E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ulcerative Colitis |
Colite Ulcerosa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ulcerative Colitis |
Colite Ulcerosa |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10009900 |
E.1.2 | Term | Colitis ulcerative |
E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of Study M14-675 (Phase 3 induction) is to evaluate the efficacy and safety of upadacitinib 45 mg once daily (QD) compared to placebo in inducing clinical remission (per Adapted Mayo score) in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis. |
L’obiettivo dello studio clinico M14-675 (Fase 3 di induzione) è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 45 mg una volta al giorno (QD) rispetto a placebo nell’indurre la remissione clinica (in base al punteggio Adapted Mayo) in soggetti con colite ulcerosa in fase attiva di grado da moderato a severo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to evaluate the efficacy of upadacitinib 45 mg QD comparing with placebo in ranked secondary endpoints of achieving endoscopic improvement, endoscopic remission, clinical response per Adapted Mayo Score ,clinical response per Partial Adapted Mayo score, no bowel urgency, no abdominal pain, histologic improvement, response in IBDQ Below symptom domain, mucosal healing, UC-related hospitalization, UC-related surgery, and response in IBDQ fatigue item |
Gli obiettivi secondari dello studio intendono valutare l’efficacia di upadacitinib 45 mg QD rispetto a placebo in base agli endpoint secondari ranked relativi ai seguenti parametri: ottenimento del miglioramento endoscopico, della remissione endoscopica, della risposta clinica in base al punteggio Adapted Mayo, della risposta clinica in base al punteggio Partial Adapted Mayo, assenza di sensazione urgente di dover evacuare, assenza di dolore addominale, miglioramento istologico, risposta in base al dominio relativo ai sintomi intestinali del questionario IBQD, guarigione della mucosa, ricoveri ospedalieri dovuti alla colite ulcerosa, interventi chirurgici dovuti alla colite ulcerosa, e risposta in base all'item relativo alla faticabilità del questionario IBQD |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female between 18 and 75 years of age at Baseline. 2. Diagnosis of UC for 90 days or greater prior to Baseline, confirmed by colonoscopy during the Screening Period, with exclusion of current infection, colonic dysplasia and/or malignancy. Appropriate documentation of biopsy results consistent with the diagnosis of UC, in the assessment of the Investigator, must be available. 3. Active UC with an Adapted Mayo score of 5 to 9 points and endoscopic subscore of 2 to 3 (confirmed by central reader). 4. Demonstrated an inadequate response, loss of response, or intolerance to at least one of the following including, oral aminosalicylates, corticosteroids, immunosuppressants, and/or biologic therapies, in the opinion of the investigator, as defined below: • Oral aminosalicylates (e.g., mesalamine, sulfasalazine, olsalazine, balsalazide) o Signs and symptoms of persistently active disease, in the opinion of the investigator, during a current or prior course of at least 4 weeks of treatment with 2.4 g/day mesalamine, 4 g/day sulfasalazine, 1 g/day olsalazine, or 6.75 g/day balsalazide. • Corticosteroids o Signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least one induction regimen that included a dose equivalent to prednisone = 40 mg/day orally for 3 to 4 weeks or intravenously for 1 week, OR o Unable to taper corticosteroids to below a dose equivalent to prednisone 10 mg daily orally without recurrent active disease, OR o History of intolerance to corticosteroids (including, but not limited to Cushing's syndrome, osteopenia/osteoporosis, hyperglycemia, insomnia, infection). • Immunosuppressants o Signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least one 90 day regimen of oral azathioprine (= 1.5 mg/kg/day; for subjects in Japan, China, and Taiwan only: = 1.0 mg/kg/day), 6-MP (= 1 mg/kg/day; [for subjects in Japan, China, and Taiwan only: = 0.6 mg/kg/day, rounded to the nearest available tablet of half tablet formulation] or a documented 6-TGN level of 230 – 450 pmol/8 × 108 RBC or higher on the current dosing regimen), injectable MTX (= 15 mg/week subcutaneous [SC] or intramuscular), or tacrolimus (for subjects in Japan and Taiwan only: documented trough level of 5 – 10 ng/mL), OR o History of intolerance to at least one immunosuppressant (including, but not limited to nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver enzyme abnormalities, lymphopenia, infection) Note: Oral MTX use is allowed during the study, however prior or current use of oral MTX is not sufficient for inclusion into the study unless these subjects were previously treated with aminosalicylates, corticosteroids or immunosuppressants (azathioprine or 6-MP) and have inadequate response to, loss of response to or intolerance to the therapy as defined above. • Biologic Agents for UC o Signs and symptoms of persistently active disease despite a history of any of the following: o at least one 6-week induction regimen of infliximab (= 5 mg/kg IV at 0, 2, and 6 weeks), o at least one 4-week induction regimen of adalimumab (one 160 mg SC dose followed by one 80 mg SC dose [or one 80 mg SC dose in countries where this dosing regimen is allowed] followed by one 40 mg SC dose at least 2 weeks apart), o at least one 2-week induction regimen of golimumab (one 200 mg SC dose followed by one 100 mg SC dose at least 2 weeks apart), o at least one 6-week induction regimen of vedolizumab (300 mg IV at 0, 2, and 6 weeks), OR |
1. Soggetti di ambo i sessi di età compresa fra 18 e 75 anni al Baseline. 2. Diagnosi di colite ulcerosa da 90 giorni o più prima del Baseline, confermata da colonscopia eseguita durante il Periodo di Screening, con l’esclusione di infezione in atto, displasia del colon e/o neoplasia maligna. Dovrà essere disponibile una appropriata documentazione dei risultati della biopsia che, secondo la valutazione dello sperimentatore, confermino la diagnosi di colite ulcerosa. 3. Colite ulcerosa in fase attiva con punteggio Adapted Mayo Score compreso fra 5 e 9 punti e sottopunteggio endoscopico compreso tra 2 e 3 (confermato da lettore centralizzato). 4. Soggetti che secondo la valutazione dello sperimentatore hanno dimostrato risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza ad almeno uno dei seguenti trattamenti compresi aminosalicilati orali, corticosteroidi, immunosoppressori e/o terapie biologiche secondo quanto riportato di seguito: • Aminosalicilati orali (ad esempio, mesalamina, sulfasalazina, olsalazina, balsalazide) o Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva a giudizio dello sperimentatore, durante un trattamento in atto o un trattamento pregresso della durata di almeno 4 settimane con mesalamina 2,4 gr/die, sulfasalazina 4 gr/die, olsalazina 1 gr/die o balsalazide 6,75 gr/die; • Corticosteroidi o Segni e sintomi di malattia persistente in fase attiva nonostante almeno un pregresso regime di induzione che abbia compreso una dose equivalente a prednisone = 40 mg/die per via orale per un periodo compreso tra le 3 e le 4 settimane oppure per via endovenosa per una settimana, OPPURE o Impossibilità a ridurre in maniera graduale i corticosteroidi a un dosaggio inferiore alla dose giornaliera equivalente a prednisone 10 mg per via orale senza il riacutizzarsi della malattia di fase attiva, OPPURE o Storia di intolleranza ai corticosteroidi (fra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la sindrome di Cushing, osteopenia/osteoporosi, iperglicemia, insonnia, infezione). • Immunosoppressori o Segni e sintomi di malattia persistente in fase attiva nonostante almeno un pregresso regime di trattamento della durata di 90 giorni con azatioprina orale (= 1,5 mg/kg/die; esclusivamente per i soggetti in Giappone, Cina e Taiwan: = 1,0 mg/kg/die), 6-MP (= 1 mg/kg/die; [esclusivamente per i soggetti in Giappone, Cina e Taiwan: = 0,6 mg/kg/die, selezionando la compressa più simile/vicina alla formulazione della mezza compressa], oppure livelli documentati di 6-tioguanina nucleotide (6-TGN) compresi tra 230 e 450 pmol/8 x 108 RBC o superiore con il regime di dosaggio in atto), MTX iniettabile (= 15 mg/settimana per via sottocutanea [SC] o per via intramuscolare), oppure tacrolimus (esclusivamente per i soggetti in Giappone e Taiwan: livelli valle documentati pari a 5-10 ng/mL), OPPURE o Storia di intolleranza ad almeno un immunosoppressore (fra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, nausea/vomito, dolore addominale, pancreatite, alterazione degli enzimi epatici, linfocitopenia, infezione) Nota: L’uso di MTX orale è permesso durante lo studio clinico, tuttavia, l’uso pregresso o in atto di MTX orale non è sufficiente per l’inclusione nello studio ad eccezione del caso in cui i soggetti siano stati trattati in precedenza con aminosalicilati, corticosteroidi o immunosoppressori (azatioprina oppure 6-MP) e che abbiano avuto risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia definita sopra. • Agenti biologici somministrati per la colite ulcerosa o Segni e sintomi di malattia persistente in fase attiva nonostante storia di uno qualsiasi fra i seguenti regimi: o almeno un regime pregresso di sei settimane di induzione con infliximab (= 5 mg/kg EV alle settimane 0, 2 e 6) o almeno un regime pregresso di quattro settimane di induzione con adalimumab (una dose SC da 160 mg seguita da una dose SC da 80 mg [ oppure una dose SC da 80 mg, |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject with current diagnosis of Crohn's disease (CD) or diagnosis of indeterminate colitis (IC). 2. Current diagnosis of fulminant colitis and/or toxic megacolon. 3. Subject with disease limited to the rectum (ulcerative proctitis) during the Screening endoscopy. 4. Received cyclosporine, tacrolimus, or mycophenolate mofetil within 30 days prior to Baseline. 5. Subject who received azathioprine or 6-MP within 10 days of Baseline. 6. Received intravenous corticosteroids within 14 days prior to Screening or during the Screening Period. 7. Subject with previous exposure to JAK inhibitor (e.g., tofacitinib, baricitinib, filgotinib, upadacitinib). 8. Screening laboratory and other analyses show any of the following abnormal results: • Serum Aspartate Transaminase (AST) or Alanine Transaminase (ALT) > 2.0 × upper limit of the reference range (ULN); • Estimated glomerular filtration rate by simplified 4-variable Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula < 30 mL/min/1.73 m2; • Total White Blood Cell (WBC) count < 2500/µL; • Absolute neutrophil count (ANC) < 1,200/µL; • Platelet count < 100,000/µL; • Absolute lymphocytes count < 750/µL; • Hemoglobin < 9g/dL. |
1. Soggetto con diagnosi di Malattia di Crohn (CD) in atto oppure diagnosi di colite indeterminata (indeterminate colitis, IC) in atto . 2. Diagnosi di colite fulminante e/o megacolon tossico in atto. 3. Soggetto la cui malattia risulta limitata al retto (proctite ulcerosa) all’endoscopia eseguita durante lo Screening. 4. Soggetto che abbia ricevuto trattamento con ciclosporina, tacrolimus o micofenolato mofetil nei 30 giorni precedenti il Baseline. 5. Soggetto che abbia ricevuto il trattamento con azatioprina o con 6-MP nei 10 giorni precedenti il Baseline. 6. Soggetto che ha ricevuto corticosteroidi per via endovenosa nei 14 giorni precedenti lo Screening oppure durante il Periodo di Screening. 7. Soggetto con esposizione pregressa a inibitori della proteina JAK (ad es., tofacitinib, baricitinib, filgotinib, upadacitinib). 8. Qualsiasi fra le seguenti alterazioni dei valori di laboratorio allo Screening o di altre analisi: • Valori sierici di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,0 x limite superiore di normalità (ULN); • Tasso di filtrazione glomerulare stimato mediante formula MDRD semplificata a 4 variabili (Modification of Diet in Renal Disease) < 30 mL/min/1,73 m2; • Conta totale dei globuli bianchi (WBC) < 2.500/µL; • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.200/µL; • Conta delle piastrine < 100.000/µL; • Conta assoluta dei linfociti < 750/µL; • Emoglobina < 9 g/dL. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint for Study M14-675 is the proportion of subjects who achieve clinical remission per Adapted Mayo score (defined as SFS = 1 and not greater than baseline, RBS of 0, and endoscopic sub score = 1) at Week 8. |
