E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Noonan syndrome |
Syndrome de Noonan |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Noonan syndrome |
Syndrome de Noonan |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluation of the effect of a 12 month simvastatin treatment on growth in Noonan syndrome children. |
Evaluation de l'effet d'un traitement de 12 mois par simvastatine sur la croissance chez les enfants atteints de syndrome de Noonan |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluation of the effect of a 12-month simvastatin treatment on :
- Other clinical (growth velocity, height, body mass index, waist circumference and hormonal (IGFBP-3) growth parameters
- Growth plate and bone parameters
- Cardiac function
- Cognitive and behavioural deficits
- Metabolism of lipids and carbohydrates
- Study compliance
- Adverse events |
Evaluer l’effet d’un traitement par simvastatine d’un an sur :
- Les paramètres cliniques (vitesse de croissance, taille, indice de masse corporelle, tour de taille) et hormonaux (IGFBP-3)
- Les paramètres osseux et de la plaque de croissance
- La fonction cardiaque
- Les déficits cognitifs et les troubles du comportement
- Le métabolisme lipidique et glucidique
- La compliance au traitement
- Les effets secondaires
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Genetically confirmed Noonan syndrome (mutations in PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, RIT1, SPRED, or SHOC2 genes)
- Female child between 6 to 15 years, without menses, and with bone age ≤ 13 years
or male child between 6 to 16 years, and with bone age ≤ 14 years
- Decreased growth velocity (≤ -1 SDS) and/or short stature (height ≤ - 2 SDS or ≤ -1.5 SDS under target height)
- Informed consent obtained from child and parents
- Participants with social security insurance or equivalent social protection.
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- Syndrome de Noonan confirmé génétiquement (mutation dans un des gènes suivants : PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, RIT1, SPRED, ou SHOC2)
- Fille âgée de 6 à 15 ans, non réglée, dont l’âge osseux est ≤ 13 ans
- Garçon âgé de 6 à 16 ans dont l’âge osseux est ≤ 14 ans
- Diminution de la vitesse de croissance (≤ -1 DS) et/ ou retard de taille (taille ≤ - 2 DS ou ≤ -1.5 SDS de la cible génétique)
- Consentement éclairé des titulaires de l’autorité parentale
- Enfant affilié à un régime de sécurité sociale ou équivalent
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Weight < 20 kg
- Contraindication to simvastatin treatment:
o Progressive liver disease, increased serum levels of alanine aminotransferase (> 1.5 upper limit of normal [ULN]), aspartate aminotransferase (> 1.5 ULN), or creatine phosphokinase (> 1.5 ULN)
o Known hypersensitivity to simvastatin
o Treatment with CYP3A4 inhibitors (erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole cyclosporine, or danazol), gemfibrozil
- Growth promoting therapies such as recombinant human GH or IGF-1 treatment during the last 3 months
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- Poids < 20 kg
- Contre-indication au traitement par simvastatine :
o Augmentation des taux sériques d’ASAT et/ou d’ALAT (> 1.5 fois la limite supérieure de la normale), ou de créatine phosphokinase (CPK) (> 1.5 fois la limite supérieure de la normale)
o Hypersensibilité connue à la simvastatine
Traitement par des inhibiteurs de la CYP3A4 (érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, ou itraconazole, cyclosporine, danazol), gemfibrozil
o Traitement stimulant de la croissance : GH et IGF-1 recombinantes humaines dans les trois mois précédant l’inclusion
- Utilisation de promoteur de croissance tel que les hormones de croissance recombinante humaine ou un traitement par IGF-1 |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in serum levels of IGF-1 z-score during a 12-month treatment with simvastatin or placebo |
Variation des taux sériques d’IGF-1 (exprimés en z-score) au cours d’un traitement par simvastatine ou placebo |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline and month 1,3,6 and 12 |
Baseline et aux mois 1,3,6 et 12 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Growth parameters :
- Height, weight, body mass index and waist circumference
- Serum IGFBP-3 levels
Growth plates and bone parameters :
- Serum C-type natriuretic peptide and amino-terminal propeptide of C-type natriuretic peptide (growth plate markers)
- Serum levels of bone alkaline phosphatase (Bone formation parameters) and carboxy-terminal crosslinks (bone resorption parameters)
- Bone mineral content, areal and volumetric bone mineral density of the whole body without the head and of the lumbar spine
Cardiac function (echocardiography)
- Left ventricular maximal wall thickness
- Left ventricular diastolic function using mitral flow and pulsed Tissue Doppler to record the Ea, Aa, Ea/Aa and E/Ea ratios)
Cognitive and behavioural deficits
- Attention problems and internalising behavioural problems
Metabolism of lipids and carbohydrates
- Lipids levels (total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides)
- Serum levels of leptins and adipokines
- Fat body mass measured by DXA
- Insulin sensitivity indices based on fasting plasma insulin and glucose levels (HOMA and QUICKI)
Study compliance
- Analysis of questionnaires
- Accounting for capsules
Adverse events
- Muscular symptoms (myalgia, myopathy, or rhabdomyolysis)
- Increased CK levels
- Increased levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase |
- Paramètres de croissance :
o Taille, poids, indice de masse corporelle et tour de taille
o Taux sériques d’IGFBP-3
- Paramètres de la plaque de croissance et de l’os :
o Taux sériques de C-type natriuretic peptide (CNP) et d’amino-terminal propeptide of CNP (NTproCNP) (marqueurs de la plaque de croissance)
o Taux sériques des phosphatases alcalines osseuses (bone alkaline phosphatase, BAP), marqueur de formation osseuse, et des marqueurs de dégradation du collagène (carboxy-terminal collagen crosslinks, CTX), marqueur de résorption osseuse
o Contenu minéral osseux, densité minérale osseuse de surface ou volumétrique du corps entier (sans tête) et du rachis lombaire (L2-L4), mesurés par DEXA
- Fonction cardiaque (échographie cardiaque)
o Epaisseur maximale de la paroi du ventricule gauche
o Fonction diastolique du ventricule gauche en utilisant le flux mitral et le doppler tissulaire pulsé pour enregistrer les ratios Ea, Aa, Ea/Aa, and E/Ea
- Déficits cognitifs et troubles du comportement
o Echelle « Child Behavior Checklist » (CBCL)
- Métabolisme lipidique et glucidique
o Taux lipidiques (cholestérol total, cholestérol high-density lipoprotein, cholestérol low-density lipoprotein et triglycérides)
o Taux sériques de leptine et adipokines
o Masse grasse mesurée par DeXA
o Indices de sensibilité à l’insuline basés sur les mesures de glycémie et insulinémie à jeun (HOMA et QUICKI)
- Compliance au traitement
o Analyse des questionnaires
o Compte des capsules
- Effets secondaires
o Signes musculaires (myalgie, myopathie, ou rhabdomyolyse)
o Augmentation des CPK
o Augmentation des ASAT et ALAT
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Clinical examination parameters (height, weight, body mass index, waist circumference and blood pressure) : Baseline et months 1,3,6,9 et 12.
- Cognitive and behavioural deficits : Baseline and month 12
- Tolerance biological parameters (metabolism of lipids and carbohydrates, ALT, AST and CK) : Baseline and months 1,3,6,9 and 12
- Efficacy biological parameters (IGFBP-3, bone alkaline phosphatase, CTX, glycemia, insulinemia, leptin) : Baseline and months 3,6 and 12
- Bone age, body composition (DXA) and echocardiography : baseline and month 12
- CNP and NTproCNP levels : baseline and months 1,3,6 and 12
- Adverse events : 15 days after inclusion and months 1,3,6,9 and 12 |
- Paramètres des examens cliniques (taille, poids, index de masse corporel, tour de taille et pression sanguine) : Baseline et mois 1,3,6,9 et 12.
- Déficits du comportement et de la motivation : Baseline et mois 12
- Paramètres biologiques de tolérance (métabolisme des lipides et des sucres, ALAT, ASAT et CK) : Baseline et mois 1,3,6,9 et 12
- Paramètres biologique d'efficacité (IGFBP-3, phosphatase alcaline osseuse, CTX, glycémie, insulinémie, leptines) : Baseline et mois 3,6 et 12
- Taux sériques de CNP et NT-proCNP : Mois 1
- Age osseux, composition corporelle (DXA) et echocardiographie : Baseline et mois 12
- Effets indésirables : 15 jours après inclusion et mois 1,3,6,9 et 12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite de suivi du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |