| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Carcinoma colorettale metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer |
| Carcinoma colorettale metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of different dose-escalation approaches of regorafenib in mCRC patients. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di diversi approcci di incremento della dose di regorafenib in pazienti affetti da mCRC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Percentage of total administrated dose over the planned dose accomplished in each arm
-Dose intensity during the whole treatment
-Dose intensity during first two cycles
-Disease control rate (DCR)
-Progression-free survival (PFS)
-Time to treatment failure (TTF)
-Overall survival (OS)
-Proportion of patients in each arm who complete 2 cycles of treatment and who intend to initiate cycle 3 if no progression is noted on the planned 8-week scan
-Proportion of patients who stopped the trial due to disease progression in each arm at the planned 8-week scan |
-Percentuale di dose totale effettivamente somministrata in ciascun braccio rispetto a quella pianificata
-Intensit¿ della dose durante tutta la durata del trattamento
-Intensit¿ della dose durante i primi due cicli terapeutici
-Tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR)
-Sopravvivenza libera da progressione (Progression-free Survival, PFS)
-Tempo al fallimento del trattamento (Time To Treatment Failure, TTF)
-Sopravvivenza globale (Overall Survival, OS)
-Percentuale di pazienti in ciascun braccio che hanno completato 2 cicli di trattamento e che intendono iniziare il ciclo 3 se non si osserva una progressione all’esame di imaging pianificato a 8 settimane.
-Percentuale di pazienti che hanno interrotto lo studio a causa di una progressione della malattia in ciascun braccio, all’esame di imaging pianificato a 8 settimane. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent (IC) obtained before any study specific procedures. Subjects must be able to understand and willing to sign a written informed consent.
2. Male or female subjects = 18 years of age.
3. Life expectancy of at least 3 months.
4. Histological or cytological documentation of adenocarcinoma of the colon or rectum. All other histological types are excluded.
5. Measurable metastatic stage IV disease with at least 1 measurable metastatic lesion following RECIST criteria v 1.1 and be documented by radiological evaluation.
6. Subjects with metastatic colorectal cancer (Stage IV).
7. Progression during or within 3 months following the last administration of approved standard therapies which must include fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, an anti-VEGF and an anti-EGFR (if RAS WT)
8. Subjects treated with oxaliplatin in an adjuvant setting should have progressed during or within 6 months of completion of adjuvant therapy
9. Subjects who progress more than 6 months after completion of oxaliplatin containing adjuvant treatment must be retreated with oxaliplatin-based therapy to be eligible. Subjects who have withdrawn from standard treatment due to unacceptable toxicity warranting discontinuation of treatment and precluding retreatment with the same agent prior to progression of disease will also be allowed into the study
10. ECOG Performance Status of 0 or 1(within 14 days prior to the initiation of study treatment)
11. Adequate bone marrow, liver and renal function as assessed by the following laboratory requirements:
a. Total bilirubin ?1.5 x the upper limit of normal (ULN).
b. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ? 2.5 x ULN (5 x ULN for subjects with liver involvement of their cancer).
c. Alkaline phosphatase limit ? 2.5 x ULN (5 x ULN for subjects with liver and/or bone involvement of their cancer).
d. Lipase ? 1.5 x the ULN.
e. Serum creatinine = 1.5 x the ULN or ? 30 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault equation.
f. Platelet count >100000/mm3, hemoglobin >9 g/dL, absolute neutrophil count (ANC) >1500/mm3.
g. International normalized ratio (INR)/ Partial thromboplastin time (PTT) = 1.5 x ULN. (Subjects who are therapeutically treated with an agent such as
warfarin or heparin will be allowed to participate provided that no prior evidence of underlying abnormality in coagulation parameters exists. Close
monitoring of at least weekly evaluations will be performed until INR/PTT is stable based on a measurement that is pre-dose as defined by the local
standard.
h. Blood transfusion to meet the inclusion criteria will not be allowed.
12. Women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception before entering the program until at least 8 weeks after the last study drug administration. The investigator or a designated associate is requested to advise the subject on how to achieve an adequate birth control. Adequate contraception is defined in the study according to Clinical Trial Facilitation Group (CTFD) guidelines:
- combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal or transdermal);
- progeston-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable or implantable);
- intrauterine device (IUD);
- intrauterine hormone-releasing system (IUS);
- bilateral tubal occlusion;
- vasectomized partner;
- sexual abstinence;
Women of childbearing potential must have a blood or urine pregnancy test performed a maximum of 7 days before start of study treatment, and a negative result must be documented before start of study treatment. Pregnancy test will be repeated at each cycle visit. |
1. Sottoscrizione del consenso informato (Informed Consent, IC) prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio. Facoltà di comprendere e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto.
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età = a 18 anni.
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
4. Adenocarcinoma del colon o del retto documentato mediante esame istologico o
citologico. Tutti gli altri tipi istologici sono esclusi.
5. Malattia metastatica misurabile di stadio IV con almeno 1 lesione metastatica misurabile secondo i criteri RECIST v. 1.1 e documentata mediante valutazione radiologica.
6. Soggetti affetti da carcinoma colorettale metastatico (stadio IV).
7. Progressione della malattia manifestatasi durante o entro i 3 mesi successivi all’ultima somministrazione delle terapie standard approvate che devono includere fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecano, un anti-VEGF e un anti-EGFR (in caso di RAS WT).
8. Per i soggetti trattati con oxaliplatino in un contesto adiuvante, la progressione della
malattia deve aver avuto luogo durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
9. Per essere considerati idonei alla partecipazione allo studio, i soggetti che hanno sperimentato la progressione della malattia più di 6 mesi dopo il completamento del trattamento adiuvante a base di oxaliplatino devono essere sottoposti a una nuova
terapia a base del suddetto agente. Potranno partecipare allo studio anche i soggetti che hanno interrotto il trattamento standard a causa di tossicità
inaccettabile che giustifica la sospensione del trattamento e preclude un ulteriore ricorso alla terapia con lo stesso agente prima della progressione della malattia.
10. Stato di performance ECOG pari a 0 o 1 (entro 14 giorni prima dell’avvio del trattamento sperimentale).
11. Adeguata funzionalità renale, epatica e midollare valutata sulla base dei seguenti
parametri di laboratorio:
a. Bilirubina totale =1,5 x il limite superiore della norma (Upper Limit Of Normal, ULN).
b. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 x ULN (5 x ULN per i soggetti con coinvolgimento epatico dovuto al carcinoma).
c. Limite della fosfatasi alcalina =2,5 x ULN (5 x ULN per i soggetti con coinvolgimento epatico e/o osseo dovuto al carcinoma).
d. Lipasi =1,5 x ULN.
e. Creatinina sierica = 1,5 x ULN o =30 ml/min calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault.
f. Conta piastrinica >100.000/mm3, emoglobina >9 g/dl, conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) >1.500/mm3.
g. Rapporto normalizzato internazionale (International Normalized Ratio, INR)/tempo di tromboplastina parziale (Partial Thromboplastin Time, PTT) pari a = 1,5 x ULN. I soggetti sottoposti a trattamento terapeutico con agenti quali warfarin o eparina possono partecipare allo studio a condizione che non vi sia alcuna evidenza pregressa di anomalia soggiacente dei parametri
di coagulazione. Verrà condotto un attento monitoraggio basato su valutazioni eseguite come minimo a cadenza settimanale finché l’INR/PTT
non sarà stabile, sulla base di una misurazione effettuata prima della somministrazione della dose in linea con lo standard locale.
h. Non verrà ammesso il ricorso a trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione.
12. Le donne in età fertile e gli uomini devono acconsentire all’uso di metodi anticoncezionali adeguati a partire da prima dell’arruolamento nel programma sino ad almeno 8 settimane dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio. Lo
sperimentatore o un collaboratore designato deve illustrare al soggetto i metodi anticoncezionali adeguati. Secondo le linee guida del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG), nell’ambito del presente studio, per metodo anticoncezionale adeguato si intende:
- contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata con l'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica);
- contraccezione ormonale di solo progesterone associata con l'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile);
- dispositivo intrauterino (IUD);
- sistema intrauterino di rilascio ormonale (IUS);
- occlusione bilaterale delle tube;
- partner vasectomizzato;
- astinenza sessuale;
Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sul sangue o sulle urine, svolto al massimo 7 giorni prima dell’avvio del trattamento sperimentale, e deve essere documentato un risultato negativo prima dell’avvio del trattamento sperimentale. Un test di gravidanza sarà ripetuto ad ogni ciclo di visita. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with regorafenib.
2. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days before start of study drug
3. Pregnant or breast-feeding subjects:
4. Congestive heart failure ? New York Heart Association (NYHA) class 2.
5. Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months).
6. Myocardial infarction less than 6 months before start of study drug.
7. Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted).
8. Uncontrolled hypertension. (Systolic blood pressure > 140 mmHg or diastolic pressure >90 mmHg despite optimal medical management).
9. Arterial or venous thromboembolism within 6 months prior to randomization.
10. Pleural effusion or ascites that causes respiratory compromise (CTCAE Grade 2 dyspnea).
11. Ongoing infection > Grade 2 CTCAE v. 4.0.
12. Subjects with no human immunodeficiency virus (HIV) infection.
13. Subjects with no active hepatitis B or C, or chronic hepatitis B or C requiring treatment with antiviral therapy.
14. Subjects with seizure disorder requiring medication.
15. History of organ allograft
16. Subjects with evidence or history of any bleeding diathesis, irrespective of severity.
17. Any hemorrhage or bleeding event ? CTCAE Grade 3 within 4 weeks prior to the start of study medication.
18. Non-healing wound, ulcer, or bone fracture.
19. Renal failure requiring hemo-or peritoneal dialysis.
20. Dehydration CTCAE v. 4.0 Grade ? 1.
21. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the subject?s participation in the study or evaluation of the study results.
22. Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or excipients in the formulation.
23. Any illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the subject and his/her compliance in the study.
24. Interstitial lung disease with ongoing signs and symptoms
25. Persistent proteinuria of CTCAE Grade 3 (>3.5g/24 hours).
26. Subjects unable to swallow oral medications.
27. Any malabsorption condition.
28. Unresolved toxicity higher than CTCAE (v. 4.0) > Grade 1 attributed to any prior therapy/procedure excluding alopecia, hypothyroidism and oxaliplatin induced neurotoxicity > Grade 2.
29. Subjects treated with strong CYP3A4 inhibitors or inducers (refer to appendix 8 and to section 6.3.8. Prohibited concomitant medication).
30. Subjects receiving G-CSF within 3 weeks prior to signing the ICF
31. Concomitant participation or participation within the last 30 days in another clinical trial
32. Systemic anticancer therapy including cytotoxic therapy, signal transduction inhibitors, immunotherapy, and hormonal therapy during this trial or within 4 weeks (or within 6 weeks for mitomycin C) before starting to receive study medication. |
1. Trattamento precedente con regorafenib.
2. Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dall’avvio del trattamento sperimentale.
3. Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza o che allattano al seno.
4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe =2 secondo la New York Heart Association (NYHA).
5. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (insorta entro gli ultimi 3 mesi).
6. Infarto del miocardio sperimentato meno di 6 mesi prima dell’avvio del trattamento sperimentale.
7. Aritmie cardiache che rendono necessario il ricorso a terapie antiaritmiche (sono tuttavia ammessi i beta-bloccanti o la digossina).
8. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o diastolica >90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
9. Tromboembolia arteriosa o venosa nei 6 mesi prima della randomizzazione.
10. Versamento pleurico o ascite che provoca compromissione respiratoria (dispnea di grado 2 secondo i criteri CTCAE).
11. Infezione in corso di grado >2 secondo i criteri CTCAE v. 4.0.
12. Soggetti senza infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
13. Soggetti senza epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che rende necessario il ricorso a terapie antivirali.
14. Soggetti con disturbi convulsivi per i quali è necessario il ricorso a terapie farmacologiche.
15. Anamnesi di allotrapianto di organi.
16. Soggetti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità.
17. Qualsiasi evento emorragico o di sanguinamento di grado =3 secondo i criteri
CTCAE nelle 4 settimane prima dell’avvio del trattamento sperimentale.
18. Ferite non cicatrizzanti, ulcere o fratture ossee.
19. Insufficienza renale che rende necessaria la dialisi ematica o peritoneale.
20. Disidratazione di grado =1 secondo i criteri CTCAE v. 4.0.
21. Abuso di sostanze stupefacenti, oppure condizioni mediche, psicologiche o sociali
che potrebbero interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o con la valutazione dei risultati della ricerca.
22. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio, classe dei farmaci in studio o eccipienti della formulazione.
23. Qualsiasi malattia o condizione medica di natura instabile o che potrebbe mettere a rischio la sicurezza del soggetto e la sua compliance nello studio.
24. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso.
25. Proteinuria persistente di grado 3 secondo i criteri CTCAE (>3,5 g/24 h).
26. Soggetti non in grado di deglutire farmaci orali.
27. Qualsiasi condizione di malassorbimento.
28. Tossicità non risolta di grado >1 secondo i criteri CTCAE (v. 4.0) attribuita a eventuali terapie/procedure precedenti, fatta eccezione per l’alopecia, l’ipotiroidismo e la neurotossicità indotta da oxaliplatino di grado >2.
29. Soggetti trattati con forti inibitori o induttori del CYP3A4 (consultare l’Appendice 8 e la Sezione 6.3.8. Farmaci concomitanti vietati).
30. Soggetti trattati con G-CSF nelle 3 settimane prima della sottoscrizione del modulo di consenso informato.
31. Partecipazione concomitante o negli ultimi 30 giorni a un’altra sperimentazione clinica.
32. Terapia antitumorale sistemica, ivi compresi terapia citotossica, inibitori della trasduzione del segnale, immunoterapia e terapia ormonale durante la presente sperimentazione o nelle 4 settimane (o nelle 6 settimane per la mitomicina C) precedenti all’avvio del trattamento sperimentale. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage of patients with G3/G4 treatment-related AEs in each arm according to CTCAE v4.03 criteria |
| Percentuale di pazienti in ciascun braccio che sperimentano eventi avversi (Adverse Event, AE) correlati al trattamento di grado 3-4 secondo i criteri CTCAE v. 4.03. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment and follow-up period |
| Durante il periodo di trattamento e di follow-up |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Percentage of total administrated dose over the planned dose received in each arm
-Dose intensity during the whole treatment
-Percentage of dose reductions, delays and discontinuations in each arm
-Dose intensity during the first two cycles
-Disease control rate (DCR): % of patients with complete response (CR), partial response (PR) or stable disease (SD)
-Progression-free survival (PFS) defined as: time from randomization until the date of the first disease progression, observed radiologically, or death (whichever comes first). Subjects who have shown no progression while in the study and who did not
die while in the study will be censored at the date of their last evaluable disease assessment.
-Time to treatment failure (TTF) defined as: time from randomization until the date the decision is made to end the treatment period, for any reason. For subjects who remain in the treatment period at the time of the analysis, time to treatment failure will be censored at the date of their last evaluable disease assessment.
-Overall survival (OS): time from randomization until the date of death due to any cause. Subjects who are lost to follow-up or who did not die by the end of the study will be censored at the last contact date.
-Proportion of patients in each arm who complete 2 cycles of treatment and who intend to initiate cycle 3 if no progression is noted on the planned 8-week scan.
-Proportion of patients who stopped the trial due to disease progression in each arm at the planned 8-week scan |
-Percentuale di dose totale effettivamente somministrata in ciascun braccio rispetto a
quella pianificata.
-Intensità della dose durante tutta la durata del trattamento.
-Percentuale di riduzioni della dose, ritardi e interruzioni del trattamento in ciascun braccio.
-Intensità della dose durante i primi due cicli terapeutici.
-Tasso di controllo della malattia (DCR), definito come la percentuale di pazienti che presentano una risposta completa (Complete Response, CR), risposta parziale (Partial Response, PR) o malattia stabile (Stable Disease).
-Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione sino alla data della prima progressione della malattia, osservata mediante esame radiologico, o del decesso (a seconda di quale evento si verifica per primo). I soggetti che nel corso dello studio non hanno mostrato alcuna
progressione e che non sono deceduti verranno censurati alla data del loro ultimo accertamento valutabile della malattia.
-Tempo al fallimento del trattamento (TTF), definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione sino alla data in cui si decide di porre fine al periodo di trattamento per qualsiasi ragione. Per i soggetti che si trovano ancora nel periodo di trattamento al momento dell'analisi, il tempo al fallimento del trattamento verrà censurato alla data del loro ultimo accertamento valutabile della malattia.
-Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione sino alla data del decesso per qualsiasi causa. I soggetti persi al follow-up o che non sono deceduti al termine dello studio verranno censurati alla data dell'ultimo contatto.
-Percentuale di pazienti in ciascun braccio che hanno completato 2 cicli di trattamento e che intendono iniziare il ciclo 3 se non si osserva una
progressione all’esame di imaging pianificato a 8 settimane.
-Percentuale di pazienti che hanno interrotto lo studio a causa di una progressione della malattia in ciascun braccio, all’esame di imaging
pianificato a 8 settimane. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment and follow-up period |
| Durante il periodo di trattamento e follow-up |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| When patient ends the follow-up period attending to the last follow-up visit. It is anticipated a follow-up period of 1 year after the date of last patient inclusion in the study. |
| Quando i pazienti completeranno il periodo di follow-up partecipando all'ultima visita di follow-up. Un periodo di follow-up di 1 anno ¿ previsto dopo la data dell'ultima inclusione paziente nello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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