L’endpoint primario per lo Studio clinico M14-675 è rappresentato dalla percentuale di soggetti che ottengono la remissione clinica in base al punteggio Adapted Mayo Score (definito come punteggio SFS = 1 e non superiore al baseline, sottopunteggio RBS pari a 0 e sottopunteggio endoscopico = 1) alla Settimana 8. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: Week 8 and Part 2: Week 16 (Extended Treatment Period; as applicable) |
Parte 1: Settimana 8 e Parte 2: Settimana 16 (Periodo di estensione del trattamento; secondo quanto applicabile |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of subjects with endoscopic improvement at Week 8 2. Proportion of subjects with endoscopic remission at Week 8 3. Proportion of subjects achieving clinical response per Adapted Mayo Score at Week 8 4. Proportion of subjects achieving clinical response per Partial Adapted Mayo score (defined as decrease from Baseline = 1 points and = 30% from Baseline, PLUS a decrease in RBS = 1 or an absolute RBS = 1 )at Week 2 5. Proportion of subjects who reported no bowel urgency at Week 8 6. Proportion of subjects who reported no abdominal pain at Week 8 7. Proportion of subjects who achieved histologic improvement (defined as decrease from Baseline in Geboes score) at Week 8 8. Proportion of subjects achieving response in IBDQ Bowel Symptom domain (increase of IBDQ bowel symptom domain score =6) at Week 8 9. Proportion of subjects with mucosal healing (endoscopic and histologic remission) at Week 8 10. Proportion of subjects with UC-related hospitalizations through Week 8 11. Proportion of subjects with UC-related surgeries through Week 8 12. Proportion of subjects achieving response in IBDQ fatigue item (increase of IBDQ fatigue item score =1) at Week 8. |
1. Percentuale di soggetti con miglioramento endoscopico alla Settimana 8 2. Percentuale di soggetti con remissione endoscopica alla Settimana 8 3. Percentuale di soggetti che ottengono risposta clinica in base al punteggio Adapted Mayo Score alla Settimana 8 4. Percentuale di soggetti che ottengono risposta clinica in base al punteggio Partial Adapted Mayo score (definita come riduzione rispetto al Baseline = 1 punto e = 30% rispetto al Baseline, IN AGGIUNTA a una riduzione del valore di RBS = 1 oppure un valore RBS assoluto = 1) alla Settimana 2 5. Percentuale di soggetti che non hanno riferito alcuna sensazione di urgenza alla Settimana 8 6. Percentuale di soggetti che non hanno riferito alcun dolore addominale alla Settimana 8 7. Percentuale di soggetti che hanno ottenuto il miglioramento istologico (definito come riduzione rispetto al Baseline nel punteggio Geboes) alla Settimana 8 8. Percentuale di soggetti che hanno ottenuto la risposta nel punteggio IBDQ, dominio relativo al Sintomi Intestinali (aumento del punteggio IBDQ-dominio relativo ai sintomi intestinali = 6) alla Settimana 8 9. Percentuale di soggetti con guarigione della mucosa (remissione endoscopica ed istologica) alla Settimana 8 10. Percentuale di soggetti con ricoveri ospedalieri richiesti per la colite ulcerosa fino alla Settimana 8 11. Percentuale di soggetti sottoposti a interventi chirurgici per la colite ulcerosa fino alla Settimana 8 12. Percentuale di soggetti che ottengono la risposta IBDQ – item relativo alla faticabilità (aumento del punteggio IBDQ item relativo alla faticabilità = 1 alla Settimana 8 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For points 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 - week 8 For point 4 - Week 2 |
Per i punti 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 – settimana 8 Per il punto 4 – Settimana 2 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 175 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belarus |
Bosnia and Herzegovina |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
Colombia |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Puerto Rico |
Russian Federation |
Serbia |
Singapore |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Croatia |
Norway |
Switzerland |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 23 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 23 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |