Clinical significance to be determined by the Investigator. |
Criteri di esclusione - Pazienti de novo
I pazienti verranno esclusi dalla partecipazione allo studio per uno qualsiasi dei seguenti motivi:
1. Parkinsonismo atipico o secondario.
2. Trattamento precedente con uno dei metodi seguenti: procedura neurochirurgica per il morbo di Parkinson, infusione sottocutanea (s.c.) continua di apomorfina; Duodopa/Duopa; o APL-130277.
3. Trattamento con qualsiasi forma di apomorfina s.c. nei 7 giorni precedenti la seconda Visita di screening (SV2). I pazienti che hanno interrotto l’apomorfina s.c. per qualsiasi ragione diversa da problemi di sicurezza sistemica o mancanza di efficacia potrebbero essere presi in considerazione.
4. Controindicazioni per APOKYN®, o ipersensibilità all’apomorfina cloridrato o a uno qualsiasi degli ingredienti di APOKYN® (in particolare metabisolfito di sodio).
5. Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza o di allattamento.
6. Partecipazione a una sperimentazione clinica nei 30 giorni precedenti la Visita di screening (SV1) iniziale.
7. Assunzione di medicinali sperimentali (ovvero non approvati) nei 30 giorni precedenti la Visita di screening (SV1) iniziale.
8. Pazienti attualmente in trattamento con antagonisti selettivi 5HT3 (ovvero ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron), antagonisti della dopamina (escludendo quetiapina e clozapina) o agenti depletori della dopamina.
9. Dipendenza da droga o alcol negli ultimi 12 mesi.
10. Soggetti con anamnesi di neoplasia nei 5 anni precedenti la Visita di screening, a eccezione di carcinomi cutanei a cellule basali o squamose o cancro in situ della cervice adeguatamente trattati. Sono esclusi i tumori dell’ipofisi di qualsiasi durata.
11. Anomalie clinicamente significative in ambito medico, chirurgico, o di laboratorio secondo l’opinione dello Sperimentatore.
12. Disturbi psichiatrici gravi inclusi, ma non limitati a, demenza, disturbo bipolare, psicosi, o altri disturbi che, nell’opinione dello Sperimentatore, richiedono trattamento continuo che renderebbe la partecipazione allo studio non sicura o l’aderenza al trattamento difficoltosa.
13. Anamnesi di allucinazioni clinicamente significative durante gli ultimi 6 mesi.
14. Anamnesi di turba del controllo degli impulsi clinicamente significativa.
15. Demenza che impedisce al paziente di fornire il consenso informato o che interferirebbe con la partecipazione allo studio.
16. Idea suicida nell’anno precedente la seconda Visita di screening (SV2) come evidenziato dalla risposta “sì” alle domande 4 o 5 nella parte relativa all’idea suicida della Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) o tentato suicidio negli ultimi 5 anni.
17. Donazione di sangue o plasma nei 30 giorni precedenti la prima dose.
18. Presenza di aftosi o ulcere orali nei 30 giorni precedenti la Visita di screening iniziale (SV1) o altre patologie orali clinicamente significative secondo l’opinione dello Sperimentatore. Lo Sperimentatore è tenuto a seguire eventuali scoperte con uno specialista idoneo, se indicato, prima di arruolare un paziente nello studio.
Criteri di esclusione - Pazienti rollover
I pazienti verranno esclusi dalla partecipazione allo studio per uno qualsiasi dei seguenti motivi:
1. Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza o di allattamento.
2. Presenza di disturbi psichiatrici gravi inclusi, ma non limitati a, demenza, disturbo bipolare, psicosi (incluse allucinazioni clinicamente significative negli ultimi 6 mesi) o altri disturbi che nell’opinione dello Sperimentatore, richiedono trattamento continuo il quale renderebbe la partecipazione allo studio non sicura o l’aderenza al trattamento difficoltosa.
3. Presenza di anomalie clinicamente significative in ambito medico (inclusi eventi che interessano il SNC o il sistema CV), chirurgico, o di laboratorio che renderebbero la partecipazione allo studio non sicura o l’aderenza al trattamento difficoltosa. La significatività clinica deve essere determinata dallo Sperimentatore. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Evaluation of safety and tolerability data collected, including 12-lead ECGs, orthostatic hypotension OH, oropharyngeal and dopaminergic AEs, Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease Rating Scale (QUIP-RS), and the Epworth Sleepiness Scale (ESS) assessments. |
| Valutazione dei dati di sicurezza e tollerabilità acquisiti, incluse le valutazioni di ECG a 12 derivazioni, ipotensione ortostatica (IO), EA orofaringei e dopaminergici, C-SSRS, valutazione dei questionari per Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease Rating Scale (QUIP-RS) e Epworth Sleepiness Scale (ESS). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| AEs and SAEs: Continous monitoring from Screening visit(-28 to -3) till end if study visit (Day203) ECG, Vital signs, C-SSRS: Screening visit 1 (SV 1) ( Study visit 2; Day -28 to -3) for De nevo and Study visit 1 (Day -28 to -3)for Roll over, Titration Visit (TV)1, TV2, TV3, TV4, TV5, TV6, Day 28, Day 56, Day 112, Day 196, Day 203(End of study). QUIP-RS and ESS assessments : SV 2 (de novo), SV1 (Roll-over), Day 28, Day 196 and Day 203." |
AE e SAE: monitoraggio continuo dalla visita di screening (-28 a -3) fino alla fine se la visita di studio (giorno 203) ECG, segni vitali,
C-SSRS: visita di screening 1 (SV1)
(Visita dello studio 2; giorno da -28 a -3)
Per pazienti de Novo e alla visita dello studio 1 (giorno da -28 a -3) per pazienti Roll over.
Visita di increment della dose (TV1), TV2, TV3, TV4, TV5, TV6, giorno 28, giorno 56, giorno 112, giorno 196, giorno 203 (fine dello studio).
QUIP-RS e ESS: SV2 (de novo), SV1 (Roll over), giorno 28, giorno 196 e 203. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Mean change from pre-dose in MDS-UPDRS Part III Motor Examination (MDS-UPDRS MOTOR) score at 15, 30 and 60 minutes after dosing at Week 24, Week 36, and Week 48 visits (LTS V4, V5, and V6) of the LTS Phase.
2. Percentage of patients with a patient-rated full "ON" response within 30 minutes at Week 24, Week 36, and Week 48 visits (LTS V4, V5, and
V6) of the LTS Phase.
3. The percentage of instances where a full "ON" response was achieved within 30 minutes after self-administration of study medication at Week
24, Week 36, and Week 48 visits (LTS V4, V5, and V6) of the LTS Phase based on the home dosing diary entries.
4. CGI-I post dosing.
5. PGI-I post dosing.
6. PDQ-39.
7. MDS-UPDRS – Part II: Motor Aspects of Experiences of Daily Living.
Other Patient-Reported Secondary Endpoints
1. European Quality of Life – 5 Dimensions (EQ-5D). |
1. Variazione media rispetto alla pre-dose nel punteggio dell’esame motorio MDS-UPDRS Part III (MDS-UPDRS MOTOR) a 15, 30 e 60 minuti dalla somministrazione della dose alle visite della settimana 24, settimana 36 e settimana 48 (LTS V4, V5 e V6) della Fase LTS.
2. Percentuale di pazienti con una risposta “ON” completa valutata dal paziente entro 30 minuti alle visite della settimana 24, settimana 36 e settimana 48 (LTS V4, V5 e V6) della Fase LTS.
3. La percentuale delle istanze in cui è stata ottenuta una risposta “ON” completa nei 30 minuti successivi all'auto- somministrazione del farmaco in studio alle visite della settimana 24, settimana 36 e settimana 48 (LTS V4, V5 e V6) della Fase LTS in base agli inserimenti nel diario delle somministrazioni in ambito domestico.
4. Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) dopo la somministrazione della dose.
5. Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) dopo la somministrazione della dose.
6. Parkinson’s Disease Questionnaire-39 (PDQ-39).
7. MDS-UPDRS – Parte II: Aspetti motori della vita quotidiana
Altri endpoint secondari riportati dal paziente
1. Qualità della vita in Europa – 5 Dimensioni (EQ-5D) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Mean change from pre-dose in MDS-UPDRS Part III Motor Examination (MDS-UPDRS MOTOR) score at 15, 30 and 60 minutes after dosing at Week 24, Week 36, and Week 48 visits (LTS V4, V5, and V6) of the LTS Phase.
2. Percentage of patients with a patient-rated full "ON" response within 30 minutes at Week 24, Week 36, and Week 48 visits (LTS V4, V5, and
V6) of the LTS Phase.
3. The percentage of instances where a full "ON" response was achieved
within 30 minutes after self-administration of study medication at Week 24, Week 36, and Week 48 visits (LTS V4, V5, and V6) of the LTS Phase based on the home dosing diary entries. |
1. Variazione media rispetto alla pre-dose nel punteggio dell’esame motorio MDS-UPDRS Part III (MDS-UPDRS MOTOR) a 15, 30 e 60 minuti dalla somministrazione della dose alle visite della settimana 24, settimana 36 e settimana 48 (LTS V4, V5 e V6) della Fase LTS.
2. Percentuale di pazienti con una risposta “ON” completa valutata dal paziente entro 30 minuti alle visite della settimana 24, settimana 36 e settimana 48 (LTS V4, V5 e V6) della Fase LTS.
3. La percentuale delle istanze in cui è stata ottenuta una risposta “ON” completa nei 30 minuti successivi all'auto- somministrazione del farmaco in studio alle visite della settimana 24, settimana 36 e settimana 48 (LTS V4, V5 e V6) della Fase LTS in base agli inserimenti nel diario delle somministrazioni in ambito domestico. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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